一文全面了解呼吸道合胞病毒感染

呼吸道合胞病毒(RSV)是一种单链RNA病毒(图1)，它于1956年首次从患有鼻漏和鼻炎的黑猩猩的鼻分泌物中分离出来；这种新病毒最初命名为黑猩猩鼻炎病毒（CCA）；后来从患有ALRTI的儿童中分离出来时，由于在电子显微镜下观察到的合胞体，它获得了现在的名称；合胞体是由感染的宿主细胞与邻近细胞融合，导致多核增大细胞的形成。虽然合胞体的形成是呼吸道合胞病毒与宿主细胞膜融合相关的细胞病变效应的标志，但合胞体不是呼吸道合胞病毒的病理特征。在含有其他几种病毒的细胞培养物中也观察到了合胞体，如副流感病毒、HSV-1病毒、艾滋病毒和细小病毒。最近，国际病毒分类委员会(IcTV)授权并组织病毒种类的分类和命名，将呼吸道合胞病毒归入肺炎病毒科中的正粘病毒属。

 

图1：呼吸道合胞病毒（来源于文献）

毛细支气管炎是婴儿呼吸道合胞病毒感染最常见的临床表现，尽管它通常是自限性的，但在婴儿时期，相当多的住院和儿科重症监护病房(PICU)的患者都是由它导致的。RSV感染与早产儿和某些有潜在疾病(如免疫缺陷和先天性心脏病)的儿科人群的发病率和死亡率相对较高有关。呼吸道合胞病毒阳性毛细支气管炎的特征是气道炎症和水肿，黏液和组织脱落可导致气道阻塞和喘息。即便是应用了如支气管扩张剂、脱水剂和激素，但在大多数情况下，症状缓解仍较慢。 

呼吸道合胞病毒感染的流行病学

呼吸道合胞病毒在全世界的婴儿和儿童中造成了重大的医疗负担。RSV感染的临床表现取决于患者的年龄和个人危险因素。对于疾病的确诊，最近一项广泛的文献回顾和前瞻性队列研究表明，在婴儿和儿童中，仅凭临床症状是不能进行相关的鉴别诊断的；将RSV与其他病毒性呼吸道感染区分开来需要实验室证实。随着RSV疫苗和抗病毒药物的开发，目前更为重要的是及时诊断RSV感染和将RSV与其他形式的急性呼吸道感染区分开来。

RSV感染在临床上不只见于儿童。RSV直到20世纪70年代才被认为是老年人潜在的严重问题，当时该病毒在敬老院内爆发。此后，对住院成人的其他研究表明，RSV可能是成人疾病的一个重要原因。分子诊断学表明，RSV阳性标本通常在老年人和高危成人中被发现，其频率与季节性流感相似。尽管呼吸道合胞病毒感染组呈阳性并不等同于发病，但有人认为，在全球65岁以上的人群中，呼吸道合胞病毒每年可能导致多达数万人死亡。

呼吸道合胞病毒感染的发病机制、诊断及预后

我们都知道，来自母体的抗体可能能够减轻婴幼儿的RSV感染严重程度。据推测，RSV特异性抗体经胎盘传播主要发生在妊娠晚期，其浓度足以保护足月婴儿四个月。在早产儿中，被动免疫力可能会“受损”。另外，母乳喂养也可能有助于被动免疫和启动免疫系统。

一旦确定感染，先天免疫系统在降低病毒载量和启动二次免疫反应方面起到双重作用。早产和其他损害免疫反应的情况可能会导致抗病毒细胞因子水平降低。在婴儿中，TLRs信号的减少和抗原提呈细胞功能的改变，包括白细胞介素(IL)-12降低、IL-6和IL-23产生增加，再加上调节性T细胞的激活减少，可能会导致适应性反应偏向Th2和Th17，而不是保护性的Th1和CTL反应。某些TLR错义突变与具有喘息倾向的表型相关。除了个体遗传学，足月儿和早产儿的肺成熟阶段也影响Th1到Th2的转换。在早产儿中，即使在支气管肺发育不良的早期阶段，肺泡形成前的黏膜也充斥着Th2炎症反应。Th1活化受损，再加上B细胞记忆很少或没有，以及干扰素γ抑制抗体的产生，都会产生低滴度、低亲和力的抗体。其结果可能是保护不良和防御机制失调导致易感婴儿患上毛细支气管炎；随后，宿主的免疫反应可导致喘息恶化。 

