广信凤凰西大道龚骏剑中西医诊所

近年来，越来越多的研究表明，吃坚果有助于降低心脏方面的疾病，尤其是吃树生坚果对心脏有着重要的保护意义。在新英格兰医学杂志中，更是将坚果和种子类食物吃得过少，列为了心血管疾病的十二大元凶之一，认为坚果吃的少对身体的危害甚至高于高胆固醇血症。

坚果的营养价值

坚果是除了植物油之外含有油脂最为丰富的植物类食物，虽然坚果所含的总油脂量很高，但其脂肪组成却没有害处，几乎其总脂肪的一般都为不饱和脂肪，包括单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸，而饱和脂肪酸的含量却很低，仅占4%-16%左右。坚果中还含有一定量的植物固醇，以及丰富的优质蛋白以及精氨酸。此外，坚果还是一类含有丰富膳食纤维的食物，每28g坚果就可以为人体提供每日膳食纤维总需要量的5%-10%。坚果中的微量元素也十分丰富，如坚果中不但含有丰富的叶酸、维生素E，它还是高钙镁钾、低钠食物。这种营养构成对人体无疑是非常有益的。

坚果与心血管疾病

相关研究显示，每日吃适量坚果（该量一般被定为28g）可以有效降低人体内的胆固醇含量及血脂的浓度，有利于改善人体血脂的异常。在坚果与心血管疾病的关系研究中，学者对一个包括英国和美国居民在内的6个队列的研究显示，每天摄入28g坚果的人与几乎不吃坚果的人相比，心血管疾病的发病风险降低了28%；而在对包括美国和巴西人群在内的9个队列的另一个研究中则发现，每天坚持吃28g坚果的人比每天几乎不吃坚果的人，心血管疾病的发病风险降低了30%。

此外，在哈佛大学公共卫生学院营养学系的研究者做的研究中发现，每周坚持吃5次树生坚果的人，与每周吃树生坚果不到1次的人相比，其脑血管疾病的患病风险降低了17%，冠心病的患病风险降低了20%，而因脑血管疾病死亡的风险降低了34%，全因死亡的风险则降低了31%。

坚果与其他疾病

除了心脏方面的疾病外，坚持每天吃28g树坚果，每周吃至少5次，对于降低全因死亡率、预防糖尿病人罹患心血管方面的并发症、降低糖尿病患者心血管疾病死亡率、以及降低女性结肠癌的发病风险都有着积极的促进作用。很多人都担心坚果的油脂含量太高，所以多吃会发胖，但实际上，只要严格控制每日饮食总热量的摄入，每天吃28g的树生坚果并不会让人发胖。另外，与树生坚果相比，种子类坚果如花生的摄入，虽然可明显降低全死因死亡率，但其他方面对人体的好处却均不如树生坚果显著，这大概与其所含的营养成分低于树生坚果有关。

       患者朋友们大家好，很高兴我们又见面了，今天我们一起学习的科普话题的知识是有关丙型病毒性肝炎的相关内容。随着医疗技术水平不断发展，以及患者的饮食，生活习惯的改变。越来越多的丙型病毒性肝炎的患者，在临床工作中被检测出来。这说明我们面对丙型病毒性肝炎的防治工作仍然十分艰巨。那么丙型病毒性肝炎的症状都有哪些呢？下面我们一起来学习一下。

       丙型病毒性肝炎依据肝损伤的严重程度不同，会表现出不同的临床症状。

1.丙型病毒性肝炎代偿期的患者常会有进食油腻食物后出现恶心，呕吐，腹痛，腹胀症状。主要是由于肝细胞损伤造成肝脏消化酶合成能力减弱，出现消化不良的表现。部分患者会伴有肝脏体积的轻度肿大或萎缩而引起右上腹的隐痛不适。

2.丙型病毒性肝炎失代偿的患者，常会合并有大量的腹腔积液。主要是肝功能损伤造成肝脏合成白蛋白的能力减弱，出现了低蛋白血症的表现。渗透压降低造成血管内的水分渗入到组织间隙，形成了大量的腹腔积液，这会加重患者腹胀的症状。

