马军：恶性淋巴瘤免疫治疗的进展

亚洲地区一直是淋巴恶性肿瘤的高发地带。据统计，2008年至2015年间，我国淋巴恶性肿瘤的发病率为19/10万。随着人口老龄化加剧，这一数字还将持续上升。

在第十届“CSCO-南方肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛”上，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授介绍了恶性淋巴瘤治疗的未来趋势，并指出以下五大关键问题。

一、血液肿瘤诊断的精准化之路

目前，血液肿瘤的诊断已经从临床表现、细胞形态、细胞遗传、细胞免疫、分子生物等方面，发展到了基因组学多组学。相应的治疗也从粗放化疗，转变为个体化精准治疗。

从1946年发现氮芥对白血病和霍奇金病有效，到1948年应用甲氨蝶呤治疗白血病获得缓解，再到2001年甲磺酸伊马替尼获准用于慢性粒细胞性白血病治疗，血液肿瘤的治疗经历了漫长的发展历程。

二、未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题

1. 发现新的可治疗的基因异常

2000年，通过基因表达分析将DLBCL分成预后有显著差异的GCB型和ABC型。2003年，针对ABC亚型不同通路的异常给予相应的治疗。2015年，我国研究者应用外显子测序技术对25例NK/T细胞淋巴瘤进行分析，发现体细胞突变主要发生在DDX3X、抑癌基因（TP53和MGA）、JAK-STAT-信号通路分子（STAT3和STAT5B）和表观修饰因子（MLL2、ARID1A）、EP300和ASXL3）。

2. 理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化

细胞、基因/基因组变异的异质性表现在个体间异质性、瘤灶内异质性、瘤灶间异质性、转移灶内异质性，造成肿瘤的转归不同。有研究显示，分子异质性较强的患者相对容易复发。

3. 恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗

迄今，FDA已批准了4个免疫检查点抑制剂：ipilimumab（抗CTLA-4）、nivolumab（抗PD-1）、pembrolizumab（抗PD-1）和atezolizumab（抗PD-L1），带来了超越传统治疗的疗效，延长了复发和生存时间。

4. 是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤

现在还没有办法，还有待于将来的基因分析技术的发展。

5. 微环境：可能的突破口

肿瘤微环境中包括三大特征：免疫细胞、器官特异、血管生成。以后是否会出现抗血管生成治疗？免疫治疗：不仅仅是PD1和PDL-1？