简称：鲁北医院
鲁北高新技术开发区人民医院（鲁北医院）位于山东省无棣县埕口镇鲁北生态工业园与鲁北大桥交界处，该院是由县政府批准设立的正科级差额事业单位，自2005年2月成立至今已完成一期投资3500万元，占地面积100亩，建筑面积1万平方米，初具县级医院的发展规模：（1）拥有4600平方米门诊楼一座，设有内、外、妇、儿、护、急诊、五官、手术室、麻醉科、抢救室、观察室、治疗室、供应室、彩超、心电、检验、放射科、ct、药房、收费、新农合等二十余个临床医技科室，编制床位90张，现有职工80名，其中高级职称5名，中级职称10余名。（2）拥有美国ge16排螺旋ct、美国gerxi精度胃肠机、美国gelog7全息彩超、日本奥林巴斯au400全自动生化分析仪等百万元以上国际先进设备，其他万元以上设备50余台件，配备救护车四部，年均免费接送住院患者1500人次。（3）特聘滨州市人民医院、滨州市中心医院知名专家教授来院坐诊，常年开放专家门诊3室，年专家诊疗人次1万余。（4）拥有全市配置最先进的层流净化手术室，与省千佛山医院、滨医附院、市人民医院、市中心医院达成专家连诊制度，已成功开展胃大部切除、胆囊切除、脾切除、胆石症根治、骨肿瘤综合治疗、骨盆骨折、股骨头骨折、gk钉内固定、子宫全切、乳腺癌根治、剖宫产等各种手术。（5）成立了以市人民医院、市中心医院专家组成的慢性病防治中心，对心脑血管、慢支、高血压、胃病、腰腿疼等慢病疗效显著，糖尿病专科使用胰岛素强化治疗达到市级先进水平，成功救治危重有机磷中毒、亚硝酸盐急性中毒及28人群体氯气中毒标志着在急诊救治领域达到县级先进水准。鲁北医院始终坚持行医为民、科技兴院的办院宗旨，贯彻同等服务比收费、同等收费比疗效的经营理念，以质优价廉、文明高效的服务惠及百姓、福泽万家。全院职工正以新农合为发展契机，以“高效服务低收费、专家坐诊好设备”为发展思路而乘风破浪，成为鲁北地区一颗冉冉升空的服务明星。
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手术治疗PCOS患者的治疗一直是临床治疗中的难点问题。最早的有效治疗方法是1935年Stein和Leventhal报道的双侧卵巢楔形切除术（BOWR），这种方法开创了手术治疗不孕的时代。手术治疗可以减少卵巢中部分颗粒细胞，卵巢间质产生雄激素减少，从而使循环中的雄激素水平降低,进而GnRH降低，引起血清雄激素浓度进一步降低，这也说明卵巢间质亦受垂体-卵巢轴调控。由于雄激素水平降低，术后大部分患者可恢复自发排卵和月经，有部分可能自然怀孕，但大部分妊娠发生在术后6个月左右。手术治疗根据方法不同分为以下几种：（1）双侧卵巢楔形切除术（BOWR） 是最早且有效的治疗无排卵性PCOS的方法，手术需要切除1/3的卵巢组织，Stein等报道术后95%的患者能恢复正常月经，妊娠率能达到85%，之后的报道肯定了这一方法的有效性，但成功率差异较大，但此法有多种不良反应，包括手术后粘连形成导致输卵管性不孕，另外还有报道术后卵巢早衰的发生。正因为此种方法损伤较大，现在已很少应用。（2）腹腔镜下卵巢电灼或激光打孔治疗（LOD） 目前首选的外科手术治疗方法是应用热穿透或激光进行腹腔镜卵巢打孔术，术后促排卵治疗反应改善，由于医疗干预致多胎妊娠率降低，与卵巢楔形切除术相比术后粘连发生率明显降低。主要适用于氯米芬抵抗患者的二线治疗方法，它具有单卵泡率高，避免了多胎及OHSS问题，特别是对于BMI小于29以及游离雄激素指数小于4者治疗效果良好，排卵率80%～90%，妊娠率60%～70%。（3）经阴道水腹腔镜（THL） 主要用于无明显盆腔原因的不孕症患者输卵管及卵巢结构的检查。通过THL对氯米芬抵抗的PCOS患者进行卵巢打孔治疗，术后6个月累积妊娠率达71%。3.辅助生育技术对于应用6个月以上标准的促排卵周期治疗后有排卵但仍未妊娠的PCOS患者，或多种药物促排卵治疗及辅助治疗无排卵并急待妊娠的患者，可以选择胚胎移植的辅助生育技术。（1）体外受精技术（IIVF） 对于难治性PCOS患者，IVF-ET是一种有效的治疗方法。（2）卵母细胞体外成熟技术（IVM） 是模拟体内卵母细胞的成熟环境，使从卵巢采集的未成熟卵母细胞在体外达到最后成熟的技术。PCOS患者的高雄激素水平造成其在促排卵过程中易发生卵泡募集过多但成熟障碍的情况，所以，IVM技术为PCOS患者的不孕治疗提供了新的途径。 -
