果蝇呼吸系统的缺陷可能为人类主动脉瘤的研究提供新的见解

一组研究人员对果蝇的呼吸系统(所谓的气管系统)有了新的认识，这对未来动脉瘤的研究可能很重要。

科学家们对果蝇胚胎进行了遗传学、细胞生物学和生化研究。他们发现，果蝇气管系统中的细胞通过蛋白质Dumpy和Piopio与细胞外基质相连。

德国莱比锡大学(Leipzig University)领导的一个研究团队对果蝇的呼吸系统(所谓的气管系统)有了新的认识，这对未来动脉瘤的研究可能很重要。

来自莱比锡大学生物研究所(细胞生物学系)的Matthias Behr博士和他的团队，与来自哥廷根的马克斯·普朗克多学科科学研究所(Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences)的同事一起，对果蝇胚胎进行了遗传学、细胞生物学和生化研究。

他们发现，果蝇气管系统中的细胞通过蛋白质Dumpy和Piopio与细胞外基质相连。他们近日在《eLife》杂志上发表了他们的研究成果。

与人类的循环系统或肺类似，果蝇的气管系统由管网组成。

在这些昆虫的胚胎发育过程中，这个管状网络充满了一种特殊的物质(一种细胞外基质)，这种物质由周围的细胞分泌出来，赋予了它们形状。

随着器官的生长，细胞与细胞外基质紧密相连，并沿着它“摆动”，形成合适的形状和大小的管道。

在这段时间内，细胞和细胞外基质之间的力量发生变化，例如由于细胞的强劲生长。此可导致细胞膜变形，因其上覆基质不能与其一起膨胀。

当这种情况发生时，Notopleural蛋白酶开始发挥作用。这是一种分解蛋白质或肽的酶。这种酶就像一把剪刀，切断Piopio蛋白，并破坏细胞基质的结合。

这个技巧避免了过度的张力和细胞膜的变形。如果这种情况没有发生，管道系统就会形成突起和裂缝，果蝇的呼吸系统就无法发挥作用。

研究者指出：

类似的缺陷也会以主动脉瘤的形式出现在人类的循环系统中。

由于Behr和他的同事在果蝇的研究中发现的蛋白质也以非常相似的形式存在于人类身上，因此所描述的机制可以支持未来对主动脉瘤和类似管状疾病的病因的研究。

原论文中的图之一。Pio的定位依赖于顶端膜，支持气管充气。

原论文中的图之一。Np支持结构细胞膜的完整性。

附：该研究相关背景信息

管网对于生物体跨体运输液体、气体或细胞是必不可少的。内皮细胞和上皮细胞产生的网状结构具有严格的层次顺序和精确的管腔尺寸，是正常管腔网络运行的先决条件。

细胞形状和管尺寸的缺陷导致严重综合征，如慢性阻塞性肺疾病(2010年有3.84亿人死亡)，全球死亡率高，以及血管系统的管功能障碍，如主动脉瘤(全球15.2万人死亡)和多囊肾疾病(千分之一)。

关于功能性管系统形成的一个基本问题是，在器官生长过程中，细胞如何平衡细胞膜上出现的力，并同时维持管网络的完整性。果蝇胚胎形成了一个气管系统，这是一个很好的模型，用于研究控制细胞扩张和管延伸的分子机制。

气管导管的发展受到精确的基因控制。

控制细胞极性、侧膜连接形成、细胞骨架组织和细胞内管道大小决定因素的基因支持顶端细胞膜扩张。相反，控制几丁质顶端细胞外基质(aECM)形成网络的基因限制了细胞的过度扩张，以防止管的过度扩张。

随后，遗传控制的机制建立了气管气道清除、充气和管道稳定。

以往的研究表明，轴向和径向力都会影响气管导管的延伸。顶端膜向轴向生长，牵拉相关的aECM，直到aECM的弹性阻力平衡了整个管的延伸力。鉴于细胞膜和aECM之间的关系，持续的管腔扩张和管腔剪切力不可避免地导致膜张力问题。

一旦力量失去平衡，气管导管就会出现弯曲的外观。同样，血管也会出现不稳定、扭曲、扭结和弯曲。高应力甚至会导致血管损伤和动脉瘤破裂。然而，目前尚不清楚细胞如何整合轴向力来稳定细胞膜和aECM。

透明带(ZP)结构域蛋白是顶端细胞膜和aECM的关键成分，并组装成细胞外纤维聚合物。例如，Uromodulin在慢性肾脏疾病和高血压中发挥作用。分泌型Uromodulin需要顶端细胞膜的蛋白水解才能在管腔内脱落和聚合。

同样，ZP结构域蛋白Piopio (Pio)也分泌到果蝇胚胎的气管管内。Pio可以限制自身细胞连接的延伸。此外，Pio还参与了微管组织中心成分γ-TuRC (γ-tubulin和Grips, γ-tubulin环蛋白)的迁移。这需要spastin介导中心体释放和pio介导的γ-TuRC锚定在顶端膜。

然而，虽然Pio是一种跨膜蛋白，但它在管腔中被检测到，但其释放机制仍不清楚。

Notopleural (Np)是一个很有前景的Pio蛋白水解的候选蛋白，它是人类Matriptase的功能同源物。是气管和肺上皮内的一种II型单跨膜丝氨酸蛋白酶，能够胞外结构域脱落。

初步的体外研究证明Np可切割Pio ZP结构域。弹性管腔矩阵对管状网络的完整性至关重要。在管的伸长过程中，基体在前后方向上平衡伸长力。

在这里，上述研究团队发现当气管导管伸长时，ZP结构域蛋白Pio和Dumpy以及蛋白酶Np对机械应力做出反应，以确保正常的膜- aECM形态。