安眠药物常识～右佐匹克隆

【规格】1 mg；2 mg；3mg

【用法用量】本品应个体化给药，成年人推荐起始剂量为入睡前 2 mg，因为 3 mg 可以更有效的延长睡眠时间，可根据临床需要起始剂量为 3 mg 或增加到 3 mg。

主诉入睡困难的老年患者推荐起始剂量为睡前 1 mg，必要时可增加到 2 mg，睡眠维持障碍的老年患者推荐剂量为入睡前 2 mg（见注意事项）。

如高脂肪饮食后立刻服用右佐匹克隆有可能会引起药物吸收缓慢，导致右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用降低（见药代动力学）。

特殊人群:

严重肝脏损患者应慎重使用本品，初始剂量为 1 mg。

合用 CYP 抑制剂: 与 CYP3A4 强抑制剂合用，本品初始剂量不应大于 1 mg，必要时可增加至 2 mg。

【适应症】用于治疗失眠。

【孕妇及哺乳期妇女用药】本品由于具有适当的亲脂性，容易进入大脑，右佐匹克隆及其代谢产物可部分通过胎盘屏障，同时本品在乳汁中浓度可能较高，所以妊娠妇女及哺乳期妇女慎用此药。

【儿童用药】有关 18 岁以下儿童用药的安全性、有效性尚未确立，不推荐服用此药。

【老年用药】用药时，可先从小剂量开始逐渐增量，以便得到适合于患者的剂量。

【不良反应】根据国外临床试验的报道：右佐匹克隆上市前研究中，大约有 400 名正常受试者参加了临床药理/药代动力学研究，大约 1500 名患者参加了安慰剂对照的临床有效性研究（相当于大约 263 个患者暴露年）。

上市前研究中右佐匹克隆治疗的条件及疗程差异较大.包括开放试验和双盲试验，住院病人和门诊病人，长期和短期试验，不良反应是通过收集不良事件，评估体格检查、生命体征、体重、实验室检测，ECG 等结果来进行评价的。

导致停药的不良事件

对老年人进行的安慰剂平行对照试验中，208 名使用安慰剂患者中有 3.8% ，215 名服用 2 mg 右佐匹克隆患者中有 2.3% ，72 名服用 1 mg 右佐匹克隆的患者中有 1.4% 均由于不良事件停止治疗。在对成年人的 6 周平行组对照研究中，3 mg 右佐匹克隆没有一例因为不良事件停止治疗。

在对成人失眠患者的 6 个月长期研究中，195 例服用安慰剂患者中有 7.2% ，593 例服用 3 mg 右佐匹克隆患者中有 12.8% 由于不良事件停止试验。而非发生不良事件原因退出试验的发生率高于 2% 。

【禁忌】对本品及其成份过敏者，失代偿的呼吸功能不全患者，重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综合症患者禁用。

【注意事项】

特别注意

由于睡眠障碍可能是生理和/或心理紊乱的表现, 仅有在仔细对患者进行评价后方采取对症治疗。

7-10 天治疗后若失眠仍然出现则表明存在原发性心理和/或医学疾病。失眠的恶化或出现新的想法及行为的异常都有可能是束被认知的心理或生理障碍的结果。

镇静/催眠药物, 包括右佐匹克隆治疗期间有可能出现上述情况。由于右佐匹克隆的一些副反应是剂量相关的, 使用最低有效剂量是非常重要的，尤其对老年患者。

有报道，服用镇静/催眠药物会产生一系列的异常想法和行为改变。有一些变化类似于酒精及其他中枢神经系统抑制剂的作用，例如进攻性及与性格不符的外向。

其他有报道的行为变化包括行为奇怪、激动、幻觉和失去人格，不可预见的有可能出现健忘和其他神经精神的症状。抑郁的患者服用镇静/催眠药物有抑郁加重、包括出现自杀想法的报道。