3.部分丙型病毒性肝炎的患者合并有门静脉高压症，会造成脾脏出血性肿大。体格检查时可在左上腹摸到肿大的脾脏。

       以上就是本次话题的所有内容，患者朋友们，你若还有其他疑问可以在屏幕下方给我留言。或者给我发私信，关注我。我会尽快的回复大家，我们随时交流。

有网友在网上平台咨询：病人确诊晚期肺癌，肺穿刺病理是小细胞肺癌，但有腺癌成分，是否可以靶向治疗？

肺癌中恶性程度最高的是小细胞肺癌（SCLC），占了 15%~20%。而在小细胞肺癌中有部分是小细胞肺癌与非小细胞肺癌（NSCLC）成分相混合的，称为复合型小细胞肺癌。其中的非小细胞肺癌成分可以为鳞癌、腺癌、大细胞神经内分泌癌、梭形细胞癌、巨细胞癌等等，以混合鳞癌最常见，混合成分可以是一种或多种。复合型小细胞肺癌总的发生率(活检+手术)占小细胞肺癌的2%-24%。在小细胞肺癌的术后病理诊断中，复合型小细胞肺癌为12%~28%，而细胞学或组织活检标本中仅为8.6%，这是由于支气管镜和肺穿刺所取标本太少，导致复合型小细胞肺癌诊断率不高。可见标本采集数量和完整性对于发病率不高的复合型小细胞肺癌的诊断十分重要。

复合型小细胞肺癌临床特点与纯小细胞肺癌相似，常见于中老年伴有长期吸烟史的男性，男性约占发病总人数的 70%，中位发病年龄60岁，中央型肺癌约占80%，处于晚期约占80%。目前发现复合型小细胞肺癌与鳞癌有更为紧密的组织联系和起源关系，且两者均来源于鳞状上皮细胞基底细胞层，发生部位一致，多表现为中央型团块病灶，且合并纵隔、肺门多组淋巴结肿大，肿大淋巴结可压迫纵隔内动脉、静脉、食管、肺组织及周围组织等重要器官，造成上腔静脉阻塞、食管受压及肺不张等表现，少部分患者的肺部病灶呈孤立结节或浸润性改变，亦可合并有胸腔积液和心包积液。

2014年美国NCCN推荐把复合型小细胞肺癌列入小细胞肺癌的分支中，在治疗复合型小细胞肺癌方面无明确及统一的治疗方案，目前的各大指南都将复合型小细胞肺癌归为小细胞肺癌的范畴，采用相同的治疗模式。

1.对于早期(T1-2N0M0)的复合型小细胞肺癌主要治疗为手术联合放、化疗，术后辅助化疗及放疗患者在生存率上获益。

2.对于高于T1-2N0的患者主要治疗方式为化疗+放疗，标准化疗方案为EP（依托泊苷+顺铂）及EC（依托泊苷+卡铂）。效果较好的患者可考虑预防性脑部放疗。

3.广泛期患者首选联合化疗，体力状况较差的患者选择最佳支持治疗。由于混杂了非小细胞肺癌的成分，复合型小细胞肺癌化疗敏感性低于纯小细胞肺癌，有效率在50%左右。

回到文章开头的问题，对于混杂有腺癌成分的小细胞肺癌能否考虑靶向治疗，首先必须先进行基因检测。有报道显示，EGFR突变在纯小细胞肺癌中发生率是4%，而在复合型小细胞肺癌中，可达到15%～20%，一般发生在无吸烟史且混合腺癌成分的患者中。对这类患者靶向治疗可能能够获益，但目前无大样本的临床试验支持。如果病人体质弱，拒绝化疗，在有敏感基因突变的前提，可以使用相对应的靶向治疗。如果没有敏感基因突变，也可以考虑抗血管生成靶向药安罗替尼，但使用期间需密切关注出血风险。

随着过去10年免疫检查点抑制剂在临床上的成功，人们对癌症的免疫疗法产生了极大的兴趣。免疫检查点抑制剂的重要性不言而喻，2018年诺贝尔生理学或医学获奖就授予了研究CTLA-4的James Allison教授和研究PD-1的Tasuku Honjo教授。

