重庆市中医骨科医院

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不是说我结了婚我就不准打了不是这样，而是说她从效果的角度来说，你越是就是年轻没有结婚的没有性生活的，这种女孩子打的话，她的预防的效果就最强，因为预防所谓防患于未来，必须要在她没有感染过之前去用，她才能更好的起到预防的作用，如果已经感染了，那你再打可能也起不了这个作用。

自2003年吉非替尼上市，肺癌靶向治疗发展至今已有十几年的历史，从高不可攀的天价药但如今绝大多数人都吃的起的平价药，靶向药的发展势头迅猛。如今针对靶点EGFR的药物包括三代，共8种药物。各代的不良反应方面有一定的差异，今天做一下汇总。

一代吉非替尼

IPASS研究显示，所有级别的皮疹或痤疮占66.2%，腹泻占46.2%，皮肤干燥占23.9%，厌食占21.9%，其他不良反应包括甲沟炎、乏力、骨髓抑制等。3级以上的皮疹、腹泻、贫血和中性粒细胞减少均低于3.8%。但吉非替尼有两个不良反应值得注意，第一是吉非替尼比常规化疗更容易使患者发生间质性肺疾病（ILD）；第二吉非替尼也是EGFR-TKIs中较易引起肝毒性的药物。

一代厄洛替尼

在厄洛替尼与化疗在EGFR突变型肺癌一线治疗的国际研究（OPTIMAL，CTONG-0802）中显示，厄洛替尼组不良反应发生率为17％。发生率大于10%的不良反应有：皮疹、腹泻、食欲减低、疲劳、咳嗽、恶心、呕吐、口腔粘膜炎、甲沟炎、瘙痒、皮肤干燥、角膜结膜炎等。3/4度皮疹和腹泻的发生率分别为9%和6%。厄洛替尼是第一代EGFR-TKIs中最容易出现皮肤疾病不良反应的药物。

一代埃克替尼

ICOGEN研究显示，埃克替尼组和吉非替尼组的3-4级AE发生率差异不大，埃克替尼最常见的不良反应为皮疹（39.5％）、腹泻（19％）和肝毒性（8％）。绝大多数为I～II级，一般见于服药后1-3周内，通常是可逆性的，无需特殊处理，比较罕见的有间质性肺炎。

二代阿法替尼

在IIB期临床试验LUX-Lung 7中显示，阿法替尼最常见的与治疗相关3-4级不良事件为腹泻和皮疹。阿法替尼和吉非替尼之间不良反应的总发生率没有特别显著差异。但是，阿法替尼3-4级不良反应总发生率高于吉非替尼（10.6％ vs 4.4％）。

二代达克替尼

ARCHER 1050临床试验显示：接受达可替尼治疗的非小细胞肺癌患者中，除肝毒性外，几乎所有与治疗相关的不良反应发生率均高于吉非替尼。发生率分别是：腹泻（87％），皮疹（69％），甲沟炎（64％），口腔炎（45％），食欲下降（31％），皮肤干燥（ 30％），体重减轻（26％），脱发（23％），咳嗽（21％）和瘙痒（21％）。导致达克替尼减量服用的最常见副作用是：皮疹、甲沟炎和腹泻。

三代奥西替尼

与其他常规EGFR-TKI治疗相比，奥希替尼≥3级不良反应发生率更低。在AURA3临床试验中，所有级别的腹泻为41%，皮疹为34%，皮肤干燥23%。常见3级以上不良反应，中性粒细胞、腹泻、呼吸困难及肝毒性均低于1.4%。值得一提的是，奥西替尼有一定的心脏毒性，心电图QTc间期延长，其发生率为4%-10％。

三代阿美替尼

在II期临床试验APOLLO试验中，3级以上常见的药物不良事件如腹泻、皮疹、瘙痒发生率均在10%左右，高于奥西替尼，最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（17.6％）、天冬氨酸氨基转移酶升高（11.9％）、瘙痒（11.5％）、皮疹（11.5％）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.7％），未发生间质性肺炎。

三代伏美替尼

已经开展的Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期研究中，所有研究剂量组3级及以上药物相关不良反应约10%左右，而80mg/d剂量组各项3级及以上药物相关不良反应均小于1.5%。皮疹、腹泻发生率较低，临床试验中未出现间质性肺炎及QT间期延长。