酱油，是人们在烹调时最常用到的调味品之一，无论炒菜、做汤、又或者是凉拌等，各种菜品都离不开酱油的协同调味作用，可以说酱油是厨师们或者家庭掌勺者们离不开的好帮手，有着重要的增色、添鲜作用。但是，在市面上混的“风生水起”的食品谣言也来了，有传言说吃酱油会让皮肤变黑；有传言说受伤的人吃了酱油连伤口都会长成黑的。听了这些传言之后，酱油如果有眼泪，也应该是泪流满面了吧。好吧，接下来我们就一起重新认识一下感觉自己比窦娥还冤的酱油吧。
酱油的真相
酱油，是我国人民生活中常见的一种传统调味品，颜色呈红褐色，且有特有的酱香，可以增进人们的食欲。酱油是由蛋白质、淀粉原料发酵而成，这些发酵原料一般包括大豆、豆粕、小麦、麸皮等，所以酱油中含有氨基酸、B族维生素、糖、有机酸、醇、酚以及棕红色素等多种物质，无论是炒菜，还是调拌饺子馅儿时放一点，既能起到调色的作用，又能增加香气和鲜味。市面上销售的酱油，除了上述的发酵原料外，还包括食盐，所以酱油中其实是含有一定量隐形盐的，在炒菜或者拌馅时，如果放了酱油可以少放一点食盐。
人的皮肤为什么会变黑
人的皮肤中存在一种黑色素细胞，其中含有的酪氨酸在酪氨酸酶的激活作用下，会产生一种叫“黑色素”的物质，这种黑色素产生的越多，人的皮肤的肤色就会越深，也就是人们常说的“皮肤变黑”。人们皮肤中黑色素量的多少，不但取决于酪氨酸的多少和酪氨酸酶的活性，还与人的遗传基因、太阳光的照射等情况关系密切。
之所以会有“吃酱油会让人的皮肤变黑”的传言，主要是因为酱油中含有丰富的氨基酸，当然也有一定量的酪氨酸。的确，酱油中含有部分酪氨酸，但是仅凭此点就断定“吃酱油会变黑”是不科学的，因为酪氨酸的含量再多，如果酪氨酸酶的活性不够，也不能产生黑色素，而酪氨酸酶的活性绝对不是吃酱油多少能够决定的。再者，含有酪氨酸的食物有很多，它是蛋白质的构成单位之一，所以几乎所有蛋白质食物都有这种氨基酸，最明显的例子就是：牛奶。牛奶在人们的日常饮食中也是非常常见的食物，但也没见有人说喝牛奶会让人变黑，不是吗？
伤口变黑与酱油也没有半毛钱关系
皮肤变黑与酱油没有关系，伤口的颜色变深与酱油其实也没有什么关系。伤口的愈合其实是细胞的增生活动，人体内的细胞是有寿命的，在细胞不断的死亡和分裂增殖的过程中，人体有条不紊的进行着新陈代谢。当身体因出现伤口而改变了那个身体部位原有的状态时，细胞就会不断增生，随之新的组织也会开始不断的分裂、愈合，从而对伤口除做着修复工作，直至其愈合。在伤口愈合的整个过程当中，会出现色素的沉淀，从而使伤口处的颜色表现的比较深沉，与吃不吃酱油真的一点关系都没有。
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孩子瘦的标准是什么？孩子瘦是指体重不足，常常在同龄、同性别儿童平均体重的两个标准差以下。或者是体重低于同性别、同身高参照人群值的均值两个标准差以上。首先是要查出孩子瘦的病因是什么，然后治疗病因的同时，逐渐给予营养支持治疗，直到达到标准体重。主要的是要学会合理的喂养，在孩子不同的发育阶段给予足量的营养物质，以满足婴儿生长的需要。婴儿期要按照正确的比例配置奶粉，保证足够的乳量。按时给孩子添加饮食，从小要养成孩子良好的饮食习惯，及时的纠正孩子偏食、挑食以及爱吃小食品的不良饮食习惯。