哮喘控制不佳的成人患者，该如何治疗？

医咖会

先来看一个病例：患者，男，35岁，之前被诊断为轻度哮喘。主诉三个月来间断性地在夜间因咳嗽和呼吸急促而苏醒。患者长期以来一直服用丙酸倍氯米松200μg，每天两次，鉴于患者新出现的持续性症状，是否有必要改变治疗方案呢？

当患者出现哮喘的常见症状、夜间苏醒、每年两次以上的哮喘加重、日常活动受到一些限制时，为哮喘控制不佳或中度哮喘。随着指南的频繁修改，以及新药物和给药设备的不断发展，选择一个合适的治疗策略可能会给临床实践带来挑战。下文重点介绍了临床指南中对哮喘控制不佳成人患者的最新建议。

对于控制不佳的哮喘，有哪些治疗方法？

ICS/LABA联合

吸入性糖皮质激素（ICS，如丙酸倍氯米松、布地奈德、糠酸氟替卡松等）和长效β受体激动剂（LABA，如福莫特罗、沙美特罗、维兰特罗等）是治疗控制不佳或中度哮喘的主要方法。ICS抑制气道炎症，降低支气管高反应性；LABA作用于支气管平滑肌β肾上腺素受体，引起支气管扩张。ICS和LABA通常作为一个固定剂量的组合吸入器，而不是单独的吸入器，以获得更好的疗效、安全性、依从性和便利性。

全球哮喘倡议（GINA）、英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）、英国胸科协会/苏格兰校际指南网络、和美国哮喘教育和预防计划建议对中度持续性哮喘开始ICS和LABA治疗的两种方案。单一吸入器维持和缓解治疗方案（SMART或MART）推荐ICS和快速作用LABA同时作为维持治疗和缓解症状的抢救治疗（如小剂量布地奈德-福莫特罗或倍氯米松-福莫特罗）。另一种方案，可根据需要将ICS+LABA与短效β受体激动剂（SABA）联合用于缓解治疗。

孟鲁司特

指南推荐对 ICS/LABA治疗剂量充足且依从性良好但症状控制不佳的患者使用孟鲁司特。孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂（LTRA）。它能阻断半胱氨酸白三烯的产生，而白三烯是强有力的支气管收缩和促炎症介质。治疗后可导致支气管扩张增强，气道粘液分泌减少。

其他治疗方法

哮喘严重且用上述药物控制不佳的患者，可以考虑采用新型附加治疗，这些药物包括长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）、阿奇霉素和生物疗法。这些药物通常是在仔细评估患者的症状并考虑风险和益处后，由专科医生处方。

上述治疗方案的疗效如何？

系统综述显示，SMART方案与要求住院或急诊的哮喘加重减少、口服糖皮质激素量和总体ICS每日总剂量的降低相关。SMART方案可减少住院或急诊就诊的证据强度较弱（每治疗100名患者，相比对照组减少1人住院或急诊就诊）。

2013年发表的两项随机对照试验（RCTs）显示，使用SMART方案有类似的效果，不过大多数研究没有纳入儿童和青少年。一项试验的事后分析报告了SMART方案在青少年（12-17岁）中的相似疗效和安全性。

孟鲁司特用于控制不佳的哮喘患者的证据有限。一项开放标签的试验（n=1681）报告说，在ICS或ICS+LABA的基础上增加口服孟鲁司特，可在6个月内改善哮喘控制不佳成人的哮喘控制和生活质量。LTRAs已被证明可减少痰中的嗜酸粒细胞、呼出气一氧化氮分数、气道炎症和支气管高反应性，但这些结果的临床相关性尚未确定。LTRAs可能在运动诱发的哮喘、阿司匹林加重的呼吸道疾病、以及BMI高的哮喘患者中发挥作用，但这些证据多来自小型研究。

上述药物有哪些副作用风险？

一项Cochrane系统综述发现，在使用ICS+沙美特罗的患者中，严重不良事件（如住院、重症监护、插管）的发生率为23/1000，而单独用ICS的患者为21/1000。一般认为，ICS在低到中等剂量下是安全的。局部副作用包括发音障碍和口腔念珠菌病，这些副作用可以通过注意口腔或咽喉部卫生、良好的吸入器技术以及优先使用间隔装置等来减少口咽部的沉积而得到缓解。

较高剂量的ICS与全身性不良作用有关，特别是肾上腺功能不全。根据一项系统综述，大约6.8%使用ICS的患者会出现肾上腺功能不全，这些剂量并不常规用于治疗轻度至中度哮喘，但一些患者在治疗升级前可能会因持续症状而导致较高的累积剂量。NICE指南建议使用大剂量ICS的患者注意激素副作用。

仅单独使用LABA治疗与严重哮喘发作导致住院和哮喘相关死亡风险增加相关，所有主流的哮喘指南都不鼓励单独使用LABA。在所有固定剂量的复合吸入器中，LABA与ICS联合使用，以防止用LABA单一疗法替代ICS维持治疗。

孟鲁司特可产生神经精神方面的不良反应，包括恶梦、攻击性和抑郁症。一个病例系列报道了使用LTRA后出现嗜酸性肉芽肿伴多血管炎的情况，有时与停用糖皮质激素有关，但因果关系尚未确定。

如何给药和监测？

对出现任何症状恶化的患者，首先确认哮喘诊断，最好是通过观察可逆的气流受限。如果需要改变药物治疗，应联合处方ICS/LABA，并尽可能用最低剂量的ICS来达到控制症状的目的。 治疗的目的是尽量减少破坏性症状，改善患者哮喘相关的生活质量，并防止病情加重和恶化。

大多数吸入性皮质类固醇的处方是每天使用两次。 环索奈德是每日一次的制剂，与同等剂量的氟替卡松相比，口腔念珠菌病的发生率较低。 糠酸氟替卡松是每日一次的制剂，在一些国家，包括美国和日本，可作为独立的ICS使用，更广泛地是作为ICS/LABA组合吸入剂使用。应安排患者定期复查以评估症状控制情况。

为患者选择合适的吸入装置对于优化给药计划、提高依从性和避免吸入器技术的关键错误非常重要。当从单一吸入器转换到复合吸入器时，要确保ICS的剂量不低于患者目前的治疗。在SMART方案中，每日使用剂量应随症状而变化。指南推荐的最大安全日剂量， 布地奈德-福莫特罗的剂量上限为72μg，倍氯米松-福莫特罗的剂量上限为48μg。