免疫检查点抑制剂对黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌，肾细胞癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，胃癌，原发性纵隔B细胞淋巴瘤，默克尔细胞癌，肝细胞癌和宫颈癌都有效。然而，即使在免疫应答型的肿瘤中，大多数患者也没有持久的疾病缓解能力。对于许多肿瘤类型，免疫检查点抑制剂单药治疗无效。因此，可预测免疫疗法和联合疗法效果的生物学标志物引起了众多研究者的兴趣。

近日，著名医学期刊《Lancet》刊登了一篇综述，总结了免疫治疗与化疗、靶向治疗、放射治疗和其他免疫调节剂的联合治疗进展，分析了选择治疗方案和制定联合治疗策略的临床考虑。 

图源：《Lancet》官网

联合化疗

化疗诱导癌细胞死亡可以促进肿瘤抗原释放和抗原递呈，并刺激免疫效应。肿瘤体积的减少不仅可以让免疫疗法有更多的时间发挥作用，还可以降低产生抗性克隆的可能性。在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中，免疫检查点抑制剂+标准化疗已取得了成功。然而，在三阴性乳腺癌中，仅在肿瘤浸润免疫细胞具有PD-L1表达的患者中， 阿特珠单抗显示出了增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤疗效。

免疫治疗与抗体药物偶联物（ADC）的联合也在探索中。在HER2阳性和雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，以HER2为靶点的ADC药物T-DM1与分散在肿瘤间质中的肿瘤浸润淋巴细胞显著增加有关。在原位HER2阳性模型中，T细胞耗竭降低了T-DM1治疗小鼠的总体存活率，提示免疫应答对T-DM1的疗效至关重要。基于这些数据，一些针对ADC的研究正在探索与免疫治疗相结合的用药策略。

联合靶向治疗

在过去的5年里，抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗+靶向治疗已被广泛研究。一个基本目标是，联合用药应该比连续给药更有效，但要注意联合用药通常比单一疗法会产生更多的副作用。

两个显著的成功案例是抗PD-1药物派姆单抗+阿西替尼（血管内皮生长因子[VEGF]受体酪氨酸激酶抑制剂）以及阿西替尼+抗PD-L1药物阿维鲁单抗用于晚期肾细胞癌的治疗。 两种联合用药都比单一使用标准治疗药物舒尼替尼更有效，因此，这两种联合用药策略都被监管机构所批准。

联合放疗

目前有超过100项试验正在检查放疗联合免疫治疗或放射免疫偶联物的疗效。放疗可以通过肿瘤抗原的释放、I型干扰素感应、和改良的免疫抑制肿瘤微环境来促进免疫，形成对非辐照损伤的远位效应，这是放射免疫治疗的基本原理。有一些早期的研究表明，放疗和CTLA-4抑制剂在化疗难治性非小细胞肺癌中，可诱导全身抗肿瘤T细胞，放疗后血清干扰素β升高和T细胞克隆的早期变化是最有力的应答预测因子。

PEMBRO-RT的II期随机试验显示，仅使用免疫检查点抑制剂12周的应答率为18%，而立体定向放疗后再使用免疫检查点抑制剂12周应答率为36%。尽管该研究未达到预定的疗效终点，但在PD-L1阴性亚组中观察到无进展生存期和总体生存期的获益，这表明立体定向放射疗法可有效治疗冷肿瘤。然而，最佳放疗策略尚未确定。有初步研究表明，低剂量放疗可能是另一种增强检查点抑制剂应答的策略。

与其他免疫调节剂联用

抗PD-1抗体和CTLA-4抑制剂联合使用增加了黑色素瘤、肾细胞癌和高度微卫星不稳定（MSI）结直肠癌的持久应答。在一项III期临床试验中，与伊匹单抗（19%）或纳武单抗（44%）单药治疗相比，纳武单抗+伊匹单抗联合治疗的晚期黑色素瘤患者，有更高的应答率（57%）。这一结果推动了这种用药组合对其他更多类型肿瘤的研究。

