糖尿病肾病的治疗策略和研究进展

慢性肾病是糖尿病的常见并发症，糖尿病合并慢性肾病患者的治疗，包括强化血糖和血压控制等，在1型糖尿病和2型糖尿病患者中很相似。一些新的治疗靶点显示出有希望的结果，可能为1型和2型糖尿病患者带来更佳的治疗方案。

 

1型和2型糖尿病肾病的现有治疗方案

强化血糖控制

长期高血糖会导致肾小球高滤过，加强血糖控制可降低蛋白尿发生和进展的风险，预防蛋白尿的发生有利于维持长期肾功能，这种效果在1型糖尿病和2型糖尿病患者中都得到了证实。 大多数指南推荐血糖控制的糖化血红蛋白(HbA1c)目标为7%，前提是保持良好的生活质量，不引起反复或者严重的低血糖发作。

 

当肾小球滤过率(GFR)低于45ml/min时，严重低血糖的风险增加。低血糖的发生可能是由于肾脏的糖原生成和反调节能力下降，另外，当肾功能受损时，降糖药物的半衰期也会延长，可能需要降低降糖药剂量或停止使用胰岛素或磺脲类等药物。当肾功能受损时，还必须考虑到与二甲双胍相关的乳酸中毒的风险增加问题。

 

控制血压和蛋白尿

Carl Erik Mogensen在1976年报告了为何应降低血压以防止1型糖尿病患者的肾功能下降，患者的治疗目标是 血压低于130/80mmHg。肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统阻断剂在减少蛋白尿和保持肾功能方面很有效， 卡托普利早被证明对1型糖尿病伴肾病患者有益， 氯沙坦和厄贝沙坦对2型糖尿病有益。

 

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)可降低肾小球内滤过压，这两类药物的临床效果被认为是相当的。如果出现蛋白尿，应降低蛋白尿水平以降低肾脏疾病进展的风险。在降压目的之外， 为了达到降低蛋白尿的目的，通常需要用更高剂量的RAAS阻断剂。为了监测和评价治疗效果，应量化蛋白尿的量，并随尿液中尿蛋白与肌酐的比值(ACR)的变化而变化，这在晨尿中很容易分析。

 

其他有益的干预措施

最近的改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)临床指南中，建议对糖尿病患者进行综合管理，包括对所有糖尿病伴肾脏患者，无论胆固醇水平如何，都要服用他汀类药物，以预防心血管疾病。除了戒烟、控制体重、限盐和减蛋白饮食外，建议每周至少150分钟的中等体育锻炼。

 

新型降糖药物的作用

1型糖尿病患者通常需要通过外源性胰岛素治疗来达到血糖控制，2型糖尿病患者可能通过生活方式的调整，加或不加口服降糖药就能达到治疗目标。近十年来，2型糖尿病患者有了大量降糖药物的选择，尤其是有两类新型降糖药在降糖效果之外，对糖尿病肾脏患者也特别有益，这两类药分别是 胰岛素样蛋白1(GLP-1)受体激动剂和钠-葡萄糖共转运体-2(SGLT2)抑制剂。

 

SAVOR-TIMI 53和CARMELINA研究的二次分析显示，DPP4抑制剂沙格列汀和利格列汀与大量白蛋白尿发生率降低有关，但对主要心血管终点没有影响。GLP-1受体激动剂的抗蛋白尿作用更明显。在重要的GLP-1受体激动剂研究中，有6项心血管结局研究纳入了肾脏结局：利司那肽(ELIXA)、利拉鲁肽(LEADER)、索马鲁肽(SUSTAIN-6)、艾塞那肽(EXSCEL)、度拉糖肽(REWIND和AWARD-7)。结果表明， 利司那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽和度拉糖肽都显示出对肾脏结局的保护作用。这种效果主要是由大量白蛋白尿的减少所驱动，而不是由于稳定了GFR所驱动。但在AWARD-7研究的2型糖尿病患者中，治疗一年后的结果显示，度拉糖肽比甘精胰岛素似乎能更好地保存肾功能。

 

在降低血糖的效应之外，GLP-1受体激动剂是如何对肾脏产生有益的作用，目前还不完全清楚。有研究表明，GLP-1受体激动剂可介导炎症和氧化应激的减少。GLP-1受体激动剂可能通过抑制肾小管中的钠/氢异构体3(NHE3)来增加尿量，但对肾脏的血流动力学效应似乎无影响。减肥可能是GLP-1受体激动剂导致高滤过减少和蛋白尿改善的另一个原因。

 

SGLT2-抑制剂在早期心血管安全性研究中就显示出了有希望的结果，例如，恩格列净(EMPA-REG)、卡格列净(CANVAS)和达格列净(DECLARE- TIMI 58)，这些研究中，也将肾脏结局作为次要终点进行了研究，观察到 SGLT2抑制剂不仅能减少蛋白尿，还能延缓肾功能的恶化。

 

如何理解SGLT2抑制剂在慢性肾病中的作用

CREDENCE研究是第一个纳入2型糖尿病伴肾病患者主要关注肾脏结局的研究，这是一项随机安慰剂对照试验，试验对象为4000多名2型糖尿病患者，eGFR为30-90 ml/min /1.73m2，UACR为300-5000 mg/g。在标准治疗基础上，以1:1比例随机接受卡格列净100 mg/d（n=2202）或安慰剂（n=2199）治疗。

 

经过2.6年的中位随访，治疗组的肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）发生风险显著降低。亚组分析显示， 不同肾功能或蛋白尿水平的患者经卡格列净治疗后，主要终点风险均有所降低。入组之前GFR降至30 ml/min/1.73 m2以下的患者亚组中，药物治疗的安全性和有效性与整个研究人群一致。

 

CREDENCE研究专门针对肾病高危人群，基线时患者平均eGFR 56 ml/min/1.73 m2，60%患者eGFR<60 ml/min/1.73 m2，与既往的研究相比，CREDENCE入组患者基线肾功能水平更低、尿蛋白水平更高。

 

DAPA-CKD研究了SGLT2抑制剂达格列净是否对有慢性肾脏病的非糖尿病患者存在有益的肾脏作用。该研究纳入了4304名慢性肾病患者，其中只有68%患有2型糖尿病，主要终点是：eGFR下降至少50%，终末期肾病，或因肾脏或心血管原因死亡。研究纳入了eGFR降至25ml/min/1.73m2的患者。研究发现 达格列净治疗可显著降低主要终点的发生风险，效果与是否存在糖尿病无关。

 

2020年KDIGO慢性肾病的糖尿病管理指南建议，对于2型糖尿病伴慢性肾病的患者，如果eGFR高于30ml/min/1.73m2，无论血糖控制水平如何，即使HbA1c已达标， 二甲双胍联合SGLT2抑制剂都被推荐为一线治疗策略，如果患者未能达到血糖目标，推荐加用GLP-1受体激动剂。既往和正在进行的SGLT2抑制剂研究都是在已经接受RAAS阻断剂治疗的患者中进行的，因此，目前使用的ACEI或ARB治疗仍将是未来的基础治疗。

 

参考文献：

Endocr Connect. 2021 Apr 1;EC-21-0097

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病和急性肾损伤。