始终要保证营养均衡，糖，蛋白质，脂肪，维生素，矿物质等要遵循一定的比例。并且要定期监测孩子的体重，身高。孩子瘦的病因有哪些？1.孩子摄入的营养物质不足造成。在婴儿期多由于喂养量不足或者人工喂养的宝宝奶粉配制的浓度过稀，以及没有及时的添加辅食，或者添加辅食的营养成分不能满足婴儿生长的需要；对于稍大一点的孩子，由于存在偏食、挑食、爱吃零食等不良的饮食习惯而导致营养摄入不足。2.存在消化系统的疾病而导致消化吸收不良。常见的疾病有先天性的消化道畸形，反复迁延的腹泻，（食物过敏、乳糖不耐受）等，影响消化吸收功能。3.婴幼儿对营养的需要量增加而引起营养的相对不足。如存在慢性疾病（糖尿病肾病，发热性疾病，甲亢，恶性肿瘤等），在急慢性传染病的恢复期，生长发育快速阶段，早产和双胎在追赶生长等等。 -
近年来，中年人和青年人发生猝死的现象屡有发生，更是有很多年轻的医生也不幸中招。据不完全的统计，仅今年的6月份、7月份两个月的时间内，就有8名青年医生死于猝死，而且这些医生分别来自于上海中山医院、北京同仁医院、嘉兴医院、河南肿瘤医院等这样的知名医院。普通大众缺乏医学常识，而作为医生却也成为悲剧的主角，让人难以接受。悲剧一再上演，猝死也为大众敲响警钟。
猝死为何频频找上医生
有相关专业人士通过分析，发现猝死频频找上年轻的医生并不是没有原因的，最主要的原因便是过度劳累。众所周知，医生的工作是没有准确的作息时间点，例如连续做几台手术、半夜紧急手术、全天候的关注病房的病人等现象，几乎对于每个医生来说都算的上是家常便饭。
在这种工作强度下，熬夜、持续劳累、饮食不规律、缺乏运动等，都是习以为常的事情，而一个人，即使是医生，久而久之生活在这种工作环境下，无论是身体状况，还是精神状态都会失衡，从而更容易过早的罹患心血管疾病，发生猝死的危险几率也就会大大的提高。
猝死的发病原因
所谓的猝死，世界卫生组织给它的定义是：平素里身体健康或貌似健康的患者，在出乎意料的短时间内，因自然疾病而突然死亡即为猝死。在发生猝死的人群中，大部分都属于心源性猝死，此外也有神经系统、呼吸系统、消化系统、大血管疾病等。包括医生群体在内，几乎所有死于猝死的年轻人都有共同的特点，如作息不规律，经常熬夜、生活节奏快，精神压力大、经常久坐，缺乏运动、经常吸烟、酗酒、高盐高糖高油饮食，饮食结构不健康等，而这些特点恰恰是导致猝死发生风险增大的重要危险因素。
如何避免猝死的发生
想要预防猝死的发生，最重要的是让自己养成健康、良好的生活习惯，其中最重要的一点便是保证作息时间规律。睡眠对于每个人来说都非常的重要，它可以让消耗了一整天的身体更好的进行自我的修复，不但能够维持身体的健康状态，也能让人们持续保持身体的活力。
科学的饮食习惯、合理的饮食结构，远离高油、高糖、高盐食品，清淡、多样化饮食，既是维持人体血管健康、保持血管活力的关键所在，也是人们保持健康体重、降低心血管疾病患病风险的重要条件之一。
规律、健康的运动方式，也是预防发生猝死的重要因素之一，健康的、规律的运动，可以提高人体的新陈代谢速度、减缓血管的老化过程、增强身体的免疫能力，从而达到减少猝死发生的几率。需要注意的是，在熬夜过后，应及时补眠且应坚决杜绝过于激烈的运动，以免造成突发事件的发生。
猝死的预防，除了养成良好的生活习惯、坚持劳逸结合外，还应即使舒缓个人的精神压力。随着社会发展的节奏愈发紧凑，人们的生活水准提高的同时，工作、生存压力也在不断提升，在这种大的社会环境下，精神上的压力也会大幅度的增加。而精神压力长时间得不到舒缓和发泄，也是导致重大疾病罹患的重要因素，其中就包括猝死。因此，想要预防猝死悲剧的发生，及时舒缓精神压力是很重要。