PD-1/PD-L1与其他药物的联用也在积极研究中，如LAG3抑制剂，TIM-3抑制剂，T细胞活化V结构域Ig抑制剂和TIGIT。在一项II期试验中，有报道称在阿特珠单抗的基础上加用TIGIT抗体替瑞利尤单抗可以增强PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的疗效，但其效果仅限于高PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]≥50%）的患者。

联合治疗的副作用

联合用药可能提高疗效，但也可能增强毒性。例如，在CheckMate 067试验中，对晚期黑色素瘤患者进行了研究，结果显示59%接受纳武单抗+伊匹单抗的患者、23%接受纳武单的患者和28%接受伊匹单抗的患者报告了与治疗相关的3-4级不良事件。因此，在决定是采用单一治疗还是联合治疗时，应考虑相关毒性。

在设计新的联合疗法时，毒性是一个重要的问题。不是所有已批准药物都可以安全地与免疫治疗联合。例如，维罗非尼不能与伊匹单抗联合使用，因为有报道称维罗非尼会产生肝毒性效应。维罗非尼+考比替尼+阿特珠单抗的联合使用导致了较多但可控的毒性。在IMspire150试验中，治疗相关的3级或4级不良事件发生率在阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼的患者中为79%（182/230），在安慰剂+维罗非尼+考比替尼的对照组患者中为73%（205/281）。然而，目前尚不清楚联合用药的疗效是否优于依次用药，以及疗效的更优是否意味着毒性的增加。

其他临床考虑

一个重要的问题是，是否应在治疗早期采用联合疗法。在对免疫检查点抑制剂有反应的患者中，大多数试验在单药治疗失败后再开始联合用药，这种方法有三个主要缺点。首先，联合疗法可能对未做免疫治疗的患者有疗效，但不能增强免疫治疗耐药患者的疗效。第二，随着治疗线的增加，免疫治疗的疗效会降低。最后，一些患者可能存在不可逆转的耐药机制（如抗原递呈丧失）。另一种方法是从一开始就开始联合治疗。然而，这种方法将使对单一疗法就有反应的患者暴露在不必要的毒性环境中。需要进行详细的研究来确定联合治疗的时机（例如，疾病开始时vs进展时，或在长期稳定后），以及每种疗法对哪些患者有获益。

参考文献：

Lancet. 2020 Dec 4;S0140-6736(20)32598-8.

京东互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。

通常根据增生性和膜性组织学，蛋白尿临床特征，肾小球滤过率降低等指标，对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看，重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后，完全缓解率还不到40％，缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺（CYC）的早期NIH试验得到的。实际上， 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法，但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）进行批准过。

过去几十年来，针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究，集中在免疫抑制剂和生物制剂，以及对已有药物的探索，例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究，重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索，一个贝利木单抗，另一个是达雷木单抗。

贝利木单抗的效果

BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效，贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者，比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解，不是6个月也不是1年，而是104周时的完全肾脏缓解。

结果发现，在104周时，贝利木单抗组的肾脏完全缓解率（67/223，30％）要显著高于安慰剂组（44/223，20％）。贝利木单抗治疗组中，肾脏有关的事件例如蛋白尿增加，肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明，接受贝利木单抗加标准疗法的患者，相比单纯接受标准疗法的患者， 肾脏缓解方面的疗效更好。

狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域，上述研究的结果带来了非常大的希望。但是，要注意的是，两组的缓解率差异只有10%，入组患者在治疗两年后，一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者，其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者，在入组时病情似乎就更加严重，这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题：

是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗？蛋白尿水平较轻的患者，是否单药治疗就有效，从而可以避免额外费用和不良事件？如果早期没有反应，什么时候应该撤药或添加其他药物？每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效？如果出现部分缓解，该怎么办？在完全肾脏缓解的情况下，超过104周后应继续治疗多长时间？如果要考虑减少维持治疗，哪种药物应该先逐渐减量，贝利木单抗或霉酚酸酯？

以上部分问题的答案可能来自重复肾活检，尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物，可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法，包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层，以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如，尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数，并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。

达雷木单抗的疗效

另一个需要关注的问题是，标准治疗无效的狼疮性肾炎患者，无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药，还是通过添加利妥昔单抗，均无疗效，应该如何处理。

