乙肝抗病毒要点

乙肝抗病毒应做到三个合适：对合适的患者在合适的时机选择合适的药物。处于免疫耐受期的患者不需抗病毒治疗，效果不好且会增加耐药风险。

一、慢乙肝患者抗病毒指征

• 慢乙肝患者 对 HBV-DNA 水平，HBeAg 阳性者，HBV-DNA>105copy/ml；HBeAg 阴性，HBV-DNA>104copy/ml；ALT>2 倍正常值上界（排除病毒外病因）。（1IU/ml=5.6copy/ml）
• 存在明显的肝脏炎症（2 级以上）或纤维化，特别是肝纤维化 2 级以上者。
• ALT 持续处于 1×ULN（正常值上限）至 2×ULN 之间，特别是年龄大于 40 岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后，如果肝组织学显示 Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗。
• ALT 持续正常（每 3 个月检查一次，持续 12 个月），年龄大于 30 岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。
• 诊断为乙肝肝硬化者，无论其转氨酶是否正常，必须使用抗病毒治疗。
• 与 HBV 相关 HCC 患者必须使用抗病毒治疗。
• 肝衰竭患者，必须抗病毒治疗，重症化明显者，最好使用低效抗病毒药物，如 LAM；重症化不明显者，可直接使用 ETV。（重症化主要看凝血功能、转氨酶、胆红素等）

二、特殊患者使用抗病毒药物

• 儿童 
• 符合抗病毒指征，推荐使用 LAM/ADV，12 岁以下患者 LAM 剂量为 3mg/kg，ADV 剂量为 0.3mg/kg。12 岁以上儿童与成人剂量相同。
• 孕妇  推荐使用 LAM/LDT/TDF
• 孕前如有抗病毒指征应使用 NA(S )；孕前如一直使用 ADV/ETV，换用 LAM/LDT/TDF 抗病毒治疗；如使用 INFα者，应换用前三种药物，停用 INFα6 个月后怀孕；如在孕期三个月有高病毒血症（HBV-DNA>106IU/mL），可使用 NA(S )预防母婴和宫内传播，仅预防母婴传播者，可在分娩后 3 个月终止治疗，可母乳喂养。
• 乙肝病毒携带肝移植患者，在移植前 2 周应开始服用 NAS。
• 合并 HAV 或 HEV 感染者，重叠感染可短暂抑制 HBV，但甲肝及戊肝治愈后又转至原生状态。重叠感染加重肝脏负荷，少数病人病变较重，甚至可发生亚急性肝衰竭。因此，对 HBV-DNA 阳性患者应及时给予 NAS 治疗。
• 合并 HCV 感染者，应先确定哪种病毒占优势再决定如何治疗。
• 合并 HIV 感染者，HIV 感染者中有 14.6%重叠感染 HBV。LAM,TDF,ETV 同时具有抗 HBV 和 HIV 的作用，因此，对同时需要抗两病毒治疗者，治疗方案应包括 2 中抗 HBV 药物，如： LAM 联合 TDF 或者 ETV 联合 ADV。尽量避免仅使用 1 种具抗 HBV 的药物，以尽可能降低 HBV 耐药风险。
• 对不需要抗 HIV 治疗的患者，应尽可能选无或者很少有抗 HIV 活性的药物进行抗 HBV 治疗，如： INF、ADV、LDF。
• 多重感染： HCV、HBV 与 HDV 主要通过血液传染，可同时发生 3 者重叠感染。在国内 HDV 的地方流行区，各类慢性感染中 HBV 混合 HDV 占 10%-20%，其中再混合 HCV 成为三重感染的约 5%。对此可给予干扰素的抗病毒治疗？
• HBsAg 阴性，HBcAb 阳性患者如需应用强效免疫抑制剂或细胞毒药物，建议给予 NAS 治疗。

三、抗病毒药物

单纯的抗病毒药物仅能抑制病毒复制，不能完全清除病毒，也就是说它能够控制病情进展，但不能完全治愈乙肝。

核苷（酸）类似物(NAS )的作用机制：主要是通过 HBV 反转录酶(rt )将外来的由 NAS 形成的药物源性底物与 HBV-DNA 链延长所需要的天然底物相竞争，并结合到延长中的 DNA 链上从而使 DNA 链的延长中止。NAS 直接抑制 HBV-DNA 复制，间接抑制病毒蛋白的翻译

核苷类似物：拉米夫定 LAM;恩替卡韦 ETV;替比夫定 LDT

核苷酸类似物：阿德福韦酯 ADV;替诺福韦 TDF

1、ETV 恩替卡韦（博路定、雷易得、润众、维力青等）0.5mg 是临床使用较多的高耐药屏障药物，有作用强，耐药率低，副作用小，但价格较贵。在 NAs 初治乙肝患者中（HBeAg 阳性或阴性），ETV 治疗 5 年的累积耐药发生率为 1.2%。

2、LAM 拉米夫定（贺普丁、贺甘定）100mg 上市时间最长，安全，疗效确切，便宜，但耐药率高：随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第 1、2、3、4 年分别为 14%、38%、49%和 66%)。

3、ADF 阿德福韦酯（贺维力、名正、代丁）300mg 对拉米夫定耐药者仍有效，常作为 LAM 耐药后联合用药，缺点：抗病毒作用较弱，起效慢，有潜在的肾毒性。

4、LDT 替比夫定（素比伏）600mg  HBeAg 转换率高(22%)，可增加肾脏血流，对肾脏有保护作用，常作为乙肝合并肾损害的抗病毒用药，因其无致畸性常作为妊娠期间用药，缺点：变异率较高，有肌酸激酶（CK）升高（表现为肌肉酸痛）等副作用，上市时间短，抗病毒作用，长期疗效和安全性都有待证实。

5、TDF 替诺福韦 300mg  是目前抗乙肝病毒作用最强，耐药率最低的药物，缺点是肾损害，低磷性骨病，价格高昂。

6、干扰素（长效干扰素、国产短效干扰素）  该类药物的优点是有固定疗程、不产生病毒耐药、HBeAg，HBsAg 血清转换率（）高且应答持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效；缺点：需皮下注射、价格较高、不良反应较多等（流感样症候群、骨髓抑制、精神异常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代偿期肝硬化、甲状腺疾病等禁忌症。

聚乙二醇干扰素α-2a (派罗欣) 135/180 ug/0.5ml；聚乙二醇干扰素α-2b（佩乐能）50/80/100 ug/0.5ml  ih  每周一次

短效干扰素  赛诺金、安福隆、凯因益生 、运德素：有α1b、α2b、α2a 三个亚型。每日一次或隔日一次（成人 5 百万单位）。

6、理论上干扰素联合 NAS 可提高病毒应答率，但缺少这方面的研究数据。在两者联合用药时应避免 INF-α与 LDT 联合治疗，可致周围神经病变。

四、抗病毒疗程

1、核苷（酸）类药物：建议总疗程至少 4 年，在达到 HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少 3 年（每隔 6 个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。

至于个体化的评估，对以下患者需进一步延长疗程： 1、男性，>40 岁；2、有肝癌家族史；3、影像学检查或生化检查有肝纤维化表现或有脾大者。延长治疗的目的是使患者今多地延长感染静息期，阻止肝炎反复发作和肝病进一步发展。

2、干扰素：推荐疗程 1 年，但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过 12 周聚乙二醇干扰素治疗未发生 HBsAg 定量的下降，且 HBV DNA 较基线下降< 2 Log，建议停止。