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在成年人中，睡眠时间短与心血管疾病之间的相关性已得到充分证实，睡眠时间短也与成人代谢综合征有关，这并不意外，因为代谢综合征与心血管疾病危险因素有关（如中心性肥胖、血压升高、血脂异常和血糖异常）。而针对儿童和青少年的睡眠与心血管疾病，各研究则显示出不一致的结果。下文对儿童和青少年的睡眠时间和心血管风险因素（包括超重/肥胖、血压升高、血脂异常、糖代谢异常、炎症）的相关性进行了分析总结。

睡眠时间与超重/肥胖

7项荟萃分析的总结分析显示，睡眠时间短，超重/肥胖风险增加，相关性的OR（比值比）或RR（相对危险度）在1.30到2.23之间。有4篇综述和2项荟萃分析发现，在2-19岁儿童和青少年中，睡眠时间短，超重/肥胖或BMI升高的可能性增加，但由于研究为横断面研究，无法得出因果关联的结论。之后的一篇综述纳入了2篇纵向研究，显示在10-19岁的青少年中，睡眠时间短与超重/肥胖无显著关联，但再之后的3篇综述则表明，睡眠时间短与超重/肥胖或BMI升高显著相关。

各研究之间的结论不一致，可能是因为睡眠时间短与超重/肥胖的关联收到年龄和性别的影响。2018年一项研究发现，不同年龄段的儿童中，睡眠时间短与超重/肥胖的关联有所不同；两项纵向研究显示，较小儿童（3-8岁）中，睡眠时间短与超重/肥胖有关联，而另外两项纵向研究则显示，较大儿童（12-18岁）中，睡眠时间短与超重/肥胖无关，提示青春期可能对这种关联有调节作用。

总的来说，最新进行的这项荟萃研究提供了进一步的证据，支持睡眠时间短与儿童青少年超重/肥胖和肥胖相关指标增加具有相关性。然而，性别和年龄不同，结果可能会存在一些差异，还需要进一步研究。

睡眠时间与血压

一项荟萃分析显示，睡眠时间每减少1小时，收缩压升高0.33mmHg，舒张压升高0.21mmHg；另外一项研究则纳入了21150名10-18岁儿童，显示与睡眠充足相比，睡眠时间不足与血压高显著相关。

在Matthews等的分析中，发现血压与睡眠时长以外的其他睡眠指标（如睡眠质量差）之间也存在显著相关性，研究强调指出，其他睡眠特征（例如睡眠起始时间和睡眠质量）以及一些因素（例如活动，久坐时间和青春期）可能在儿童青少年睡眠时长与心血管健康之间的关联中起重要作用。

总的来说，诸多横断面证据支持睡眠时间短和血压升高之间的联系。然而，绝大多数研究为横断面设计，缺乏对潜在混杂变量的调整，无法得出睡眠时间短与血压升高之间的因果关联。

睡眠时间与血脂异常

总体而言，目前的研究结果表明，儿童和青少年的睡眠时间与血脂水平没有相关性。但到目前为止，只有少数研究探讨了儿童和青少年睡眠时间与血脂水平之间的相关性。同样，大多数研究都是横断面设计，并且睡眠时间经常是自我报告或父母报告的。因此研究结果存在一定的限制性。

睡眠时间与糖代谢异常

2017年，一项综述分析了客观测量的睡眠时长与血糖稳态的关系，结果显示，睡眠时长与血糖稳态指标HOMA间是负相关或U型相关关系。同一年，另外一项系统评价发现，0.5-19岁儿童青少年的睡眠时长和血糖稳态指标无关。

总体而言，最新的荟萃研究表明，儿童和青少年睡眠时间和血糖稳态指标之间的关系不确定。睡眠时间和HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）可能是U型关联，而睡眠时间和胰岛素抵抗之间的关联尚不清楚。在评估睡眠时间和血糖稳态指标之间的关系时，还要考虑肥胖指标（如BMI或腰围）的作用。

睡眠与代谢综合征

有15篇文章对儿童青少年睡眠时间和代谢综合征的相关性进行了探讨，4项研究结果显示睡眠时间短与代谢综合征显著相关，1项研究显示睡眠时间短可降低代谢综合征风险，10项研究则未发现相关性。