在威胁生命的情况下，患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病，具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法，引入了达雷木单抗这个药物，该药物是靶向cd38的人单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

病例报告中其中一名患者为50岁女性，尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗，仍具有活动性狼疮性肾炎，并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹，先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时，未能诱导持续性缓解。

患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗，并接受达雷木单抗治疗，一周一次，持续4周。治疗后，尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐，12个月随访期中，血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退，心输出功能得到改善，患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应，也未观察到输液相关反应。

但是， 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎，还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时，必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应，以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如，多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外，这些新药的费用也将是一个考虑因素。

为什么这两项研究很有价值？

《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究，都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物，无论是早期诱导阶段，还是难治性狼疮性肾炎的治疗，以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求，严格方案设计至关重要。

参考文献：

1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128

2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155

3. Kidney International. 2021;99: 298–300

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

酱油，是人们在烹调时最常用到的调味品之一，无论炒菜、做汤、又或者是凉拌等，各种菜品都离不开酱油的协同调味作用，可以说酱油是厨师们或者家庭掌勺者们离不开的好帮手，有着重要的增色、添鲜作用。但是，在市面上混的“风生水起”的食品谣言也来了，有传言说吃酱油会让皮肤变黑；有传言说受伤的人吃了酱油连伤口都会长成黑的。听了这些传言之后，酱油如果有眼泪，也应该是泪流满面了吧。好吧，接下来我们就一起重新认识一下感觉自己比窦娥还冤的酱油吧。

酱油的真相

酱油，是我国人民生活中常见的一种传统调味品，颜色呈红褐色，且有特有的酱香，可以增进人们的食欲。酱油是由蛋白质、淀粉原料发酵而成，这些发酵原料一般包括大豆、豆粕、小麦、麸皮等，所以酱油中含有氨基酸、B族维生素、糖、有机酸、醇、酚以及棕红色素等多种物质，无论是炒菜，还是调拌饺子馅儿时放一点，既能起到调色的作用，又能增加香气和鲜味。市面上销售的酱油，除了上述的发酵原料外，还包括食盐，所以酱油中其实是含有一定量隐形盐的，在炒菜或者拌馅时，如果放了酱油可以少放一点食盐。

人的皮肤为什么会变黑

人的皮肤中存在一种黑色素细胞，其中含有的酪氨酸在酪氨酸酶的激活作用下，会产生一种叫“黑色素”的物质，这种黑色素产生的越多，人的皮肤的肤色就会越深，也就是人们常说的“皮肤变黑”。人们皮肤中黑色素量的多少，不但取决于酪氨酸的多少和酪氨酸酶的活性，还与人的遗传基因、太阳光的照射等情况关系密切。

之所以会有“吃酱油会让人的皮肤变黑”的传言，主要是因为酱油中含有丰富的氨基酸，当然也有一定量的酪氨酸。的确，酱油中含有部分酪氨酸，但是仅凭此点就断定“吃酱油会变黑”是不科学的，因为酪氨酸的含量再多，如果酪氨酸酶的活性不够，也不能产生黑色素，而酪氨酸酶的活性绝对不是吃酱油多少能够决定的。再者，含有酪氨酸的食物有很多，它是蛋白质的构成单位之一，所以几乎所有蛋白质食物都有这种氨基酸，最明显的例子就是：牛奶。牛奶在人们的日常饮食中也是非常常见的食物，但也没见有人说喝牛奶会让人变黑，不是吗？

伤口变黑与酱油也没有半毛钱关系

皮肤变黑与酱油没有关系，伤口的颜色变深与酱油其实也没有什么关系。伤口的愈合其实是细胞的增生活动，人体内的细胞是有寿命的，在细胞不断的死亡和分裂增殖的过程中，人体有条不紊的进行着新陈代谢。当身体因出现伤口而改变了那个身体部位原有的状态时，细胞就会不断增生，随之新的组织也会开始不断的分裂、愈合，从而对伤口除做着修复工作，直至其愈合。在伤口愈合的整个过程当中，会出现色素的沉淀，从而使伤口处的颜色表现的比较深沉，与吃不吃酱油真的一点关系都没有。