动脉粥样硬化是否能被逆转？

动脉粥样硬化是否能被逆转？

动脉粥样硬化进展的机制已经明确。根据目前公认的"炎症理论"，动脉粥样硬化过程可优先启动于血流模式紊乱的易发生动脉粥样硬化的动脉区域。

这些异常的血流模式导致内皮细胞(ECs)的结构性促炎激活。内皮的激活伴随着黏附分子和趋化因子表达的增强。活化的内皮细胞吸引单核细胞和其他白细胞，这些细胞附着在内皮细胞上，然后外渗到血管壁的内皮下内膜层。

单核细胞滞留在动脉内膜中，在内膜中分化为促炎巨噬细胞并吞噬氧化低密度脂蛋白(oxLDL)颗粒。由于脂质摄取和外排失衡，浸润的巨噬细胞积累oxLDL和胆固醇，最终转化为泡沫细胞。泡沫细胞流入动脉内膜的增加导致初始动脉粥样硬化病变的出现，称为脂肪条纹。

斑块内的巨噬细胞促进坏死核心生长和纤维帽变薄，这是易破裂斑块的特征。血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells, VSMCs)经历表型转换，参与新生内膜和纤维帽的形成以及泡沫细胞的产生。纤维帽变薄导致病变不稳定和破裂，进而导致斑块内容物暴露于动脉管腔、血小板聚集和血栓形成。

动脉粥样硬化血栓形成是晚期动脉粥样硬化并发症的常见原因，包括血栓栓塞、急性冠脉综合征、缺血性卒中、心肌梗死和猝死。慢性血管炎症与心血管代谢危险因素一起，持续存在于动脉粥样硬化斑块进展的所有阶段，是动脉粥样硬化形成的主要触发因素。

然而，动脉粥样硬化并不是一个不可逆的过程。关于人类致动脉粥样硬化过程可能逆转和消退的假说持续了几十年。
这一观点的稳定性得到了以下观察结果的支持：

在人类和动物动脉粥样硬化模型中，晚期病变具有让人感觉稳定的成分，如钙化、坏死和纤维化。通常，斑块钙化和广泛的病变帽纤维化被认为是动脉粥样硬化稳定的标志，但这一推测存在很大争议。

然而，目前成像技术的应用有助于在患实验性动脉粥样硬化的人类患者和动物中检测出许多使用抗动脉粥样硬化药物治疗减缓动脉粥样硬化进展和诱导动脉粥样硬化消退的例子。

动脉粥样硬化消退的动物模型研究表明，改善病变脂蛋白环境可通过减少斑块内巨噬细胞和泡沫细胞数量、下调炎症标志物表达和诱导抗炎标志物富集来快速纠正巨噬细胞含量。

因此，他汀类等降脂药物的临床研究取得的良好结果主要归因于斑块内巨噬细胞数量的减少，从而诱导了小型易损斑块的稳定性，而巨噬细胞数量是斑块易损性的一个重要标志。这些斑块包含一个大的脂质核心和密集的内膜巨噬细胞簇。这些病变仅占整个斑块的10-20%，但占急性临床事件的80-90%。

晚期和复杂病变的消退在动物中有很好的记录。动脉粥样硬化愈合的现象可能存在于人类。斑块消退伴随着斑块微环境的有效改善，特别是血浆中含有apoB的脂蛋白水平的显著降低和斑块内脂质外流的显著增加。

斑块收缩是一个协调的过程，涉及泡沫细胞和细胞外胆固醇储备的消耗，巨噬细胞数量通过从斑块迁移的增强而逐渐减少，以及炎性巨噬细胞被抗炎吞噬细胞替代，这些细胞参与清除坏死物质和组织愈合。

到目前为止，在观察到斑块消退的动物和人体研究中，血浆ApoB的大幅降低是必需的。在正常饮食喂养的非人灵长类动物中，可以实现LDL胆固醇水平的显著降低。然而，人体他汀类药物治疗通常不能显著降低血浆LDL胆固醇。

