肺癌免疫治疗后耐药怎么办？有五种办法可以解决免疫耐药问题

肺癌中有80%为非小细胞肺癌（NSCLC），随着这几年免疫治疗的迅速发展，国产免疫治疗药物的崛起，临床上PD1免疫检查点抑制剂使用广泛。目前国内已上市8款PD-(L)1单抗，包含6种PD-1单抗和2种PD-L1单抗。有7款PD1/PD-L1单抗在国内已经获批肺癌的适应症，分别是进口PD-1药物帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药），PD-L1药物阿替利珠单抗（T药）、度伐利尤单抗（I药），国产的三大PD-1单抗：卡瑞利珠单抗、信迪利单抗及替雷利珠单抗。

免疫治疗药并不是万能的，如果病人不加选择的使用，有效率只有20～30%，所以免疫治疗之前，建议进行基因检测，检测PDL1表达、TMB的高低以及是否有微卫星不稳定等等，从而评估免疫治疗疗效。除此之外，免疫治疗同化疗、靶向治疗一样存在着耐药的问题，那么

免疫治疗PD1耐药后怎么办？

1.穿插放化疗后再重新使用PD1/PDL1

当PD1免疫检查点抑制剂耐药后，可以考虑放化疗为主的综合治疗，过一段时间后重新使用免疫治疗，部分病人仍有效。放化疗等治疗可能会增强抗癌的免疫反应，使肿瘤的微环境从免疫排斥(冷肿瘤)向炎性(热肿瘤)模式转变，减少组织中的免疫相关抑制性细胞，增多CD8+T淋巴细胞。

2.联合抗血管生成药物

贝伐珠单抗是可广泛用于晚期癌症治疗的首个抗血管生成药物，免疫联合抗血管生成疗法能改善恶劣的肿瘤微环境，肿瘤血管正常化能够提升组织灌注和免疫细胞对肿瘤的浸润，提升免疫治疗的效果。在IMpower150研究中，阿替利珠单抗+化疗+贝伐单抗联合使用，结果显示：在PD-L1表达未经选择的非鳞非小细胞肺癌人群中，一线免疫治疗联合抗血管生成药物能够使患者获得具有统计学意义和临床意义的获益。

3.换用PD-L1药物

同是针对PD1-PDL1通路的免疫治疗药物，PD1单抗和PDL1单抗之间却存在作用机制上的不同。临床有少数案例报道，PD1单抗耐药后切换成PDL1单抗会有效。

4.双免联合治疗

即针对PD1/PDL1的免疫检查点抑制剂与针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂联合使用。CTLA-4的代表药物为伊匹木单抗，伊匹木单抗单药有效率低，但与PD1抑制剂联用，可以获得1+1＞2的效果。2020年5月，美国FDA已批准O药+ 伊匹木单抗(Y药)联合疗法用于无敏感基因突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。但双免联合治疗副作用相对来说比单药要大，使用前需要对病人进行严格的评估。

5.对于免疫治疗中局部进展

如果免疫治疗过程中，出现局部进展，比如单发骨转移，单发肝转移，可以考虑进行局部治疗，比如放疗或射频等，间隔一段时间后继续使用原来的免疫治疗药物，有可能仍有效。

免疫治疗效果出现相对较为缓慢，并不像靶向治疗和放化疗那么快能看到效果，一般治疗3~4个周期可以见到有效性。但如果使用5~6个周期（4个月左右）评估仍未见到疗效，后续时间再次获得疗效的可能性比较小。起效慢、超长待机和拖尾效应，是免疫治疗的三大特点。