按照指南推荐将TAF作为治疗优选方案

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大多数慢性乙型肝炎（CHB）患者需要长期甚至终生抗病毒治疗，随着抗病毒治疗方案的不断升级，CHB患者生存期明显延长，患者开始呈现老龄化趋势，合并高血压、糖尿病等基础疾病的比例增加[1]，且抗病毒药物也存在一定的肾脏毒性等副作用，以上因素及HBV感染本身的影响，都可能增加CHB患者治疗过程中的骨肾安全性风险^[2-3]。

近期我国学者对全国47家医院门诊、2703位经治CHB患者（使用核苷类似物治疗>6个月）开展了一项横断面研究，以评估经治CHB患者的肾脏功能损害相关因素及肾小管损伤高危因素。

研究数据显示，所有患者中57.1%有至少一个肾功能指标异常，14.6%患者合并慢性肾脏病（CKD），提示CHB经治患者的慢性肾损害比例高，尿视黄醇结合蛋白（RBP）、尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白三种肾小管损伤标志物的异常率分别为10.4%、27.1%和18.4%，且患者使用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）等药物抗病毒治疗时长，与肾小管损伤标志物异常有关^[4]。

图1 肾小管损伤标志物与抗病毒治疗时长的相关性

一项韩国临床研究数据显示，在102例阿德福韦酯（ADV）耐药、90例ETV耐药患者（无ADV耐药）中，使用TDF进行治疗的，在TDF治疗的五年期间，患者的肾小球滤过率（eGFR）出现进行性下降，股骨密度较基线时也显著下降（-2.48%, p<0.001）^[5]，提示TDF治疗对患者肾脏功能和骨密度的影响不容忽视。

国内外多个权威CHB指南均将存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险的患者列为“特殊人群”，对抗病毒治疗专门提出推荐意见，例如欧洲肝脏研究协会（EASL）2017版指南就建议，存在骨肾安全性风险的NA初治CHB患者优选丙酚替诺福韦（TAF）或ETV，TDF经治患者应换用TAF或ETV，且先前暴露于NA的患者应优选TAF^[4]。

EASL指南的推荐与此后2018版美国肝病研究学会（AASLD）指南推荐相似^[5]，我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物，且TAF治疗肾功能不全的患者时，并不需要调整剂量（肌酐清除率<15ml/min且未透析的患者，目前尚无推荐剂量）^[6]。

虽然TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦，但二者的结构不同，TAF的预磷酸化和磷酰胺酯前药结构，使其能够直达肝脏快速发挥抗病毒作用，同时TAF在血浆中更加稳定，降低了非靶器官的替诺福韦暴露，从而在保障疗效的同时改善了骨肾安全性。

图2 TAF精准靶向肝脏，降低骨肾风险

2020年AASLD年会公布了TAF两项核心临床III期研究108 & 110研究的5年随访数据，TAF治疗5年后患者eGFR仅有轻微下降（见图3），且TDF经治患者换用TAF治疗后，eGFR及β2微球蛋白:尿肌酐值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平均较换用TAF前有所上升；TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，而TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图4），都支持了TAF治疗良好的骨肾安全性^[7]。

图3 108 & 110研究治疗240周时eGFR变化情况

图4 108 & 110研究中治疗240周时骨密度变化情况

2020年EASL年会则公布了TAF临床II期4035研究数据，在治疗伴有肾功能损伤，且TDF或其它NAs经治已获得病毒学应答CHB患者的研究队列A中，患者换用TAF后仍能维持病毒学抑制和ALT正常的状态，且肌酐清除率、血肌酐、血磷水平，RBP：Cr、β2M:Cr等近端肾小管功能标志物水平均维持稳定，髋/脊柱骨密度小幅上升，提示TAF治疗的骨肾安全性良好^[8]。

以上临床证据均显示，CHB患者的骨肾安全性风险应得到高度重视，而存在风险或已有肾功能损伤/骨病的患者，无论是初治还是经治，均应按照指南推荐将TAF作为治疗优选方案，从而实现疗效和安全性两方面的获益。