一、小儿肺泡性蛋白沉积症好发于哪些儿童？

生活环境空气质量不佳的儿童：长期生活在生活环境空气质量不佳，如长期接触二手烟、煤烟以及杀虫剂等有害化学物质，可能导致肺泡表面活性物质的清除或生成障碍从而引起小儿肺泡性蛋白沉积症。
母体受孕期间接触化学物质的儿童：母体受孕期间接触化学物质后容易诱发基因突变，导致肺泡巨噬细胞功能缺陷，引起先天性肺泡蛋白沉积症。
家族中有患此类疾病的儿童：小儿肺泡沉积症为家族性疾病，与遗传因素有关。
患肺癌、白血病等恶性肿瘤的儿童：恶性肿瘤，特别是血液系统肿瘤，导致患儿机体免疫力降低，进而出现肺泡表面活性物质的清除或生成障碍，甚至出现自身免疫，从而引起继发性小儿肺泡性蛋白沉积症。

二、小儿肺泡性蛋白沉积症的症状表现有哪些？

小儿肺泡性蛋白沉积症起病可急可缓，大多起病隐匿，约1/3的患者可无症状；39%表现为渐进性呼吸困难，21%有干咳或咳白黏痰、团块状痰。胸痛、咯血、消瘦、乏力、发热不常见。缓慢进展成为呼吸衰竭。

1、典型症状

呼吸困难：主要为肺泡腔和气道内堆聚过量的肺泡表面活性物质致使肺的通气和换气功能受到严重影响所导致，初为运动后出现呼吸困难，运动不耐受是最常见的首发表现，若未予诊断，则可表现为进行性呼吸困难。
咳嗽、咳痰：主要为肺泡腔和气道内堆聚过量的肺泡表面活性物质刺激气道所导致，多为轻微的刺激性干嗽，或有白黏痰、团块状痰，继发感染后痰量增多，可呈脓性。

2、其他症状

胸痛、咯血：可出现病灶部位的胸痛，可导致支气管毛线血管出血而出现咯血。
消瘦、乏力、发育迟缓等症状：主要由于肺功能低下导致。
发热:可导致间歇性低热，继发感染时可出现明显发热，热型由所感染病原菌决定。
其他：少部分患者可出现皮肤损伤。

3、并发症

呼吸衰竭：小儿肺泡性蛋白沉积症会导致肺泡腔和气道内堆聚过量的肺泡表面活性物质致使肺的通气和换气功能受到严重影响所导致，以致不能进行有效的气体交换，导致缺氧伴(或不伴)二氧化碳潴留，从而引起一系列生理功能和代谢紊乱的临床综合征。
肺部感染：小儿肺泡性蛋白沉积症患者大多因肺功能低下导致发育迟缓，免疫力低下，而继续性小儿肺泡性蛋白沉积症患儿大多并发肿瘤、艾滋病等疾病，免疫力亦受到抑制，且肺泡腔和气道内堆聚过量的肺泡表面活性物质为病原体的良好培养基，故易继发肺部感染，出现发热、可黄浓痰，肺部听诊可闻及大量湿性啰音等临床表现。

WHO全面产前保健（ANC）指南，旨在对孕妇产前提供全面的保健建议，首次发表于2016年，49项推荐意见中有14项涉及到怀孕期间的营养措施。2020年的最新WHO指南优先更新了关于维生素D补充剂的推荐。

图片来源：WHO官网

怀孕期间需要健康的饮食，包括摄入足够的能量、蛋白质、维生素和矿物质，以满足孕妇和胎儿的需求。维生素D对维持血液中钙和磷的正常水平很重要，尤其是骨骼健康方面。胎儿需要从母体获取维生素D，这是婴儿出生后头几个月维生素D的主要来源，尤其是对母乳喂养的婴儿来说。

指南推荐

不推荐所有孕妇都口服维生素D用以改善孕产妇结局和围产期结局。

鼓励孕妇获得足够的营养，最好通过健康且均衡的饮食达到最佳营养，可参考健康饮食相关指南。

应当告知孕妇，阳光是维生素D的最重要来源。晒太阳的时长尚不清楚，取决于许多因素，例如暴露的皮肤量；一天中哪个时间段；纬度；季节；皮肤色素沉着情况；是否使用了防晒霜等。