1项横断面研究发现，在3843名7-18岁的学生中，与长睡眠时间（>8小时）相比，短睡眠时间（≤8小时）的代谢综合征风险增加。在一项针对1014名平均年龄约为13岁的儿童的横断面研究中，与长睡眠时间（>9小时）相比，正常睡眠时间（7-9小时）的儿童，代谢综合征风险降低。提示睡眠时间和代谢综合征之间可能呈U型关联，即睡眠时间过短和过长都可能增加儿童和青少年代谢综合征的风险。

讨论

未来研究还需要解决几个问题。首先，为了更好地评估儿童和青少年睡眠时间和心血管危险因素之间的关系，需要更多的队列研究，足够大的样本量。其次，睡眠和心血管危险因素之间的一些联系可能是U型的（即，睡眠时间过短和过长都可能是有害的），尽可能准确地评估睡眠时间很重要，例如，通过使用活动监测器来评估睡眠时间。

第三，在分析睡眠对心血管危险因素的影响时，除了单独测量睡眠时长外，还应考虑其他睡眠特征，如非快速眼动和快速眼动阶段、周末补觉、白天小睡、睡眠起始时间和睡眠连续性等。第四，考虑到性别和年龄的影响。第五，还有一些因素可能会对睡眠和心血管危险因素之间的关系产生影响，在分析中应考虑到，如青春期、肥胖、睡眠呼吸暂停、体育活动等。

第六，睡眠时间短可能与各种心理健康问题交织在一起，如抑郁和焦虑，这些情况也应该在分析中考虑。第七，应开展可改善睡眠时间干预措施的随机对照试验，以证明其对心血管健康的因果影响。然而，在大量参与者、长期随访等前提下，进行此类随机对照试验显然具有一定的挑战性。

总结

最新的分析发现，睡眠时间短与儿童青少年肥胖以及血压升高存在关联，但与血糖稳态、血脂之间的相关性还不太确定。睡眠时间短与代谢综合征之间的关系的证据很弱。研究结果支持将改善睡眠时间和睡眠质量作为促进儿童和青少年心血管健康的潜在手段。未来应该多做前瞻性队列研究，采用客观方法评估睡眠时间和睡眠模式（例如睡眠监测），并考虑到各种潜在的混杂因素。

参考文献：

Sleep Med Rev. 2020 Oct; 53:101338.

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病流行病学研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。

随着过去10年免疫检查点抑制剂在临床上的成功，人们对癌症的免疫疗法产生了极大的兴趣。免疫检查点抑制剂的重要性不言而喻，2018年诺贝尔生理学或医学获奖就授予了研究CTLA-4的James Allison教授和研究PD-1的Tasuku Honjo教授。

免疫检查点抑制剂对黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌，肾细胞癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，胃癌，原发性纵隔B细胞淋巴瘤，默克尔细胞癌，肝细胞癌和宫颈癌都有效。然而，即使在免疫应答型的肿瘤中，大多数患者也没有持久的疾病缓解能力。对于许多肿瘤类型，免疫检查点抑制剂单药治疗无效。因此，可预测免疫疗法和联合疗法效果的生物学标志物引起了众多研究者的兴趣。

近日，著名医学期刊《Lancet》刊登了一篇综述，总结了免疫治疗与化疗、靶向治疗、放射治疗和其他免疫调节剂的联合治疗进展，分析了选择治疗方案和制定联合治疗策略的临床考虑。 

图源：《Lancet》官网

联合化疗

化疗诱导癌细胞死亡可以促进肿瘤抗原释放和抗原递呈，并刺激免疫效应。肿瘤体积的减少不仅可以让免疫疗法有更多的时间发挥作用，还可以降低产生抗性克隆的可能性。在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中，免疫检查点抑制剂+标准化疗已取得了成功。然而，在三阴性乳腺癌中，仅在肿瘤浸润免疫细胞具有PD-L1表达的患者中， 阿特珠单抗显示出了增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤疗效。

免疫治疗与抗体药物偶联物（ADC）的联合也在探索中。在HER2阳性和雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，以HER2为靶点的ADC药物T-DM1与分散在肿瘤间质中的肿瘤浸润淋巴细胞显著增加有关。在原位HER2阳性模型中，T细胞耗竭降低了T-DM1治疗小鼠的总体存活率，提示免疫应答对T-DM1的疗效至关重要。基于这些数据，一些针对ADC的研究正在探索与免疫治疗相结合的用药策略。

