腿部静脉性溃疡：先进疗法和新技术

关于下肢静脉性溃疡（VLU）的要点： 下肢慢性静脉功能不全(CVI)是由于静脉循环障碍引起的一种疾病;VLU是CVI的最晚期形式;约75%的腿部溃疡有静脉病因，这是腿部慢性伤口的最常见原因;VLU的危险因素包括高龄、深静脉血栓形成、女性、静脉炎或肥胖;VLU治疗的标准护理包括局部伤口管理和压力治疗;尽管经过适当的治疗，VLU的平均愈合时间在6 ~ 12个月不等;VLU可对治疗耐药;20%的VLU病例不能在24个月内治愈;对于VLU标准治疗失败的患者，应考虑进一步治疗。

慢性静脉功能不全(CVI)是一种症状众多的疾病，包括静脉瓣膜衰竭引起的循环障碍导致的皮肤改变、静脉回流、静脉回流不足、血栓形成后综合征和静脉高压等。静脉性下肢功能不全最初的临床表现为毛细血管扩张、静脉曲张或间质水肿。随着疾病的进展，可以观察到腿部的其他症状，如含铁血黄素沉着症、脂质硬化症或淤积性皮炎。下肢静脉性溃疡(Venous leg ulcer, VLU)是这种疾病的最晚期形式，常伴有灼痛，最常见于踝关节和小腿中部之间的下肢内表面。此外，未经治疗的长期CVI可导致继发性淋巴水肿和蜂窝织炎风险增加。

VLU的危险因素包括高龄、深静脉血栓形成、女性、静脉炎和肥胖。

VLU是最普遍的腿部溃疡类型。在一般人群中，其患病率为1.5% ~ 3%，约75%的腿部溃疡由静脉疾病引起。

尽管经过适当的治疗，VLU愈合的平均时间为6 ~ 12个月，1 / 5的VLU病例在24个月内未愈合。如果标准治疗失败，应考虑先进的治疗方法，可作为常规治疗的辅助。VLU治疗的另一个挑战是频繁复发。康复后5年内复发率高，几乎达到70%。此外，VLU可对治疗产生耐药性。在最佳治疗后1.5 ~ 3个月缺乏治愈倾向或在12个月内未愈合被称为治疗抵抗。由于这些原因，对于治疗效果不足的需求仍未得到满足。目前认为，静脉腿部溃疡愈合不佳是由于局部T淋巴细胞和粒细胞数量增加引起的紊乱、氧缺乏、生长因子和细胞因子失衡等原因造成的。因此，对慢性静脉性溃疡的新疗法仍有期待，新伤口管理技术的数量在过去几年有所增加，并在不断完善。

先进疗法与新技术

电刺激：

电刺激（ES）通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路和增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)诱导血管生成。此外，ES刺激VEGF受体的信号传导，从而诱导VEGF的分泌和内皮细胞的迁移。因此，电刺激增加溃疡区域的血液灌注。此外，ES通过刺激成纤维细胞生长因子(FGF)的产生来诱导成纤维细胞增殖。此外，ES增加成纤维细胞的迁移，减少慢性创面的表面。ES还可减轻炎症并调节细菌生长。临床研究证明，ES可减少慢性溃疡定植的金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌的集落形成单位(CFU)。据认为，电流的传递改变了细菌周围的pH值，从而损伤了它们的细胞壁，导致溶质的流入和死亡。

超声疗法：

超声疗法(UT)被认为是治疗下肢静脉溃疡的一种辅助疗法。机械效应是超声使用的主要结果。超声对组织的影响有两种类型：热效应和非热效应。超声的非热作用被认为是由于两种现象：声流和空化。声流是指由于声波的物理强度引起的位于流体介质内的粒子的融合和运动。研究者区分了两种流媒体：微流媒体，更强的机械流媒体和批量流媒体。在声波引起的流体介质中，空化使微米大小的气泡运动。超声波的强力应用可以使组织温度上升到40摄氏度左右。这种热效应诱导组织内的血流量增加，并对胶原蛋白结构进行有益的物理修饰。也有报道称超声可诱导蛋白质合成、细胞增殖、血管生成或酶促纤维蛋白溶解。此外，超声还能诱导成纤维细胞形成胶原，促进胶原沉积，加速肉芽组织生成。此外，超声还有消炎作用，减轻组织水肿，支持伤口坏死组织的清除。另一方面，超声波对愈合组织的影响尚不完全清楚，其对体内愈合过程的影响也不清楚。

