调节IL-6能改善糖尿病肾病预后

京东医生

2019年国际糖尿病联盟公布的流行病学调查数据显示，全球20-79岁成年人中约有4.63亿人诊断为糖尿病，我国糖尿病患者高达1.16亿，其中约20%-40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，且有数据表明，我国40岁之前诊断为2型糖尿病的患者，罹患糖尿病肾病的风险明显更高。随着人们关注度的增高，关于影响糖尿病肾病病情进展因素的研究也逐渐增多。

2013年南卡罗莱纳医科大学医学博士Maria Lopes Virella和她的团队在糖尿病护理网页上报道了一项前瞻性研究，数据分析显示进展为大量蛋白尿的患者体内可溶性E选择素、可溶性肿瘤坏死因子受体1(sTNFR-1)和可溶性肿瘤坏死因子受体2(sTNFR-2)水平较高，认为以上指标与糖尿病的进展关系密切，但该试验的相关因素中不包含白介素-6(IL-6)。

2021年6月，在德国柏林举行的第58届欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会（ERA-EDTA）会上，来自西班牙阿尔科孔大学医院医学博士Beatriz Sanchez Alamo分享了她关于IL-6和蛋白尿型糖尿病肾病进展的关系的研究结果。Beatriz Sanchez Alamo博士表示，糖尿病肾病通常被认为是非炎性肾病，是血流动力学和代谢因素相互作用的结果，然而越来越多的证据支持炎症反应在2型糖尿病发病机制中的作用，并且因为Sanchez Alamo的研究结果显示较高IL-6水平与较差的肾脏预后相关，因此调节IL-6的抗炎药物可能是改善预后的的有前景的治疗药物。

研究简介：

该研究涉及70名年龄在35岁至75岁之间的患者，大多数患者是男性，平均年龄为69岁，所有患者均临床诊断为糖尿病肾病。70名患者被随机分配分为3组，15名患者接受单用厄贝沙坦，最大剂量为每天500mg；19名患者被分配接受单用赖诺普利，最大剂量为每天40mg；剩余36名患者接受双重肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂，每天20mg赖诺普利加300mg厄贝沙坦。

基线时，平均血红蛋白水平为13.3g/dL，平均糖化血红蛋白（A1c）为7.1%，大多数患者患有3期慢性肾病（CKD），平均估计肾小球滤过率（eGFR）为45.1ml/min/1.73m2,平均尿蛋白/肌酐比值(uPCR)超过300mg/g。记录基线IL-6水平将患者分为三等分。处于最低IL-6三分位数的患者的IL-6值范围为0.65-2.65pg/ml；第二分位组的基线IL-6值在2.66-4.83pg/ml，最高三分位组的基线IL-6值为4.84-13.3pg/ml，研究人员还测量了其他炎症生物标志物，包括C反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子（TNF）-α。主要结果是血清肌酐增加超过50%、终末期肾病（ESKD）或死亡的综合结果。

研究结果：

1、达到主要终点的风险在IL-6最高三分位数中的最高为14名患者，而在第二个三分位数中为8名患者，在最低三分位数中为5名患者。

2、IL-6值高于4.68pg/ml的患者向主要终点的进展速度明显加快。

3、研究人员将分析局限于3期CKD和uPCR高于1.5g/g的患者，再次根据他们的IL-6三分位数进行分层，发现上三分位数中IL-6水平最高的患者，糖尿病肾病进展更快，与处于最低IL-6基线三分位数的患者相比，处于最高IL-6基线三分位数的患者在多变量分析中进展到主要终点的风险高出3.5倍以上。

4、随机化后12个月，RAAS阻断的单一疗法和RAAS双重阻断对IL-6比率均没有任何影响。

5、研究参与者总体预后较差，在48个月的试验结束时，近39%的队列达到了主要终点，其中5名患者死亡。

6、处于前三分之一IL-6三分位数的患者的CRP和TNF-α水平显著高于处于较低两个IL-6三分位数的患者。然而在单变量分析中，只有IL-6与主要结果显著相关，其他炎症生物标志物均与肾脏疾病进展无关。

结论：

1、RAAS阻断不会改变驱动糖尿病肾病进展的炎症机制。

2、血清IL-6可用作ESKD进展的无创生物标志物。

3、调节IL-6的抗炎药可能是改善蛋白尿型糖尿病肾病患者预后的有希望的治疗剂。

4、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂可以通过减少尿液中炎症标志物（如IL-6）的排泄减少炎症，鼓励患者群体使用SGLT-2抑制剂。

相关评论：

华盛顿医学教授Katherine Tuttle医学博士评论认为，人们已经广泛认识到糖尿病肾病有一个主要的炎症成分，但还没有达到可以进行精确表型分析的阶段。因为有许多不同类型和途径的炎症，对那些生物标志物将映射到那些肾脏特异性机制，仍处于一个了解阶段。

如何对糖尿病肾病患者进行综合管理？

1、改变不良生活方式

如合理控制体重、糖尿病饮食、戒烟及适当运动等。

2、营养管理

对未开始透析的糖尿病肾病患者，推荐蛋白摄入量为0.8g/kg/d，蛋白质来源应以优质动物蛋白为主，必要时可补充复方α-酮酸制剂。

3、控制血糖

推荐所有糖尿病肾病患者进行合理的降糖治疗。研究显示，SGLT-2抑制剂有降糖之外的肾脏保护作用，对伴糖尿病肾病的T2DM患者，推荐在eGFR＞45ml/min/1.73m2的患者种使用，以降低糖尿病肾病进展和（或）心血管事件的风险。GLP-1RA能减少糖尿病患者新发大量蛋白尿的风险，可以考虑在eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者种使用。肾功能不全的患者可优先选择从肾脏排泄较少的降糖药，严重肾功能不全患者宜采用胰岛素治疗。

4、控制血压

合理的降压治疗可延缓糖尿病肾病的发生和进展。推荐＞18岁的非妊娠糖尿病患者血压控制在130/80mmHg以下。

5、纠正血脂异常

根据患者ASCVD的危险高低，将LDL-C降至目标值，临床首选他汀类降脂药，起始宜应用中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量。

6、透析治疗和移植

当eGFR＜30ml/min/1.73m2时，积极咨询肾脏专科医师，评估是否应当接受肾脏替代治疗。

参考文献

[1] Pam Harrison. IL-6 Levels Tied to Progression of Diabetic Kidney Disease. Medscape. June 14, 2021.

[2] 糖尿病肾病多学科诊治与管理共识专家组，中国临床医生杂志，2095-8552（2020）05-0522-06，DOI：10.3969/j.issn.2095-8552.2020.05.006

[3] 中华医学会糖尿病学分会，中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志，2021,13(4):315-409.DOI:10.3760/CMA.J.CN115791-20210221-00095

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