根难确定上述的异常行为是否是药物引起的、自发的或心理或生理紊乱的结果。然而，任何新的行为体征或症状的出现均应仔细评价。

使用镇静/催眠药物荆量快速下降或突然停药时，有可能与其他 CNS 抑制剂出现类似的戒断体征或症状。

与其他催眠药物一样，右佐匹克隆有中枢抑制作用。由于快速起效，右佐匹克隆应仅在上床准备睡觉前服用或已经上床但睡眠困难时服用。在服用该药物后及第二天，患者应小心从事包括需要完全警觉或行为协调等危险性的工作（例如，操作仪器或开车）。

与其他催眠药物一样，右佐匹克隆与其他精神科药物、抗惊厥药物、抗组胺药物、乙醇和其它产生 CNS 抑制作用的药物合用可能产生额外的 CNS 抑制作用。

右佐匹克隆不可与酒精同服。由于可能产生的相加作用，右佐匹克隆与其他 CNS 抑制剂舍用应进行剂量的调整。

服药时间

右佐匹克隆应在临睡前服用。服用镇静/催眠药物有可能产生短期记忆损伤、幻觉、协调障碍、眩晕和头晕眼花。

老年和/或虚弱患者使用

老年患者和/或虚弱患者使用镇静/催眠药物应考虑到重复使用或对药物敏感引起的运动损伤和/或认知能力损伤。对于此类患者推荐起始剂量为 1 mg。

伴有其他疾病的患者

对伴有其他疾病的患者服用右佐匹克隆的临床经验有限。有可能对代谢或血液动力学造成影响的疾病服用右佐匹克隆应注意。

对健康志愿者进行的一项临床研究中，服用推荐剂量 2 倍（7 mg）的右佐匹克隆不产生呼吸-抑制作用。但是若患有呼吸障碍疾病的患者使用右佐匹克隆，建议引起注意。

患有严重肝损伤患者由于系统暴露量为正常肝功能患者的 2 倍，服用右佐匹克隆剂量应降低到 1 mg。对于轻微或中度肝功能损伤患者没必要进行剂量调整.由于小于 10% 的右佐匹克隆通过尿液以原形药物代谢，肾功能损伤患者没必要进行剂量调整。

当与 CYP3A4 强抑制剂，如酮康唑合用时，应降低右佐匹克隆的剂量。右佐匹克隆与有 CNS 抑制作用的药物合用时也建议减小剂量。

抑郁患者使用

显示抑郁症状的患者应小心服用镇静/催眠药物。对于此类患者有可能出现自杀倾向，有可能需要保护。这类患者常见故意过量服用药物，因此，每次处方量应尽可能的最低。

【药物相互作用】具 CNS 活性药物

乙醇：右佐匹克隆与 0.70 g/kg 乙醇合用可对神经运动功能产生相加作用影响，可持续 4 小时。

帕罗西汀：每天合用 3 mg 右佐匹克隆及 2 mg 帕罗西汀，共 7 天，无药代动力学及药效间的相互作用。

劳拉西泮：合用 3 mg 右佐匹克隆及 2 mg 劳拉西泮无临床相关性的药效及药代动力学的影响。

奥氮平：合用 3 mg 右佐匹克隆及 10 mg 奥氮平使 DSST 评分降低。相互作用为药效的改变而非药代动力学的改变。

抑制 CYP3A4 的药物（酮康唑）

CYP3A4 是右佐匹克隆消除的主要代谢通道。与 400 mg 酮康唑（一种 CYP3A4 的强抑制剂）合用 5 天可使右佐匹克隆 AUC 增加 2.2 倍。Cmax 和 t1/2 分别增加 1.4 倍和 1.3 倍。其他 CYP3A4 的强抑制剂可能产生相似的作用（例如：伊曲康唑、克拉霉素、奈法唑酮、竹桃霉素、利托那韦、奈非那韦）。

诱导 CYP3A4 的药物（利福平）

与 CYP3A4 的强诱导剂利福平合用可使消旋佐匹克隆暴露率降低 80% 。右佐匹克隆可能产生相似的作用。

血浆蛋白结合力强的药物

右佐匹克隆血浆蛋白结合率不是根强(52% -59% )；因此，右佐匹克隆的分布不应对蛋白结合敏感。患者服用 3 mg 右佐匹克隆及蛋白结合力强的药物不应该改变两种药物的游离浓度。

