晚期胃癌的免疫治疗进展总结

对于晚期胃癌，一些细胞毒化疗药物已显示出有效性，包括氟嘧啶类、铂类、紫杉烷类和伊立替康。对治疗药物的选择取决于患者身体状况、合并症以及方案毒性情况；与单药治疗相比，联合用药方案可获得更高的应答率和更长的生存期。晚期胃癌治疗的目标在于控制症状和延长寿命。尽管还没有公认的标准一线治疗方案，但 对于大多数患者而言，氟嘧啶类和铂类双药通常是首选的治疗方案。奥沙利铂与顺铂一样有效，也是大多数治疗方案中的首选铂类药物。

 

对于想获得更高应答率和更长无进展生存期(PFS)且身体状况良好的患者，可以考虑氟嘧啶类、奥沙利铂加上多西他赛的三联方案。表柔比星对于晚期胃癌没有作用。对于不适合强化治疗的患者，可考虑采用氟嘧啶类、伊立替康或紫杉烷类的单药治疗。对于HER2过表达或扩增的患者，应将 曲妥珠单抗添加到细胞毒性化疗的一线治疗方案中。对于PD-L1阳性联合分数(CPS)≥5的患者，应将 纳武单抗加入一线化疗方案中。

 

关于转移性胃癌的二线治疗，可以尝试使用一线治疗中未采用过的细胞毒性化疗药物，还可以选择的药物是 雷莫芦单抗。3期REGARD试验显示，晚期胃腺癌的二线治疗中，与安慰剂相比，雷莫芦单抗具有1.4个月的生存获益。随后的3期RAINBOW试验表明，在晚期胃癌二线治疗中，紫杉醇加雷莫芦单抗优于紫杉醇加安慰剂治疗，OS分别为9.6个月和7.4个月。

 

身体状况良好的患者使用氟嘧啶和铂类双药治疗后如果疾病进展， 紫杉醇加雷莫芦单抗是首选的二线方案，此外，也可以考虑单药细胞毒化疗药物或雷莫芦单抗单药治疗。一项3期试验显示，难治性胃癌患者使用trifluridine‐tipiracil复方新药相比安慰剂具有生存优势（5.7个月 vs 3.6个月），该药物已获批成为晚期胃癌的三线治疗方案。

 

胃癌的免疫治疗

过去十年来，免疫检查点抑制剂已成为多种恶性肿瘤的有效治疗策略，这里包括抑制PD-1、PD-L1和CTLA-4的单克隆抗体。

 

高微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷肿瘤

癌症基因组图谱（TCGA）研究网络对295种未经治疗的胃腺癌进行了全面分子表征，将胃癌分为4种亚型：MSI-H肿瘤，EBV阳性肿瘤，染色体不稳定性（CIN）肿瘤、基因组稳定肿瘤。分析显示，MSI-H可占到22％。然而，近期一项针对IV期疾病患者的队列研究显示，MSI-H在转移性疾病中的占比要低得多，仅为3％。

 

对转移性胃食管腺癌患者进行的前瞻性肿瘤测序表明， MSI-H肿瘤患者对化疗具有耐药性，更有可能对免疫治疗产生持久反应。错配修复缺陷(dMMR）肿瘤具有更多的基因突变，dMMR肿瘤易受微卫星突变的影响。dMMR肿瘤患者更有可能对免疫检查点抑制剂有反应，部分原因可能为，dMMR中PD-L1阳性T细胞浸润水平较高。

 

KEYNOTE-158是一项2期试验，探索难治性MSI-H/dMMR肿瘤患者接受派姆单抗治疗后的效果。24例胃癌患者中，11例患者疾病得到缓解，中位PFS为11个月。该试验最终促使美国FDA批准派姆单抗治疗无法切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者（包括胃癌），这些患者之前治疗后疾病发生进展且无好的治疗选择。

 

胃腺癌的免疫治疗临床试验总结

KEYNOTE-059是一项2期试验，纳入的是晚期胃癌患者，这些患者已经接受≥2线治疗后疾病发生进展，该研究探索了派姆单抗的疗效。总体而言，治疗后患者的客观缓解率（ORR）为11.6％，中位缓解持续时间（DoR）为8.4个月。在PD-L1阳性（CPS≥1）亚组患者中，ORR为15.5％，中位DoR为16.3个月。这些结果是 FDA批准派姆单抗用于PD-L1阳性（CPS≥1）胃腺癌三线治疗的基础。

 

在KEYNOTE-061的3期随机临床试验中，对比了派姆单抗与紫杉醇二线治疗晚期胃腺癌的疗效。最新分析发现，二线治疗中，派姆单抗与紫杉醇相比并未显著提高生存率。然而，派姆单抗组的OS数值上更大；PD-L1评分越高的患者，OS益处更大，治疗相关的不良事件更少。

 

KEYNOTE-062是一项3期试验，纳入的是PD-L1阳性（CPS≥1）的胃腺癌或胃食管交界处腺癌患者，比较了派姆单抗（加或不加化疗）与化疗用于一线治疗的疗效。结果显示，CPS≥1.57的患者中，派姆单抗组的OS不劣于化疗；在CPS≥10的患者中，与化疗相比，派姆单抗的OS有所改善，但是，未达到统计学差异。研究得出结论，CPS≥1或≥10的患者，一线治疗中，派姆单抗联合化疗未能改善OS或PFS。

 

纳武单抗是另一种抑制PD-1的人源化单克隆抗体。在ATTRACTION-2的3期临床试验中，纳入的是接受过多次治疗的晚期胃腺癌患者，与安慰剂相比，纳武单抗具有生存优势（5.3个月vs 4.1个月），该研究在亚洲人群中进行，未就PD-L1表达水平进行过亚组分析。目前，纳武单抗在日本已获准用于传统化疗难以治疗的晚期胃癌，无论PD-L1表达如何。

 

有研究纳入了化疗难治性胃食管腺癌的西方人群，探索单独使用纳武单抗或与CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗联合使用的疗效，结果显示出有潜力的抗肿瘤活性并具有可接受的毒性特征。CheckMate-649的3期试验探索了纳武单抗联合化疗或纳武单抗联合伊匹单抗对比单纯化疗用于转移性HER2阴性胃癌一线治疗中的疗效。初步结果显示，PD-L1阳性(CPS≥5)的患者接受纳武单抗加化疗，与单纯化疗相比，OS得到改善（14.4个月vs. 11.1个月），PFS也得到改善（7.7个月 vs. 6.1个月）。这是一项改变临床实践的研究， 建立了化疗加纳武单抗作为PD-L1阳性(CPS≥5)的HER2阴性胃癌一线治疗的新标准。但是，该方案尚未获得FDA批准，也不清楚使用的CPS截断值将是多少。

 

参考文献：

CA Cancer J Clin. 2021 Feb 16. doi: 10.3322/caac.21657.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。