多发性骨髓瘤患者发生急性肾损伤，该怎么处理？

多发性骨髓瘤定义为克隆性浆细胞异常增生，通常会分泌单克隆免疫球蛋白（Mlg），可在血清或尿液中检测到。多发性骨髓瘤最初通常有一段临床无症状期，在此期间异常浆细胞克隆静止，仅表现为存在MIg，这种情况被称为意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）。活跃的不受控制的浆细胞增殖导致症状性多发性骨髓瘤。有症状的多发性骨髓瘤常引起急性肾损伤（AKI），最常见的是轻链管型肾病（LCCN）。

 

流行病学

多发性骨髓瘤是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤，2016年全球年龄标准化发病率为2.1/10万。随着年龄增长，多发性骨髓瘤患病风险增加，65岁左右达到顶峰。多发性骨髓瘤在男性中更常见；非洲裔的发病率大约是白种人的两倍，亚裔的发病率最低。

 

多发性骨髓瘤患者常见肾脏并发症，据报道整个病程中约有一半的患者会发生急性或慢性肾功能不全。新诊断为症状性多发性骨髓瘤的患者中，AKI的患病率仍不清楚；在使用eGFR的研究中，按照IMWG标准（eGFR<40 ml/min/1.73m2），AKI的患病率为17％，当eGFR标准分别为30或60ml/min/1.73m2时，AKI的患病率为10％至25％。但使用eGFR也受到质疑，因为该指标适用于慢性肾脏疾病（CKD）的定义和分期，用于AKI值得怀疑。

 

LCCN的明确诊断依赖于肾活检。由于缺乏关于肾损伤或AKI患者以及系统性肾脏检查的系列研究，LCCN的真实发病率尚不清楚。在一项针对127例多发性骨髓瘤伴AKl患者进行的研究中，有72人因为严重的肾功能衰竭或明显蛋白尿而接受了肾活检。其中41例诊断为单纯LCCN，4例为LCCN同时伴另一种病理表现；发生AKI的患者中，约25%的患者为另外一种轻链诱发肾脏疾病，包括AL淀粉样变性（n=12），轻链沉积病（LCDD）（n=6），范可尼氏综合征（n=1）。还有8例患者为与多发性骨髓瘤无关的肾脏病变，其中6例为血管粥样硬化性肾病。

 

LCCN的诊断

当面对不明原因的AKI，特别是老年患者和多发性骨髓瘤其他表现缺失时，需要考虑到LCCN的可能性。初步诊断流程应包括血清和尿蛋白电泳。此外，应进行血清游离轻链比值（sFlC）的测量。尽管像Freelite血清游离检测这样的浊度测定法只是半定量，不能测量单克隆轻链的实际浓度，但仍是诊断和管理LCCN的可靠手段。

 

LCCN的治疗

对症措施

对症措施至关重要，旨在纠正沉积因素和优化血流动力学，以减少单克隆轻链的管内沉积。除非有禁忌症（如少尿型AKI或心力衰竭），否则应通过使用生理盐水补液来促进高尿流量。或许可以考虑使用半浓度生理盐水来限制钠和氯在远端小管的流入。也可以考虑使用等渗碳酸氢钠来达到尿液pH值≥7，但这个措施还存在争议。高钙血症患者应避免使用碳酸氢钠，因为有磷酸钙沉淀的风险；高钙血症可通过静脉使用双膦酸盐联合补液来治疗，帕米膦酸优于唑来膦酸，因为前者肾脏并发症的风险更低。只有在液体严重超负荷的情况下才应考虑使用袢利尿剂。应该停止使用RAS阻断剂和NSAIDS药物。任何并发的感染都应使用非肾毒性抗生素进行治疗。

 

大剂量类固醇和化疗

大剂量地塞米松是治疗LCCN的关键策略，因为它具有强大的细胞毒性、抗炎和分解代谢特性，应在确诊AKl后立即开始此治疗。需要采用抗浆细胞化疗药物来减轻肿瘤负担，以减少病理性单克隆轻链的分泌。只有少数前瞻性研究对LCCN患者的抗骨髓瘤药物最佳联合用药策略进行了研究。目前的建议依赖于小型回顾性研究的专家意见，提倡快速化疗药物诱导治疗，化疗药物的选择应考虑其肾脏代谢和毒性。

 

在传统的抗骨髓瘤药物中，环磷酰胺比美法仑更常用，而阿霉素的心脏毒性限制了其应用。新型抗骨髓瘤药物主要包括两大类，免疫调节药物（IMiD）和蛋白酶体抑制剂。在免疫调节药物中，沙利度胺使用超过3个月与不可逆的周围神经病变风险相关。与来那度胺相反，泊马度胺不通过肾脏排泄，但其肾脏益处还没有经过评估。在蛋白酶体抑制剂方面，卡非佐米比硼替佐米可产生更高的血液学应答率，然而前者有潜在的心脏和肾脏毒性，包括血栓性微血管病变，无法将其作为LCCN的标准用药策略。抗CD38单克隆抗体，可以显著提高新诊断和难治性骨髓瘤的血液学反应速度和强度，是治疗LCCN的一种有希望的药物。

 

目前，治疗标准中是将大剂量地塞米松与蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合使用，疗效和耐受性已明确，无论肾脏损伤的程度如何，包括透析患者，都无需调整剂量。使用三联方案会增加诸如感染、血液动力学不稳定和药物毒性等不利事件的风险，最终可能会损害LCCN患者的肾脏恢复。患者通常是老年患者且常合并其他疾病，对骨髓瘤药物组合的疗效和毒性平衡应进行仔细评估。唯一将双联疗法与三联疗法进行比较的随机试验未证明地塞米松-硼替佐米基础上添加环磷酰胺对肾结局具有益处。

 

地塞米松-硼替佐米-环磷酰胺的三联疗法降低病理性轻链的效果略高于双联疗法，但不足以抵消其不良事件（特别是严重感染）的发生率。后来的诸多研究强化了硼替佐米-地塞米松双联疗法可作为LCCN的标准治疗，特别是体弱的患者。而对于身体状况较好的患者，或许可以考虑采用三联方案，但最佳药物组合尚待确定。也许在不久的将来，硼替佐米与抗CD38单克隆抗体结合会成为优化LCCN患者肾康复的主要组合策略。

 

参考文献：

Kidney Int. 2021; S0085-2538(20)31405-8.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。