治疗指数窄的药物

地高辛：服用地高辛第一天 0.5 mg 一天两次，随后 6 天每天 0.25 mg 不影响单剂量 3 mg 右佐匹克隆的药代动力学参数。

华法林；服用 3 mg 右佐匹克隆 5 天不影响(R)与(S)华法林的药代动力学参数：口服 25 mg 华法林，不影响右佐匹克隆的药效学参数。

相互作用

严重：艾司佐匹克隆-考尼伐坦

中度：艾司佐匹克隆-复方地芬诺酯

【药理作用】右佐匹克隆是一种非苯二氮卓类催眠药，右佐匹克隆催眠作用的确切机制尚不清楚，但认为是作用于与苯二氨卓受体偶联的 GABA 受体复合物引起的。

【药代动力学】对健康/志愿者（成人及老人）及肝肾疾病者进`行了药代动力学研究，健康受试者中，单剂量最高剂量达到 7.5 mg，并且进行了 7 天连续给药试验，剂量分别为 1，3 和 6 mg，本品可被快速吸收，大约 1 小时达峰(tmax)，终相半衰期大约为 6 小时，健康成人连续服用本^品不蓄积，在 1-6 mg；分布与和量呈线性关系。

吸收与分布

口服后本品快速吸收，口服后大约 1 小时达到血浆浓度峰值。血浆蛋白结合率低，为 52% -59% 。红细胞非选择性吸收。

消除

口服吸收后，右佐匹克隆消除半衰期大约为 6 小时，口服消旋佐匹克隆，剂量的 75% 以代谢物的形式在尿液中排出。右佐匹克隆的消除与佐匹克隆相似，小于 10% 口服剂量的右佐匹克隆以原形药物从尿液中消除。

食物

健康成人，服用高膳食物后口服 3 mg 右佐匹克隆，AUC 未发生变化，平均 Cmax 降低 21% ，Tmax 延迟 1 小时。半衰期未发生变化，大约为 6 小时。若在高脂/过多食物后马上服用右佐匹克隆，右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用可能降低。

特殊人群用药

年龄

与成年人相比，65 岁以上的患者 AUC 增加 41% ，半衰期大约为 9 小时，Cmax 未发生明显变化。

性别

男性与女性的药代动力学参数相似。

种族

对 I 期临床所有受试者数据进行分析，所有人种药代动力学结果相似。

肝损伤

162 健康志愿者及 8 名患有轻度、中度、重度肝病患者进行了服用 2 mg 右佐匹克隆的药代动力学研究。严重肝损伤患者与健康志愿者相比，暴露量增加了 2 倍，Cmax 与 tmax 束发生化。严重肝损伤患者服用的最高剂量应为 2 mg。轻度至中度肝损伤患者没必要进行剂量调整。

肾损伤

24 名轻度、中度或重度肾损伤患者进行了药代动力学研究。与健康对照者相比，AUC 与 Cmax 相似。由于口服右佐匹克隆仅有小于 10% 通过尿液代谢，因此肾损伤患者没必要进行剂量调整。

【药物过量】大剂量使用右佐匹克隆上市前临床试验是有限的。右佐匹克隆的临床试验中报道了一例使用 36 mg 超剂量右佐匹克隆的患者完全康复。使用消旋佐匹克隆超剂量 340 mg 的患者也完全康复（相当于右佐匹克隆最大推荐剂量的 56 倍）。

症状和体征

临床前药效作用的放大可被认为是服用中枢神经系统抑制剂过量的症状和体征。意识损伤的程度从嗜睡到昏迷不醒等。消旋佐匹克隆在欧洲上市后，曾有超剂量致死的报道，但这类事件多与其他中枢神经系统抑制剂合用。

超剂量后推荐的治疗方法

尽快洗胃、对症及支持治疗。必要时静脉补液，氟马西尼可能有用。在所有超剂量使用药物的病例中，应对病人的呼吸、脉搏、血压进行监涮，同时采用一些全身性支持疗法，对低血压和中枢神经系统抑制的病例应该进行监测和采取相应的治疗措施。透析法的价值未知。