怀疑有维生素D缺乏的孕妇，可以补充维生素D， 目前建议的每日摄入量为每天200 IU（5μg）。这里可能包括接触阳光较少的女性群体。

1、证据：口服维生素D补充剂 vs. 安慰剂或不补充维生素D

23项试验对此进行了比较，共包含5023名女性的数据，其中有4项试验为3组比较的试验，有1项试验涉及到5组比较。研究时期从20世纪80年代到2017年。12项试验的每日口服维生素剂量范围从200IU到2000IU，5项试验使用的每日剂量为1000IU。

产妇结局

剖宫产：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D相比，补充维生素D可能对剖宫产率的影响很小或没有影响（证据等级中等）。

先兆子痫：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D相比，补充维生素D可能降低先兆子痫的发生风险（证据等级低）。

妊娠糖尿病（GDM）：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D相比，补充维生素D可能降低GDM的发生风险（证据等级低）。

产妇死亡率：关于维生素D对产妇死亡率的影响，证据等级非常低。

副作用：补充维生素D与肾病综合征和高钙血症的风险相关性，证据等级也非常低。

胎儿/新生儿结局

低出生体重（<2500克）:与安慰剂或不服用维生素D相比，维生素D对低出生体重新生儿的风险是否有影响尚不清楚，证据等级非常低。

早产：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D的女性相比，补充维生素D对早产风险的影响很小或没有影响（证据等级中等）。

新生儿死亡率：与安慰剂或不服用维生素D相比，维生素D是否对新生儿死亡率有影响尚不清楚，证据等级非常低。

死产：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D相比，维生素D对死产的风险没有影响（证据等级中等）。

2、证据：口服维生素D+钙补充剂 vs. 不服用维生素D+钙补充剂

9项试验对此进行了比较，共包含1916名女性的数据。维生素D的剂量为每天200IU到1200IU不等，碳酸钙的剂量为每天375mg到1250mg不等。

产妇结局

剖宫产：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D+钙补充剂相比，维生素D+钙补充剂对剖宫产率的影响很小或没有影响（证据等级中等）。

先兆子痫：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D+钙补充剂相比，补充维生素D +钙可能降低先兆子痫的发生风险（证据等级低）。

GDM：关于维生素D+钙补充剂对GDM的影响，证据等级非常低。

在这些比较中没有关于产妇死亡率、感染和副作用的数据。

胎儿/新生儿结局

低出生体重（<2500克）：维生素D+钙补充剂对低出生体重的影响，证据等级非常低。

早产：证据表明，与安慰剂或不服用维生素D+钙补充剂相比，维生素D+钙补充剂可能会增加早产的风险（证据等级低）。

新生儿死亡率：维生素D+钙补充剂对新生儿死亡率的影响，证据等级非常低。

证据总结

补充维生素D相比不补充维生素D的研究主要发现是，补充维生素D可能降低先兆子痫和GDM的风险，然而，证据等级较低，在敏感性分析中，对GDM的影响也不再存在。来自维生素D+钙补充剂与不补充维生素D+钙的证据表明，维生素D+钙补充剂可能降低先兆子痫的风险，但证据等级低。另一个等级较低的证据表明，补充维生素D+钙可能增加早产的风险。

其他临床考虑

关于钙补充剂，2018年WHO在《孕期补充钙以预防先兆子痫及其并发症》的指南推荐中提到： 钙摄入量较低的孕妇，推荐每日补充钙（1.5-2.0 g口服元素钙）来降低先兆子痫的风险。

对于25-羟基维生素D水平较低的孕妇，维生素D补充剂可以按照每日200IU（5ug）来进行补充，可以单独服用或作为多种微量营养素补充剂的一部分。

根据一项纳入1134名女性的试验结果，与安慰剂或不补充维生素D相比，口服维生素D可能降低严重产后出血（PPH）的风险，Cochrane综述也基于该试验的结果给出了证据等级中等的推荐。该试验中严重产后出血的发病率很高（14%），但报告中没有给出严重产后出血的定义。

Cochrane综述进一步研究了不同剂量的维生素D对先兆子痫、GDM、早产和低出生体重等结局的影响。通过比较超过600IU和小于600IU的每日剂量，研究发现，较高剂量可能比低剂量更能降低GDM的风险，但证据等级较低，对其他三种结局的影响也类似。大于或等于4000IU的剂量与小于4000IU的剂量相比，没有明显的差异，大多数证据被专家评定为低等级。

参考文献：

2020. WHO antenatal care recommendations for a positive pregnancy experience. Nutritional interventions update: Vitamin D supplements during pregnancy

京东互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。 

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