MicroRNAs(miRNAs)是RSV感染的潜在生物标志物，了解miRNA表达谱的变化并确定与RSV发病相关的miRNA靶基因，有助于阐明病毒－宿主相互作用和免疫功能障碍导致气道高反应性和慢性呼吸系统疾病(如哮喘)的机制。对miRNAs的进一步研究有望阐明它们作为RSV感染及其后遗症(即反复喘息和哮喘)生物标志物的价值。

呼吸道合胞病毒能引起的感染性闭塞性毛细支气管炎（图2），闭塞性毛细支气管炎(BO)是一种慢性不可逆的肺部疾病，可导致小气道阻塞和/或闭塞。儿童中的大多数BO病例是感染后(PIBO)，主要与腺病毒感染有关，其他如麻疹、流感、副流感和呼吸道合胞病毒也会导致类似症状。在PIBO患儿中检测到RSV，发病率在4.3 - 30%之间；然而，只有少数报告的PIBO继发于RSV作为单一感染，需要进一步的研究来调查RSV合并感染对PIBO患儿严重程度和预后的潜在影响。

图2：毛细支气管炎（来源于文献）

呼吸道合胞病毒感染的治疗

迄今为止，利巴韦林是唯一被批准用于治疗RSV感染的抗病毒药物。然而，其疗效尚未得到证实，由于其副作用较大，主要应用在严重RSV感染的ALRTI重症病例。目前正在进行临床试验的药物，有巴洛沙韦， CC-42344, VIS410，免疫球蛋白，免疫血浆，MHAA4549A, 匹莫地韦 (JNJ-63623872)等。

目前的临床数据表明，RSV疾病动力学在个体患者中可能并不相同。需要更多的研究来确定患者的预后，并了解疾病表现的个体间差异，最终选择正确的治疗方法。对个体差异的更深入了解可能最终导致未来的个性化治疗策略。通过新的治疗RSV药物的临床试验数据，可能会为未来的个性化治疗方案带来一定的帮助。

在过去的十年中，高流量的鼻腔插管（HFNC）治疗是一种新方法，可以为RSV感染支气管炎的儿童提供呼吸辅助。其主要优势包括其易于建立，并且它具有良好的适应性。最初，HFNC只用于中度至严重支气管炎的婴儿，但现在其应用已经扩展到普通儿科病房，甚至某些大型医院的急诊中也有应用。HFNC可以减少对插管和侵袭性呼吸支持的需求，从而可能降低机械通气的成本和不利影响，例如呼吸机引起的肺损伤，感染和镇静剂应用。除了有效性外，大多数研究表明，HFNC没有明显的不良事件，安全性较高。

呼吸道合胞病毒感染的预防

迄今为止，帕利珠单抗是唯一一个呼吸道合胞病毒的有效预防药物，帕利珠单抗是一种鼠单克隆抗体，其价格昂贵，一般仅用于高风险婴儿。目前已经有数十种呼吸道合胞病毒在进行临床试验，相信不久的将来就可以问世并服务于全人类。

 

参考文献：INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLEcULAR MEdIcINE 46: 509-520, 2020

 

京东健康互联网医院医学中心 

 

作者简介：屈淼，武汉大学医学部，研究生学历，研究生期间主要从事于儿科呼吸道疾病的研究和治疗，已参与发表SCI论文1篇，中文核心期刊论文2篇。