【毒理研究】

遗传毒/性

右佐匹克隆小鼠淋巴瘤细胞染色`体畸变试验结果阳性、CHO 细胞染色体畸变试验结果不明确，Ames 试验、UDS 试验，小鼠搬核试验结果均为阴性。

右佐匹克隆代谢产物(S)-N-脱甲基-佐匹克隆 CHO 细胞、人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性，Ames 试^验、32P-末端标记 DNA 加合试验、小鼠在体骨髓细胞染色体畸变试验、微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

在生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性与雌性大鼠经口给予右佐匹克隆分别达 45、180 mg/Kg/天，两种性别动物的生育力均降低，雌雄动物在高剂量给药时，雌性动物未发生妊娠，未见影响剂量均为 5 mg/Kg/天（按 mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量的 16 倍）。

其他影响包括着床前丢失增加（无影响剂量为 25 mg/Kg）、动情周期异常(无影响剂量为 25 mg/Kg)，以及精子数量与活动度降低、形态异常精于数增加（无影响剂量为 5 mg/Kg）。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠与家兔在器官形成期经口给药，在所测试的最高剂量下未见致畸毒性（分别为 250 与 16 mg/Kg/天，按 mg/m2推算分别相当于人最大推荐剂量的 800 与 100 倍）。

在大鼠中，在出现母体毒性的剂量 125、150 mg/Kg/天时，可见胎仔重量轻微降低，发育迟缓，但剂量为 62.5 mg/Kg/天（按 mg/m2推算相当于人最大推荐剂量的 200 倍）时未见改变。

在围产期毒性试验中，大鼠在妊娠与哺乳期经口给予右佐匹克隆达 180 mg/Kg/天。可见各剂量组着床后丢失增加，幼仔体重与存活率降低，幼仔惊吓反应增强。

最低剂量为 60 mg/Kg/天，按 mg/m2推算分别相当于人最大推荐剂量的 200 倍。试验中未见明显的母体毒性，对于代其他行为指标或生殖功能来见影响。

致癌性

SD 大鼠经口给予右佐匹克隆的致癌性试验中未见肿瘤发生率增加，量高剂量为 16 mg/Kg/天，血浆水平(AUC)估测为人量大推荐剂量下血浆水平的 80 倍（雌性动物）和 20 倍（雄性动物）。

但在 SD 大鼠掺食法给予消旋佐匹克隆的致癌性试验中，在剂量为 100 mg/Kg/天时，右佐匹克隆血浆水平高于上述右佐匹克隆致癌性试验中所达到的血浆水平，可见雌性动物乳腺癌、雄性动物甲状腺泡膜细胞腺瘤与癌发生率增加，此时，右佐匹克隆的血浆水平估测为人最大推荐剂量下水平的 150 倍（雌性动物）和 70 倍（雌性动物）。

乳腺癌的发生机理尚不清楚。甲状腺肿瘤的发生率增加，认为是循环中甲状腺激素代谢增加缝发 TSH 水平升高所致，该机制认为与人类无相关性。

在 B6C3F1 小鼠致癌性试验中，掺食法给予消旋佐匹克隆，在最高剂量 100 mg/Kg/天时，可见雌性动物肺脏肿瘤发生率增加，雄性动物皮肤纤维瘤与内瘤发生率增加。上述剂量下右佐匹克隆的血浆水平为人最高推荐剂量下水平的 8 倍（雌性动物）和 20 倍（雄性动物）。

皮肤肿瘤的发生是由于动物攻击行为所致，与人类无相关性，在一项 CD-1 小鼠的致癌性试验中，经口给予右佐匹克隆达 100 mg/Kg/天，未见肺脏与皮肤肿癌发生率增加。该试验中最高剂量下血浆水平估测为人最大推荐剂量下水平的 90 倍.即达到了上述消旋体试验中暴露量的 12 倍。

P53 转基因小鼠试验中，在经口给药剂量达到 300 mg/Kg/天时，未见肿瘤发生率增加。