改善病情抗风湿药物，如何安全地减量？

由于早期就诊和诊断、新型疗法的出现、以及治疗快速升级的目标治疗策略，类风湿关节炎的疾病活动通常可以得到有效的抑制。有效的疾病抑制可以改善长期预后，防止关节损伤和维持功能。然而，又出现了新的治疗挑战，一旦疾病得到有效抑制，长期持续的高强度治疗可能会导致过度治疗，有可能导致不良事件和不必要的医疗花费。因此，治疗减量（减少剂量或药物数量，使患者保持缓解或至少是低疾病活动状态）或甚至停止治疗的观念，已在临床试验和日常实践中得到尝试。

 

有三种可能的减量方法。一种方法是停用联合治疗中的一种药物，同时保持其他药物的剂量，这种方法主要适用于糖皮质激素，有时也适用于生物、靶向或传统合成的改善病情抗风湿药（DMARDs），停止使用一种药物，而其他DMARDs继续使用，不作改变。

 

第二种方法是通过减少联合治疗方案中的一种药物的剂量来达到减量目的，这种方法最常见的是将生物或靶向合成得DMARD的剂量减半或延长给药间隔，而传统合成的DMARD保持不变。第三种方法是在单一疗法中，通过逐步减少单一DMARD的剂量，直到达到最低的有效剂量，但不是停止治疗。

 

糖皮质激素的减量和停用

随着时间的推移，在权衡糖皮质激素的益处和风险后，国际上对类风湿性关节炎的管理提出了各种建议。2010年和2019年欧洲风湿病学协会联盟（EULAR）的建议中都推荐初始使用糖皮质激素；然而，2019年的建议 更强调短期使用糖皮质激素作为过渡性治疗，并在临床可行的情况下迅速减少糖皮质激素的使用，争取在3个月内完全停用（伴或不伴其他DMARDs）。

 

2015年美国风湿病学会（ACR）指南建议初始使用传统合成DMARD的中度或高度疾病活动的患者，考虑使用糖皮质激素，并建议使用尽可能少的剂量，且用药时间尽可能缩短。然而，最新的 2021年ACR指南有条件地建议在开始使用DMARD治疗时不使用短期糖皮质激素，并指出糖皮质激素的相关毒性超过了潜在的益处。

 

2018年更新的亚太风湿病学协会联盟（APLAR）类风湿性关节炎治疗指南中建议， 一旦症状改善，就应适时减少糖皮质激素，完全缓解时就可以停药。因此，人们似乎很少讨论糖皮质激素用于初始治疗的疗效，而更多的是讨论如何权衡糖皮质激素效果和副作用的风险，即使是短期使用也是如此。

 

长期随访的报告显示，即使糖皮质激素是相对较低的剂量，低至5mg/天，也会增加睡眠障碍、皮肤变化或感染的风险，而且许多副作用存在（累积）剂量效应。就这种累积剂量效应而言，糖皮质激素与大多数其他DMARDs不同，一般来说，患者和医生都同意尽量减少糖皮质激素的长期使用。

 

但目前还没有发表减少剂量或完全停用糖皮质激素的减量策略之间的比较研究，也没有关于停用与继续使用低剂量糖皮质激素益处的研究数据。个别研究中将糖皮质激素以及其他DMARDs作为治疗策略的一部分被减量和停用。观察性研究报告显示，多达60%的类风湿关节炎患者从诊断开始使用糖皮质激素超过12个月，这表明 在日常实践中完全停用糖皮质激素是很困难的。

 

然而，在一些研究中，70%至90%的患者停用了作为过渡性治疗的糖皮质激素，而不需要在疾病发作时重新开始治疗。在SEMIRA试验中，259名类风湿关节炎患者接受了糖皮质激素和白细胞介素6受体拮抗剂托珠单抗的治疗（±传统合成DMARDs）。患者被随机分配到糖皮质激素继续治疗（泼尼松5mg/天，n=128）或糖皮质激素减量组（每4周减少1mg至停用，n=131），同时继续使用其他DMARDs治疗。

 

24周后，停药组患者的28个关节的疾病活动度评分--红细胞沉降率（DAS28-ESR）明显增加。在继续治疗的128名患者中，有99人（77%）保持了低疾病活动度，而在减少泼尼松的131名患者中，有85人（65%）保持了低疾病活动度。在随访期间，仅限于24周，两组之间没有临床相关不良事件的报告。

 

目前还没有其他比较继续使用糖皮质激素与减量/停用糖皮质激素的随机对照研究发表。 未来的研究应明确哪些患者可以停用糖皮质激素，以及什么是最佳的减量策略，以使患者成功地、安全地停用糖皮质激素。如果停用糖皮质激素后导致疾病活动增加，未来的研究应明确安全长期使用的低效剂量是多少，并确定糖皮质激素减量后的最佳后续治疗步骤。

 

生物DMARD的减量或停用

尽管生物DMARDs可以提供快速的临床改善，但其并不经常被用作过渡性治疗。当用于传统合成DMARDs反应不佳患者的抢救性治疗时，考虑到生物DMARDs的高治疗费用，以及继续使用时（感染性）副作用的风险，因此，当患者一旦达到预期的治疗目标，这些药物就得逐渐减少。最新的ACR、APLAR和EULAR建议，可以尝试减量， EULAR提到，当达到足够长的缓解期时，可以停止使用生物DMARDs。继续使用传统合成的DMARDs治疗是首选。

 

各种试验研究了通过减少剂量、间隔增加和（最终）停药的策略。通过停用生物DMARD而继续使用传统合成DMARD来进行减量的策略，主要是在开放标签研究中进行的。这些研究报告称，停药与继续用药相比，病情发作率增加约30-33%，多达66%患者的缓解或疾病活动度状态消失。

 

靶向合成DMARD的减量或停用

RA-BEYOND双盲研究中，接受Janus激酶抑制剂 巴瑞克替尼治疗时持续低疾病活动或病情缓解的患者，被随机分配到继续服用全剂量巴瑞克替尼（4mg；n=281）或减少到半剂量（2mg；n=278），同时继续服用传统合成DMARDs或糖皮质激素。

 

与半剂量组相比，全剂量组有更多的患者保持低疾病活动度和缓解（保持低疾病活动度：67% vs 80%；保持缓解：33% vs 40%）。全剂量组患者的疾病发作低于半剂量组（23% vs 37%）。在没有维持住低疾病活动状态或缓解的患者中恢复全剂量后，67%的患者重新获得低疾病活动状态或缓解。未来几年可能会出现更多关于靶向合成DMARD减量策略的研究信息。

 

参考文献：

Lancet Rheumatol 2021; 3: e659–70

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，毕业于北京协和医学院，专业方向为常见病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。