徐州市铜山区棠张镇卫生院

特邀嘉宾：北京和睦家医院儿科医生 蓬蕊

慢性肾病（CKD）患者的主要不良心血管事件（MACE）发生风险增加，有几个因素造成了这种高风险。首先，CKD与其他风险因素相关，例如年龄、高血压和糖尿病；其次，脂蛋白异常经常伴随CKD，包括甘油三酯增加、高密度脂蛋白减少等；第三，CKD与炎症生物标志物的升高、血小板功能异常和广泛血管钙化相关。

他汀类药物可降低中至重度CKD患者的心血管事件发生率，但对透析患者则无这种益处。一些指南建议在中度至重度CKD患者中使用中等剂量的他汀类药物，近期的美国胆固醇管理指南认为CKD 3期或4期的心血管事件风险非常高，需要使用高强度或最大耐受的他汀类药物治疗进行二级预防。 如果低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）持续保持在70mg/dL以上，则应加用依折麦布或PCSK9抑制剂。最近的欧洲指南也指出，中重度CKD患者的治疗目标是安全实现LDL-C的绝对值最大可能降低。

PCSK9抑制剂 阿利珠单抗和依洛尤单抗可降低急性冠脉综合征（ACS）和慢性动脉硬化性心血管疾病患者的心血管事件发生率。有研究显示，阿利珠单抗可降低CKD患者的LDL-C水平，同时没有明显的安全问题。依洛尤单抗治疗与CKD伴慢性动脉粥样硬化患者的MACE发生率减少相关。

CKD伴ACS的患者MACE复发的风险特别高，PCSK9抑制剂对此类患者的疗效和安全性此前尚未得到研究。ODYSSEY OUTCOMES试验的预定分析中，研究了不同肾功能患者发生ACS后在强化或最大耐受剂量他汀治疗基础上加用阿利珠单抗是否能减少MACE事件。

主要结果

研究纳入的患者为近期发生过ACS，尽管使用了他汀治疗血脂水平仍然异常。估计肾小球滤过率（eGFR）＜30mL/min/1.73m2的患者被排除在研究之外。最终共有 18918名患者纳入分析（阿利珠单抗组9460名，安慰剂组9458名）， 这些患者的基线期eGFR为82.8 ± 17.630mL/min/1.73m2。7480名（39.5%）患者的eGFR≥90mL/min/1.73m2；9326名（49.3%）患者的eGFR 60-90mL/min/1.73m2；2122名（11.2%）患者的eGFR＜60mL/min/1.73m2。

总的来说，eGFR较低的患者年龄更大，更可能伴有高血压、糖尿病、心肌梗死、冠状动脉血运重建、卒中、周围动脉疾病和心力衰竭病史，并且有较高的甘油三酯和脂蛋白水平。eGFR较低的患者不太可能接受强化他汀类治疗和双重抗血小板治疗，更多接受肾素-血管紧张素系统抑制剂和口服抗凝剂。

基线时，两组的平均LDL-C水平为92±31mg/dL。在4个月和36个月时，阿利珠单抗组相比安慰剂组的LDL-C水平分别降低了62.2%和48.5%。 4个月时，阿利珠单抗对LDL-C的影响在不同eGFR患者中是一致的：在eGFR<60mL/min/1.73m2的患者亚组中，阿利珠单抗组的LDL-C水平为40±30mg/dL；60-90 mL/min/1.73m2的亚组中为38±30mg/dL，在≥90mL/min/1.73m2亚组中为38±28mg/dL。在36个月时，分别为52±36，56±40，和60±42mg/dL。

阿利珠单抗可降低脂蛋白B和非HDL-C水平，且可增加HDL-C水平。基线期eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者亚组的甘油三酯水平高于其他两个亚组， 在该水平eGFR的患者中，阿利珠单抗对甘油三酯的降幅最大。

总体而言，相比安慰剂， 阿利珠单抗降低了MACE发生率和死亡人数。随着患者eGFR水平的下降，MACE和死亡率逐渐增加。根据CKD分期进行亚组分析，在eGFR≥90mL/min/1.73m2和60-90 mL/min/1.73m2的患者中， 阿利珠单抗与MACE发生率显著降低相关，但在eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者中没有这种发现。在所有三个亚组中，接受阿利珠单抗的患者死亡人数有所减少，但都没有达到统计学意义。

基线时，阿利珠单抗组的eGFR为82.7士17.7 mL/min/1.73m2，安慰剂组为82.9+17.6 mL/min/1.73m2。在试验期间， 阿利珠单抗对eGFR水平没有影响。

在整个试验人群和各亚组中，与使用安慰剂的患者相比，阿利珠单抗组患者的局部注射部位反应的发生率更高，但所有治疗相关不良事件、严重不良事件、导致死亡的不良事件、横纹肌溶解、肝酶或肌酸激酶上升的发生率均没有增加。

分析讨论

这项研究首次分析了PSCK9抑制剂对具有不同肾功能的ACS患者临床结局的影响。结果显示，阿利珠单抗对LDL-C水平和MACE发生率的影响在各肾功能亚组中结果一致。进一步的亚组分析显示， eGFR 60-90或>90 mL/min/1.73m2的患者中，阿利珠单抗治疗后可导致MACE发生率显著下降，但eGFR<60mL/min/1.73m2的患者中，MACE发生率下降未达到统计学意义。

CKD患者发生心血管事件的风险很高。他汀类药物±依折麦布，可降低中重度CKD患者的心血管风险。然而，在这种情况下，他汀类药物的部分益处可能被不良事件风险的增加所抵消。这种益处也似乎随着eGFR的下降而减少，在透析患者中几乎没有益处。鉴于以上原因， 不能假设在广泛人群中使用降脂药物的疗效和安全性的情况同样适用于CKD患者。

PSCK9抑制剂是强有力的降脂药物，可降低LDL-C、脂蛋白B、甘油三酯和脂蛋白（a）水平，迄今没有证据表明存在严重的安全问题。FOURIER试验对慢性动脉粥样硬化心血管疾病患者的亚组分析表明，依洛尤单抗可降低CKD亚组患者的心血管事件发生率。

ODYSSEY OUTCOMES试验显示， 阿利珠单抗治疗可降低MACE发生率，并可减少死亡人数。在试验中，60%的患者eGFR<90mL/min/1.73 m2，反映了至少为轻度CKD，10.9%患者的eGFR为30-60mL/min/1.73m2，为中度CKD，后一类患者的数量较少，这限制了阿利珠单抗对MACE或死亡影响的结论。

FOURIER试验的规模大于ODYSSEY OUTCOMES，纳入的eGFR<60 mL/min/1.73m2患者数量是后者的两倍以上，主要MACE终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建。不过，这两项研究的结果类似。在这两项试验中，PCSK9抑制对LDL-C、脂蛋白B、非HDL-C或HDL-C的治疗效果在不同eGFR水平患者中没有差异，而在eGFR<60mL/min/1.73 m2的患者中，甘油三酯的绝对下降幅度最大。

结论

近期发生过ACS且eGFR＞30 mL/min/1.73 m2的患者，无论基线期eGFR水平如何，使用阿利珠单抗与MACE发生率下降和死亡数减少相关，但在eGFR＜60 mL/min/1.73m2患者中没有达到统计学意义。除了局部注射部位反应，阿利珠单抗的不良事件发生率没有增加。

参考文献：
Eur Heart J. 2020;41(42):4114-23.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

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