迄今为止，其他降脂策略水平正在研究中。例如，参与LDL清除的前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)抑制剂成功通过了临床前评估，并已达到临床III期试验，具有非常好的前景。

与他汀类药物相比，PCSK9抑制剂的LDL胆固醇水平平均进一步降低了约60%，因此PCSK9抑制剂将LDL胆固醇水平的标准设定得更低。另一种方法是借助磷脂脂质体、apoA-I/磷脂复合物或apoA-I模拟肽来增强胆固醇从病灶向肝脏的反向转运。临床前评估的具有增加HDL胆固醇和加强脂质逆向转运潜能的其他治疗药物包括LXR和PPARγ激动剂。

在动脉粥样硬化消退的实验模型中，当HDL胆固醇在胆固醇外流中的功能加速和血浆LDL胆固醇水平降低时，动脉粥样硬化发生的降幅最大。动脉粥样硬化消退是一个与巨噬细胞全基因组基因表达变化相关的复杂过程。

研究表明，来自ApoE缺陷小鼠(即动脉粥样硬化进展模型)和正常野生型小鼠(即动脉粥样硬化消退模型)移植动脉粥样硬化主动脉后的病变巨噬细胞中，共有1215个转录本的表达是有区别的。

更具体地说，在消退中，参与细胞迁移的基因表达上调，而参与炎症和细胞黏附的基因表达下调。这种逆转还伴随着M2特异性基因的表达增强，如精氨酸酶 I、血红蛋白-触珠蛋白复合物的清道夫受体(CD163)和C-型凝集素受体CD209。诱导动脉粥样硬化收缩的其他潜在策略包括靶向控制细胞运动的表面分子，如CCR7。

无创影像学技术的应用有助于评估消退过程中斑块的功能和结构变化以及病变成分的变化。这种方法适用于人类和动物，通过确定对病变成分(而不仅仅是斑块大小)的特定效应来评估抗动脉粥样硬化药物的疗效。

然而，在解读动脉粥样硬化实验模型的研究时应谨慎，以便区分真正的动脉粥样硬化消退和延迟进展。真正的动脉粥样硬化消退是指斑块进展的真正停止和明显消退。这一特征在大多数动物消退研究中经常丢失，并导致解释上的重大错误。

在许多涉及动脉粥样硬化实验模型的研究中，动物被施以各种饮食方案来启动病变消退。然而，这些研究都是在明确的证据表明病变停止生长之前就开始了营养干预。

进食富含胆固醇的饮食并进一步去除饮食中的胆固醇并不一定会导致病变消退，而往往只会导致病变进展和斑块稳定的延迟。然而，有一些膳食补充剂(如亚麻籽)可以显著促进真正的动脉粥样硬化消退，这可能是由于亚麻籽油的重要成分α-亚麻酸的抗炎、抗氧化和抗增殖作用。

在人类，借助血管内超声技术也观察到冠状动脉和颈动脉斑块消退的现象。例如，研究表明，大约1 / 4接受血管预防门诊的患者出现斑块消退，而斑块进展的患者发生严重心血管事件的风险是稳定病变/斑块消退的患者的2倍。在一半的患者中，观察到更强效的治疗方案(侧重于阻断病变进展)使斑块消退。斑块消退时间为数月。

总之，致动脉粥样硬化的消退涉及与斑块脱落、坏死核心消除、内皮化、正常内皮功能恢复和VSMCs恢复至静止收缩表型相关的几个主要机制。巨噬细胞、泡沫细胞和HDL协同清除斑块脂质和坏死碎片。内皮细胞及其祖细胞使死亡和功能不正常的细胞再生。

最后，VSMCs停止增殖，从而阻止进一步的血管重塑和新生内膜形成。总之，这导致斑块消退和血管壁愈合。