伏诺拉生用于Hp感染，可行吗？

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease， GERD）主要的治疗手段为抑酸[1]，而最常用的抑酸药物是质子泵抑制剂（proton pumpinhibitor，PPI）。如今，抑酸领域有了全新作用机制的药物-钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium competitive acid blocker，P-CAB）。最初上市的P-CAB富马酸伏诺拉生片适应证为反流性食管炎（reflux esophagitis，RE），最近却发现伏诺拉生与阿莫西林联用用于治疗幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp) 感染，这是否可行呢？效果与含PPI的四联疗法如何？我们一起来探讨。

1、与PPI相比，P-CAB有何优势？

使用PPI进行抑酸治疗是典型GERD的主要治疗方法。随着对PPI认知的深入，PPI的一些劣势逐渐显现[2,3,4]：

1.约40%的GERD患者存在PPI耐药的现象，常规使用效果不佳。

2.PPI有夜间酸突破现象，必要时需在睡前或夜间加用H2受体拮抗剂。

3.PPI主要通过酶CYP2C19代谢，而遗传多态性影响PPI的药动学，个体间的药效学变异性显著。

4.PPI对食物刺激引起的壁细胞泌酸抑制作用最有效，长时间禁食后壁细胞中H+/K+-ATP酶最多，故PPI应在早餐前30～60 min服用，限制了服药时间。

5.PPI对酸不稳定，其激活需要酸性环境，多以肠溶片剂、肠溶胶囊、口腔崩解片和多单位微囊系统应用于临床，且连续用药3～5 d才能达到完全稳定的抑酸效果。

相对而言，伏诺拉生通过氢键和离子键作用于质子泵H+-K+-ATP酶，可逆性地抑制其构象改变，同时结合静息与激活的质子泵，使之无法完成氢钾交换从而抑制胃酸分泌。伏诺拉生具有快速、有效、稳定和持久的酸抑制作用。

临床研究结果表明[3,5]：伏诺拉生对PPI耐药的患者仍然有效；伏诺拉生对酸稳定，无餐前给药的限制，其可作为一种口服速释制剂快速抑制胃酸；半衰期约7h，对夜间酸控制作用也显著优于PPI。可见伏诺拉生在酸抑制方面还是有诸多优势的。

2、伏诺拉生能否用于Hp感染？如何使用？

最初伏诺拉生在国内上市时的适应症是反流性食管炎，在治疗GERD疗效上，PPI与P-CAB的地位相当，都是首选药物[5]。近年一些指南、共识推荐P-CAB用于根除幽门螺杆菌（Hp）的治疗。《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》提到：对于含PPI的铋剂四联方案和含P-CABs的铋剂四联方案，均被推荐作为Hp感染初次和再次根除治疗方案。指南中提到了伏诺拉生的用法为伏诺拉生20mg、2次/d[6]。在2023年11月24日，富马酸伏诺拉生片正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于与适当的抗生素联用以根除Hp（幽门螺旋杆菌）[7]。药品说明书也做了相应修改，伏诺拉生用于根除HP时：每次20mg，每日2次，通常与阿莫西林1g，克拉霉素0.5g和枸橼酸铋钾0.6g，每日两次联合服用14天[8]。因此伏诺拉生与其他药物连用是可用于治疗Hp感染的。

3、含伏诺拉生的二联和四联疗法对比如何？

对于Hp感染的初次和再次根除治疗，首选方案仍是铋剂四联方案，包括PPI+铋剂+2种抗生素。鉴于P-CAB抑酸作用强于PPI，故P-CAB可替代PPI用于铋剂四联方案中[6]。近年来，全球抗生素耐药率的升高使Hp感染的根除率下降。大环内酯类（如克拉霉素）、喹诺酮类（如左氧氟沙星）和硝基咪唑类（如甲硝唑）抗生素均有继发耐药和交叉耐药特点，在我国，Hp对克拉霉素的原发耐药率为20%～50%，甲硝唑为40%～70%，左氧氟沙星为20%～50%[9]。

因此，既往有上述药物服用史者可能会诱导Hp菌株对该类药物耐药，继而降低根除成功率。与上述3种抗菌药物高耐药率相反，Hp菌株对阿莫西林的耐药率长期保持在低水平（0～5%），原发性和继发性耐药都很少见。为抑制上述3种抗生素耐药率逐渐升高的趋势，幽门螺杆菌感染初次和再次根除治疗也可以使用高剂量双联方案（阿莫西林+PPI）[6]。

鉴于P-CAB抑酸效果更强、作用起效更快、血浆消除半衰期更长，且不受进食、CYP2C19基因多态性的影响。目前已有临床研究将P-CAB用于双联疗法。李高忠[10]等人对130例Hp阳性患者用随机数字表法均等分为伏诺拉生二联组（伏诺拉生20mg bid+阿莫西林0.75g q6h）和伏诺拉生四联组（伏诺拉生+阿莫西林1.0 bid+另一种抗生素+铋剂）进行治疗分析，结果显示二联组Hp根除率与四联组无统计学意义；不良反应方面，四联组（35.9%）明显高于二联组（17.2%）。可见相对于四联疗法而言，二联疗法方案更为简单，有利于提高患者的依从性，对于那些难以耐受联合使用多种抗生素患者值得临床应用。

4、总结

综上所述，目前研究多已证明，P-CAB（伏诺拉生）抑酸作用方面不逊于甚至优于PPI。在治疗GERD和Hp方面，P-CAB（伏诺拉生）有望成为PPI治疗效果不佳或无效患者的新选择。该药物也是目前研究的热点，具有广泛的发展前景。但伏诺拉生毕竟是新型抑酸药物，对该类药物的研究还存在一些局限性，例如样本量相对较小、大部分研究主要集中在日本和韩国、研究时间短等，其安全性和有效性尚需更多、样本量更大、观察时间更长的临床研究来验证。

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