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1.首先是要看口吃是什么原因所引起的。一般小孩子在生长发育的过程中，约在2~3岁时会出现口吃的现象，这是一种正常的现象，主要是由于语言发育跟不上智力的发育，因此就会出现口吃的现象，这是一种正常的现象，家长不要过于着急，也不要过分的去重视。或者打骂孩子，这些处理方式都是不正常的。由于过度的关注会对孩子造成暗示作用，口吃会越来越严重，以至于变成习惯。严厉的打骂孩子会导致孩子自尊心受挫，产生自卑心理，社交发生障碍，甚至出现心理问题。对于这种正常的发育现象，正确的处理是家长对孩子口吃采取忽视的原则，就当没有这么回事，做正确的引导。随着年龄的长大，语言发育和智力发育达到平衡，口吃自然而会消失。2.还有一种情况是孩子上幼儿园之后，如果有口吃的孩子，孩子会觉得好奇而去模仿，这时候家长也同样要采取忽视的态度，并且教育孩子正常的讲话，通过教育片或家长用正确的标准的语言去引导孩子。3.一种病理的情况是孩子确实有构音发育的障碍，往往有一部分会询问到有家族史，这时候首先是要到口腔科去看是否有口腔异常的发育结构影响构音，严重需要给予纠正。如果确实有口吃，要从小树立孩子自信心，要下功夫培养孩子正常发音，使孩子能够正常的社交，以免发生心理障碍。 -
降血脂是降低心血管发病率和死亡率最有效的措施之一。通过他汀类药物、依折麦布或蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型抑制剂（PCSK9i）降低低密度脂蛋白（LDL-C）的临床获益已被充分证实。
胆固醇治疗研究者协作组(CTT)通过系统综述的方法评估了他汀类药物降低LDL-C的临床获益1。21篇研究的Meta分析表明：使用他汀类药物可以使LDL-C降低1.07mmol/L，每降低1.0mmol/L LDL-C 可使主要心血管事件降低21% (95% CI 19-23; p<0.0001)。CTT进一步评估了强化他汀治疗的临床效果，结果发现：强化他汀治疗可以在常规治疗的基础上降低LDL-C 0.51mmol/L，每降低1.0mmol/L LDL-C可进一步降低主要心血管事件28%（95% CI 22-34; p<0.0001）（见下图）。
图源：Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials
依折麦布是一种非他汀类的降脂药物，通过靶向作用于 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) 蛋白减少肠道对胆固醇的吸收。在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布可进一步降低 LDL-C 23%-24%。为了考察依折麦布能否能否降低心血管事件，IMPROVE-IT研究2纳入18,144名急性冠脉综合征患者，将其随机分为联合用药组（阿托伐他汀40mg联合依折麦布10mg）和他汀单药治疗组（阿托伐他汀40mg联合安慰剂）。治疗期间，联合用药组LDL-C控制水平为53.7mg/dL，而他汀单药治疗组为69.6 mg/dL。随访7年后，联合用药组主要终点事件发生率为32.7%，而辛伐他汀单药治疗组为 34.7%（HR 0.936，95% CI 0.89-0.99）（Kaplan–Meier曲线见下图）。两组间肌肉、胆囊和肝脏系统不良反应及癌症的发生率无显著性差异。
图源：Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes
依洛尤单抗是一种已在我国上市的PCSK9i。在FOURIER研究3中 ，27,564 名接受他汀类药物治疗且LDL-C≥70mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者被随机分为依洛尤单抗组（每两周 140 mg或每月420 mg）或安慰剂组。主要研究终点是由心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛或冠脉血运重建住院的复合终点。次要研究终点是心血管死亡、心肌梗死或中风的复合终点。
