骨髓增生异常综合征：克隆性造血的研究进展和中医治疗对策

     我们在临床上发现全血细胞减少的患者，总要把骨髓增生异常综合征（MDS）和再生障碍性贫血（AA）放在一起比较，这是有原因的。因为这2个病一个是良性病（如AA），一个是恶性病（如ＭＤＳ），２个病都是造血干细胞疾病，有免疫致病因素存在，还有一个重要的联系，那就是ＡＡ和ＭＤＳ可以相互转化，其基础就是克隆性造血。

克隆性造血是一种常见的与衰老相关的生物学状态，易于发生恶性血液病或心血管疾病导致患者死亡。潜质未定的克隆性造血（CHIP）并不是另一种肿瘤，其恶性肿瘤发生率仅为每年0.5%-1%。尚不清楚哪些因素导致造血干细胞的克隆进展。CHIP患者的临床管理包括监测血液学变化，减少心血管疾病的危险因素，抗炎治疗和靶向去除危险克隆。

      恶性血液病的前驱病变，与其他克隆病变如息肉不同。前驱病变患者的血细胞计数和骨髓形态学可能完全正常。这些前驱病变仅根据克隆标志物进行定义。恶性血液病的前驱病变包括潜质未定的克隆性造血（CHIP）。CHIP是由白血病相关驱动基因的突变来定义的，这些突变导致骨髓细胞和血细胞的基因相同克隆的扩增。21世纪高通量DNA测序技术的普及为CHIP和克隆造血的识别创造了条件。      。前驱病变和肿瘤之间的界限不清。在某些方面，一些血液系统疾病被世界卫生组织（WHO）归为肿瘤，其本身也可被视为前驱病变。例如，骨髓增生异常综合征（MDS）或原发性骨髓纤维化可被视为急性髓系白血病（AML）的前驱病变，因为≥25%的MDS患者和10%-20%的骨髓纤维化患者将进展为AML。同样地，冒烟型骨髓瘤也可进展为多发性骨髓瘤，而多发性骨髓瘤又可变成浆细胞白血病，而早期慢性淋巴白血病或低危滤泡性淋巴瘤中，有一部分将转变为更具侵袭性的淋巴肿瘤。

     CHIP定义为在已知白血病驱动基因中的点突变或插入/缺失突变，仅相当于克隆造血的一个亚组。尽管CHIP在老年人群比50岁以下人群更为常见，但CHIP在年轻人群出现，其对于心血管疾病和肿瘤进展的潜在风险与老年人相同。目前还清楚是否衰老相关克隆造血与白血病驱动基因突变有关，这可能有助于将CHIP与克隆造血进行区分。染色体结构变化复杂，尽管寻找新的白血病驱动突变的全外显子组测序仍在进行中，但这可能不是衰老相关克隆造血高频率发生的唯一解释。非外显子突变、无编码变异的表观遗传学改变或伴衰老相关的干细胞减少所致的克隆多样性缺失，有可能解释非CHIP克隆造血的其他疾病。

      最终CHIP的定义排除了具有明显血细胞计数异常的个体。如果不符合MDS的定义标准，如多系发育异常或原始细胞过多，出现了不明原因的细胞减少和恶性血液病相关突变，需要考虑是“意义未明的克隆性血细胞减少”（CCUS）。在一项多中心研究中，CCUS增加了向MDS/AML进展的风险，比“意义未明的特发性血细胞减少”（ＩＣＵＳ）高出13倍。具有多个突变或剪接体突变的CCUS具有类似于低危MDS的自然病程。未来可能把CCUS的某些形式视为无发育异常的MDS。

      CHIP进展为恶性肿瘤的主要驱动因素是具有自我更新特性的克隆细胞发生的新突变。CHIP可以稳定数年而克隆大小并无扩增，这一现象表明CHIP相关突变如DNMT3A、ASXL1和TE2，似乎不像AML相关基因突变（如FLT3突变）那样具有强烈的致白血病作用。从这个意义上讲，CHIP突变属于“弱驱动子”。

     在克隆性造血阶段，患者，或者还不能称为患者，因为外周血没有减少，不像ＩＣＵＳ和ＣＣＵＳ，中医治疗原则主要以调理阴阳，补其不足，损其有余。

脾肾两虚型

治以益气养血，调补脾肾，填精益髓

方用生黄芪、党参、熟地黄、生地黄、当归、山萸肉、炒杜仲、怀牛膝、白术、生白芍、菟丝子、黄精、龟板胶、阿胶、黄芩等加减。甚者，部分患者可出现神疲身倦，少气懒言，面色皓白，畏寒肢冷，纳差便溏，腰膝酸软，或面浮足肿，舌淡胖，苔白，脉沉细等症候。临床辨证当属脾肾阳虚，可用仙灵脾、补骨脂、熟附块、鹿角片等温补肾阳药物，常能起到良效。

气阴两虚型

气阴不足，热毒内伏引动肝火，中医病机多以毒瘀为主。

治以健脾滋肾、清肝解毒、泄热止血；药用太子参、炒白术、生白芍、生地黄、茜草根、牡丹皮、卷柏、生槐花、干茅根、炙甘草、茯苓、陈皮，加减药用水牛角、旱莲草、仙鹤草、藕节炭等。正气虚弱，气阴虚损，邪热内伏，侵入骨髓，久则消耗人体精血，导致机体精亏血少，脏腑虚损；热毒之邪自骨髓向外蒸发，浸淫诸脏，往往引动肝中伏火，内犯营血，损伤络脉遂见出血。此期多为虚实夹杂之证，所谓“邪气盛则实，精气夺则虚”。