联合靶向治疗

在过去的5年里，抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗+靶向治疗已被广泛研究。一个基本目标是，联合用药应该比连续给药更有效，但要注意联合用药通常比单一疗法会产生更多的副作用。

两个显著的成功案例是抗PD-1药物派姆单抗+阿西替尼（血管内皮生长因子[VEGF]受体酪氨酸激酶抑制剂）以及阿西替尼+抗PD-L1药物阿维鲁单抗用于晚期肾细胞癌的治疗。 两种联合用药都比单一使用标准治疗药物舒尼替尼更有效，因此，这两种联合用药策略都被监管机构所批准。

联合放疗

目前有超过100项试验正在检查放疗联合免疫治疗或放射免疫偶联物的疗效。放疗可以通过肿瘤抗原的释放、I型干扰素感应、和改良的免疫抑制肿瘤微环境来促进免疫，形成对非辐照损伤的远位效应，这是放射免疫治疗的基本原理。有一些早期的研究表明，放疗和CTLA-4抑制剂在化疗难治性非小细胞肺癌中，可诱导全身抗肿瘤T细胞，放疗后血清干扰素β升高和T细胞克隆的早期变化是最有力的应答预测因子。

PEMBRO-RT的II期随机试验显示，仅使用免疫检查点抑制剂12周的应答率为18%，而立体定向放疗后再使用免疫检查点抑制剂12周应答率为36%。尽管该研究未达到预定的疗效终点，但在PD-L1阴性亚组中观察到无进展生存期和总体生存期的获益，这表明立体定向放射疗法可有效治疗冷肿瘤。然而，最佳放疗策略尚未确定。有初步研究表明，低剂量放疗可能是另一种增强检查点抑制剂应答的策略。

与其他免疫调节剂联用

抗PD-1抗体和CTLA-4抑制剂联合使用增加了黑色素瘤、肾细胞癌和高度微卫星不稳定（MSI）结直肠癌的持久应答。在一项III期临床试验中，与伊匹单抗（19%）或纳武单抗（44%）单药治疗相比，纳武单抗+伊匹单抗联合治疗的晚期黑色素瘤患者，有更高的应答率（57%）。这一结果推动了这种用药组合对其他更多类型肿瘤的研究。

PD-1/PD-L1与其他药物的联用也在积极研究中，如LAG3抑制剂，TIM-3抑制剂，T细胞活化V结构域Ig抑制剂和TIGIT。在一项II期试验中，有报道称在阿特珠单抗的基础上加用TIGIT抗体替瑞利尤单抗可以增强PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的疗效，但其效果仅限于高PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]≥50%）的患者。

联合治疗的副作用

联合用药可能提高疗效，但也可能增强毒性。例如，在CheckMate 067试验中，对晚期黑色素瘤患者进行了研究，结果显示59%接受纳武单抗+伊匹单抗的患者、23%接受纳武单的患者和28%接受伊匹单抗的患者报告了与治疗相关的3-4级不良事件。因此，在决定是采用单一治疗还是联合治疗时，应考虑相关毒性。

在设计新的联合疗法时，毒性是一个重要的问题。不是所有已批准药物都可以安全地与免疫治疗联合。例如，维罗非尼不能与伊匹单抗联合使用，因为有报道称维罗非尼会产生肝毒性效应。维罗非尼+考比替尼+阿特珠单抗的联合使用导致了较多但可控的毒性。在IMspire150试验中，治疗相关的3级或4级不良事件发生率在阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼的患者中为79%（182/230），在安慰剂+维罗非尼+考比替尼的对照组患者中为73%（205/281）。然而，目前尚不清楚联合用药的疗效是否优于依次用药，以及疗效的更优是否意味着毒性的增加。

其他临床考虑

一个重要的问题是，是否应在治疗早期采用联合疗法。在对免疫检查点抑制剂有反应的患者中，大多数试验在单药治疗失败后再开始联合用药，这种方法有三个主要缺点。首先，联合疗法可能对未做免疫治疗的患者有疗效，但不能增强免疫治疗耐药患者的疗效。第二，随着治疗线的增加，免疫治疗的疗效会降低。最后，一些患者可能存在不可逆转的耐药机制（如抗原递呈丧失）。另一种方法是从一开始就开始联合治疗。然而，这种方法将使对单一疗法就有反应的患者暴露在不必要的毒性环境中。需要进行详细的研究来确定联合治疗的时机（例如，疾病开始时vs进展时，或在长期稳定后），以及每种疗法对哪些患者有获益。

参考文献：

Lancet. 2020 Dec 4;S0140-6736(20)32598-8.