经过48周的治疗，依洛尤单抗组LDL-C水平从92mg/dL降至30mg/dL（中位数），与安慰剂相比下降59%(P<0.001)，同时，依洛尤单抗显着降低了主要研究终点（9.8% vs. 11.3%；HR 0.85；95% CI 0.79-0.92； P<0.001）和次要研究终点（5.9% vs.7.4%; HR 0.80；95% CI，0.73 - 0.88；P<0.001）发生率（见下图）。
图源：FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.
为了了解美国ASCVD患者LDL-C控制情况，Cannon CP等人开展了前瞻性的观察性研究GOULD4。该研究共纳入2016.12-2018.07期间符合纳排标准的ASCVD患者5006名，依据患者情况，将其分为三组：（1）PCSK9i组（接受了PCSK9i治疗）；（2）LDL-C≥100mg/dL且未接受PCSK9i组；以及（3）LDL-C水平70-99mg/dL且未接受PCSK9i组。经过2年的治疗，仅有17.1%的患者接受了强化降脂治疗。在LDL-C≥100mg/dL及70-99mg/dL患者中，分别有22.4%和14.4%的患者接受了强化降脂治疗，6.4%和6.3% 的患者增加了他汀的使用剂量；6.8%和4.5%的患者加用了依折麦布；6.3%和2.2%的患者加用了PCSK9i。91.7%的PCSK9i的患者在两年后仍然接受PCSK9i治疗。在接受了血脂检测的患者中，LDL-C≥100mg/dL，70-99mg/dL以及PCSK9i组分别有21.0%、33.9%、52.4%的患者达到了LDL-C<70mg/dL的治疗目标。
虽然2018美国心脏病学会指南以及2020年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会最新指南均强调了ASCVD患者血脂达标的意义，但大部分血脂>70mg/dL的患者并未得到强化降脂治疗，三分之二的患者血脂仍然高于控制目标。相信这种情况在我国也同样存在，血脂达标仍将是未来我国公共卫生工作的重要内容。
参考文献：
1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: ameta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376(9753):1670-1681.
2. Cannon CP, BlazingMA, Giugliano RP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372(25):2387-2397.
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376(18): 1713-1722.
4. Cannon CP, Lemos JA, Rosenson RS, et al. Use of Lipid-Lowering Therapies Over 2 Years in GOULD, a Registry of Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease in the US. JAMA Cardiol 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1810. Online ahead of print.