电磁疗法：

电磁疗法(EMT)被用作支持伤口愈合的附加治疗，包括静脉腿部溃疡。EMT设备产生的电磁场有两种：脉冲电磁场和连续电磁场。脉冲电磁场，与连续电磁场相反，诱导了脉冲的短暂持续。这种有益的现象可以保护组织免受连续电磁场设备产生的热量造成的潜在损伤。遗憾的是，PEMF设备的使用没有标准化，包括暴露时间、暴露强度的长度、电磁场的类型或频率。假设PEMF可能在受损的细胞膜上产生电信号。这启动了一系列支持伤口愈合的生理活动，例如参与伤口修复的带电细胞的游走。因此，创面中成纤维细胞和巨噬细胞的数量增加。有数据表明，PEMF也影响细胞内自由基的产生，而自由基介导细胞内联络。此外，PEMF增加纤维蛋白和胶原沉积，减轻炎症。因此，可以观察到创面的组织恢复和细胞增殖。由于电磁治疗证据质量较差，ETM对下肢静脉溃疡愈合过程的临床效果尚不明确。

低强度光疗法的光生物调节作用：

光生物调节(PBM)或弱光疗法(LLLT)作为光疗法的一种变型，是另一种极具前景的下肢静脉溃疡愈合技术。光生物调节是指通过使用LLLT设备实现的光化学效应来激活细胞。这种效应是基于细胞吸收能量从光诱导他们的化学和物理转化而不产生热量。目前认为，光能被位于线粒体内呼吸链上的分子光感受器复合物IV吸收。上述酶修饰开始生化途径并支持Na+/K+- ATP酶活性。因此，它支持这一过程转化为化学能，并增加ATP的生产。此外，LLLT释放血清素、缓激肽和组胺，也诱导ATP生成和抑制前列腺素的生成。因此，它导致细胞活性增强并恢复其稳态。此外，LLLT通过一氧化氮调节影响细胞功能。这种细胞活性可加速组织修复、肉芽组织形成、细胞增殖、减轻疼痛、抗炎调节、细菌平衡和蛋白质合成。一般而言，LLLT治疗静脉腿部溃疡是一种非接触式方法，LLLT设备通常将光束引导至整个创面。一种新的LLLT方法是将光转换伤口凝胶应用于静脉性溃疡，并在LED灯下照明。这种凝胶包括光吸收颗粒，但不被皮肤细胞吸收。位于凝胶中的发色团，在LED照明下，以可见光光谱的形式发射微脉冲光子。

氧气疗法：

组织中发生的一些愈合过程，如细胞复制、抗菌巨噬细胞作用、坏死组织清除或胶原形成等，与氧有很大的相关性。

众所周知，慢性创面组织氧含量过低，特别是当经皮氧分压(pO2)低于40 mmHg时，低氧组织的愈合过程受到干扰。氧疗(OT)增加了伤口的氧输送，加速了伤口的愈合，并且没有揭示相关的细胞损伤风险。

高压氧疗法：高压氧治疗(Hyperbaric oxygen therapy, HBOT)是一种用于增加伤口供氧的治疗方法，患者在特殊的加压舱内，在增加压力的情况下呼吸纯氧(100%)。整个治疗周期通常由15 - 40个治疗程序组成，每个治疗程序持续1 - 2小时。这些操作发生在2.0 ~ 2.5绝对大气压(ATA)的压力条件下，每天进行1 ~ 2次，导致伤口氧蓄积增加。高压氧治疗的有益结果包括:激活成纤维细胞，抗菌作用，增加生长因子，组织高氧，减少炎性细胞因子，减少白细胞趋化，促进血管生成，增加组织灌注，减轻水肿。

局部氧疗：局部氧疗(TOT)是治疗难愈性静脉腿部溃疡的一种创新技术。TOT直接应用于伤口，不需要全身加压室。因此TOT的全身并发症发生率较低，可作为HBOT禁忌患者的替代选择。一般情况下，TOT每天使用一次，每次90分钟，并在1个大气压以上的压力下提供纯氧(100%)。TOT持续供氧达72 h的新治疗方法。根据文献，TOT通过加速创面上皮化、消除MRSA、刺激循环、减轻水肿、提高血管内皮生长因子(VEGF)水平、刺激创面肉芽组织等机制加快创面愈合。然而，大多数关于TOT作用机制的文献数据是关于HBOT的，因此价值有限。

负压伤口疗法：

负压伤口治疗(NPWT)是一项支持VLU标准治疗的技术。NPWT通过减轻局部水肿、减少细菌、炎症介质和创面渗出等机制加速静脉性腿部溃疡的愈合过程。此外，NPWT还具有诱导血管生成、促进组织灌注、刺激组织肉芽形成、引起创面收缩及其边缘收缩等作用。这些机制可改善局部创面状态，促进愈合过程。文献中对这种疗法的其他名称有：真空辅助闭合(vacuum-assisted closure, VAC)、真空封闭技术(vacuum sealing technique, VST)、真空包装疗法、密封表面伤口吸引(sealed surface wound suction, SSS)、低压敷料(subatmospheric pressure敷料，SPD)、泡沫吸引敷料或密封吸引疗法。

富血小板血浆疗法：

由于细胞间基质、皮肤细胞和血浆蛋白的相互作用，创面修复过程持续进行。其中一种也在血液中循环的蛋白质是生长因子(GFs)。GFs通过影响创面细胞的基因，从而调控创面细胞的增殖、分化或迁移等再生过程。因此，GFs诱导细胞外基质合成和血管生成。GFs生物利用度不足是慢性创面的特征。因此，局部递送生长因子被认为是一种有前景的治疗选择。活化的血小板从其α颗粒释放GFs，与其他血浆蛋白(如纤维连接蛋白或纤维蛋白)一起是再生过程中的重要因子。血小板作为一种天然的生长因子来源，被认为是一种良好的组织再生材料。

生物制剂：

生物制剂主要是通过阻断蛋白或细胞受体来靶向免疫系统特定部分的单克隆抗体。免疫系统中的蛋白质，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素(IL) 12和23或白细胞介素(IL) 17，在银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎或强直性脊柱炎等许多疾病的发病机制中起着至关重要的作用。研究表明，TNF-α在VLU的发生发展中具有重要作用，IL12、IL23或IL17被认为是治疗包括VLU在内的创面的潜在治疗靶点。不愈合的创面促炎细胞因子蓄积增加，慢性创面持续的炎症会阻碍愈合过程。升高的细胞因子量对正常胶原生成所需的细胞稳态产生不利影响。未愈合伤口的TNF-α水平也显著高于愈合伤口。VLU持续时间与TNF-α水平相关，且溃疡持续时间越长，TNF-α水平越高。也有研究证明，在VLU中，无论是全身还是局部，TNF-α水平都会升高。抗TNF-α药物(如阿达木单抗、依那西普或英夫利昔单抗)可降低炎性细胞因子水平、TNF-α结合和成纤维细胞凋亡。此外，生物制剂会减少循环白细胞，增加伤口胶原蛋白。

干细胞治疗：

干细胞是具有自我更新能力的未分化细胞，能够分化为各种类型的细胞。干细胞分为两类:胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞与囊胚绝缘，而成体干细胞位于大多数组织中。各种来源的干细胞显示出促进伤口愈合的巨大潜力，可用于伤口修复。干细胞在创面愈合过程的各个阶段都发挥着重要作用，其功能障碍导致创面慢性发展。干细胞释放生长因子，纠正减弱的生长因子信号通路，并提供显著的细胞因子和趋化因子。这些细胞通过旁分泌的影响，加速了伤口的愈合过程。此外，干细胞还能改善炎症过程，加速血管生成和再上皮化，并分化为肌成纤维细胞。因此，它们增加了伤口收缩、胶原沉积，并增强了伤口闭合。此外，这些细胞还可以减少瘢痕形成。用于伤口修复的成体干细胞的主要来源是：脂肪组织、骨髓和血液。通过脂肪抽吸术可将脂肪干细胞与脂肪组织分离。从骨髓中分离的间充质干细胞主要取自股骨髂骨。还有其他来源的干细胞也可用于伤口愈合，如角质细胞干细胞、表皮源性间充质干细胞、成纤维细胞干细胞、诱导多能干细胞、胎盘间充质干细胞和脐带间充质干细胞。根据干细胞供体和受体是否为同一人，有自体或异基因干细胞治疗。

肌泵激活器(MPA)或间歇性充气加压(IPC)：

肌泵激活剂(MPA)：通过神经肌肉电刺激(NMES)刺激腓总神经，引起小腿肌肉等长收缩激活。因此，刺激的小腿肌肉泵诱导静脉回流增加。

间歇性充气加压(IPC)装置：在淋巴水肿患者静脉性溃疡愈合过程中有效。与需要第三方应用的传统压迫疗法相比，这种疗法的优点是可以自行应用。根据临床试验结果，IPC并不比标准按压更有效。

其他被归类为可能促进伤口愈合的VLU治疗新技术的疗法有：生物皮肤等效物，如双层活细胞结构(BLCC)或3D打印水凝胶敷料。