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作者简介：李丹丹，首都医科大学附属北京友谊医院，研究方向为循证药学。为患者提供专业的用药指导，同时为临床医护人员提供最佳用药参考。
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心动过缓如何进行改善，那么首先要判别是什么类型的心动过缓，是否伴随有器质性病变。并不是所有的心动过缓，都需要进行干预治疗。比如说对一个运动员或者是长期从事重体力劳动的患者，仅仅是在清醒状态下心率小于60次/分，但是患者并没有任何不适症状，而且再清醒状态下心率也都在50次/分以上，那么往往不需要口服任何药物，必要时可以建议患者行动态心电图的检查，评估一下24小时的平均心率即可。如果患者近期出现了心率明显减慢，那么应当进一步查明是否是由于甲状腺功能减退或者是离子紊乱，心肌梗死，免疫系统疾病所间接计划而来的。治疗仍然是要针对原发疾病进行治疗，可以辅助应用一些提高心率的药物，比如说像心宝丸、宁心宝等，根据患者的实际情况，必要时可以选择应用阿托品或者是一丙肾上腺素来提高心率。当发现患者存在心动过缓时，首先要排除是否是由于器质性病变所导致的。心动过缓发作时，患者可以表现为胸闷，头晕，气短等不适症状，对于由于急性心肌梗死发作所导致的高度方式传导组织的患者，可以先安装心脏临时起搏器，开通相关病变血管，大多数患者在心肌恢复灌注之后，高度房室传导阻滞的情况都会改善恢复。对于经过积极治疗高度房室传导阻滞仍未见改善的患者，应当及时的给予安装心脏起搏器。高度。房室传导阻滞，在安装心脏起搏器之前，可以短期内使用阿托品或者是异丙肾上腺素来提高心率。出现心动过缓的患者，相对比较常规的检查项目，有血清离子，甲状腺功能，血常规，心脏彩超动态心电图，必要时还需要检查窦房结功能是否存在异常。 -
长期佩戴#隐形眼镜 ，容易引起干眼#眼科医生聂红平 #医学科普
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随着过去10年免疫检查点抑制剂在临床上的成功，人们对癌症的免疫疗法产生了极大的兴趣。免疫检查点抑制剂的重要性不言而喻，2018年诺贝尔生理学或医学获奖就授予了研究CTLA-4的James Allison教授和研究PD-1的Tasuku Honjo教授。
免疫检查点抑制剂对黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌，肾细胞癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，胃癌，原发性纵隔B细胞淋巴瘤，默克尔细胞癌，肝细胞癌和宫颈癌都有效。然而，即使在免疫应答型的肿瘤中，大多数患者也没有持久的疾病缓解能力。对于许多肿瘤类型，免疫检查点抑制剂单药治疗无效。因此，可预测免疫疗法和联合疗法效果的生物学标志物引起了众多研究者的兴趣。
近日，著名医学期刊《Lancet》刊登了一篇综述，总结了免疫治疗与化疗、靶向治疗、放射治疗和其他免疫调节剂的联合治疗进展，分析了选择治疗方案和制定联合治疗策略的临床考虑。
图源：《Lancet》官网
联合化疗
化疗诱导癌细胞死亡可以促进肿瘤抗原释放和抗原递呈，并刺激免疫效应。肿瘤体积的减少不仅可以让免疫疗法有更多的时间发挥作用，还可以降低产生抗性克隆的可能性。在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中，免疫检查点抑制剂+标准化疗已取得了成功。然而，在三阴性乳腺癌中，仅在肿瘤浸润免疫细胞具有PD-L1表达的患者中， 阿特珠单抗显示出了增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤疗效。
免疫治疗与抗体药物偶联物（ADC）的联合也在探索中。在HER2阳性和雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，以HER2为靶点的ADC药物T-DM1与分散在肿瘤间质中的肿瘤浸润淋巴细胞显著增加有关。在原位HER2阳性模型中，T细胞耗竭降低了T-DM1治疗小鼠的总体存活率，提示免疫应答对T-DM1的疗效至关重要。基于这些数据，一些针对ADC的研究正在探索与免疫治疗相结合的用药策略。
联合靶向治疗
在过去的5年里，抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗+靶向治疗已被广泛研究。一个基本目标是，联合用药应该比连续给药更有效，但要注意联合用药通常比单一疗法会产生更多的副作用。
两个显著的成功案例是抗PD-1药物派姆单抗+阿西替尼（血管内皮生长因子[VEGF]受体酪氨酸激酶抑制剂）以及阿西替尼+抗PD-L1药物阿维鲁单抗用于晚期肾细胞癌的治疗。 两种联合用药都比单一使用标准治疗药物舒尼替尼更有效，因此，这两种联合用药策略都被监管机构所批准。
联合放疗
目前有超过100项试验正在检查放疗联合免疫治疗或放射免疫偶联物的疗效。放疗可以通过肿瘤抗原的释放、I型干扰素感应、和改良的免疫抑制肿瘤微环境来促进免疫，形成对非辐照损伤的远位效应，这是放射免疫治疗的基本原理。有一些早期的研究表明，放疗和CTLA-4抑制剂在化疗难治性非小细胞肺癌中，可诱导全身抗肿瘤T细胞，放疗后血清干扰素β升高和T细胞克隆的早期变化是最有力的应答预测因子。
PEMBRO-RT的II期随机试验显示，仅使用免疫检查点抑制剂12周的应答率为18%，而立体定向放疗后再使用免疫检查点抑制剂12周应答率为36%。尽管该研究未达到预定的疗效终点，但在PD-L1阴性亚组中观察到无进展生存期和总体生存期的获益，这表明立体定向放射疗法可有效治疗冷肿瘤。然而，最佳放疗策略尚未确定。有初步研究表明，低剂量放疗可能是另一种增强检查点抑制剂应答的策略。
与其他免疫调节剂联用
抗PD-1抗体和CTLA-4抑制剂联合使用增加了黑色素瘤、肾细胞癌和高度微卫星不稳定（MSI）结直肠癌的持久应答。在一项III期临床试验中，与伊匹单抗（19%）或纳武单抗（44%）单药治疗相比，纳武单抗+伊匹单抗联合治疗的晚期黑色素瘤患者，有更高的应答率（57%）。这一结果推动了这种用药组合对其他更多类型肿瘤的研究。
PD-1/PD-L1与其他药物的联用也在积极研究中，如LAG3抑制剂，TIM-3抑制剂，T细胞活化V结构域Ig抑制剂和TIGIT。在一项II期试验中，有报道称在阿特珠单抗的基础上加用TIGIT抗体替瑞利尤单抗可以增强PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的疗效，但其效果仅限于高PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]≥50%）的患者。
联合治疗的副作用
联合用药可能提高疗效，但也可能增强毒性。例如，在CheckMate 067试验中，对晚期黑色素瘤患者进行了研究，结果显示59%接受纳武单抗+伊匹单抗的患者、23%接受纳武单的患者和28%接受伊匹单抗的患者报告了与治疗相关的3-4级不良事件。因此，在决定是采用单一治疗还是联合治疗时，应考虑相关毒性。
在设计新的联合疗法时，毒性是一个重要的问题。不是所有已批准药物都可以安全地与免疫治疗联合。例如，维罗非尼不能与伊匹单抗联合使用，因为有报道称维罗非尼会产生肝毒性效应。维罗非尼+考比替尼+阿特珠单抗的联合使用导致了较多但可控的毒性。在IMspire150试验中，治疗相关的3级或4级不良事件发生率在阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼的患者中为79%（182/230），在安慰剂+维罗非尼+考比替尼的对照组患者中为73%（205/281）。然而，目前尚不清楚联合用药的疗效是否优于依次用药，以及疗效的更优是否意味着毒性的增加。
其他临床考虑
一个重要的问题是，是否应在治疗早期采用联合疗法。在对免疫检查点抑制剂有反应的患者中，大多数试验在单药治疗失败后再开始联合用药，这种方法有三个主要缺点。首先，联合疗法可能对未做免疫治疗的患者有疗效，但不能增强免疫治疗耐药患者的疗效。第二，随着治疗线的增加，免疫治疗的疗效会降低。最后，一些患者可能存在不可逆转的耐药机制（如抗原递呈丧失）。另一种方法是从一开始就开始联合治疗。然而，这种方法将使对单一疗法就有反应的患者暴露在不必要的毒性环境中。需要进行详细的研究来确定联合治疗的时机（例如，疾病开始时vs进展时，或在长期稳定后），以及每种疗法对哪些患者有获益。
参考文献：
Lancet. 2020 Dec 4;S0140-6736(20)32598-8.
京东互联网医院医学中心
作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。
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