京东互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。

糖尿病酮症酸中毒（DKA）是指糖尿病患者由于胰岛素绝对或相对不足，随意停用胰岛素，短信和长效胰岛素用混，以及升糖激素不适当升高造成糖、蛋白质、脂肪、水、电解质和酸碱平衡失调的代谢严重紊乱综合征，系内科常见的急危症之一。糖尿病酮症酸中毒的早期表现为多尿、极度口渴、多饮、全身乏力，然后逐渐出现食欲减退、恶心、呕吐，常伴头痛、腹胀、腹痛、烦躁、嗜睡等症状，呼吸深快，呼气中有烂苹果味（酮体气味）；病情进一步发展会出现严重脱水症状，尿量减少，皮肤干燥无弹性，眼球下陷，脉快弱，血压下降；糖尿病酮症酸中毒晚期血糖显著升高，各种反射迟钝甚至消失，出现昏迷。治疗上基本都是通过大量补液，排尿排糖，小剂量速效，短效胰岛素降糖。血糖降到13.9左右（具体情况个体差异），不能立即改为皮下胰岛素，应该静点维持在2－3小时后改为皮下注射胰岛素。

生酮饮食（KD）是一种以摄入极低碳水化合物为特征的饮食方式，碳水化合物占每日总热量的5%-10%，或每天20-50g。高脂生酮饮食（HFKD）的特点是限制碳水化合物的摄入（<50g/d），但不限制脂肪和热量。这些方法最初是用于治疗难治性癫痫，但目前广泛用于减肥。极低卡路里的生酮饮食（VLCKD）是极低卡路里饮食（VLCD）的一种亚型，也被称为保留蛋白质断食法（PSMF），通常依赖于来自乳清、大豆、鸡蛋和青豆中的蛋白质。欧洲食品安全局（EFSA）定义，当碳水化合物摄入<30-50g/天，脂肪占总热量摄入的15%-30%时，VLCD可以视为生酮饮食。要注意的是，生酮的碳水化合物和卡路里摄入量是很主观的，这使得饥饿和营养性生酮之间的界限很微妙。

饮食方案通常不会像药物那样有明确的禁忌症，因此生酮饮食也缺乏明确的适用人群说明。VLCKD是相当极端的饮食控制，如果没有医学指导，可能会导致严重的不良事件。目前，生酮饮食的应用不断增加，证据最多的领域是肥胖和难治性癫痫，在神经系统疾病、癌症、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病和慢性疼痛等疾病的治疗中正在崭露头角。随着肥胖率逐步增加，以及新出现的应用领域，越来越多的患者可能会从生酮饮食中受益，与此带来的问题时，需要明确哪些人可以真正从生酮饮食中获益，哪些人不能采用生酮饮食。

肝脏疾病

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是肝移植的常见原因。相关证据表明，生酮饮食在其发病机制中有保护作用，不仅仅是减肥带来的：几乎所有评估肝脏脂肪的研究都报告了各种类型生酮饮食的阳性结果，包括高脂肪饮食。

但要注意的是，营养不良是慢性肝病的常见问题。因此，2019欧洲肝脏研究协会指南建议摄入足够量的卡路里和蛋白质。为避免肝性脑病，建议优先食用植物蛋白和乳制品蛋白，减少动物（肉）蛋白的摄入量，即使存在肝硬化，也不要减少总蛋白摄入量。然而，随着全球肥胖率的上升，加上NAFLD已成为肝硬化的常见原因，超过30%的肝移植受者为肥胖，因此强烈建议这类患者减肥。一项病例系列报道称，两名终末期肝病（ESLD）患者对VLCKD治疗肥胖的耐受性良好，可有效减轻体重，无不良事件发生，并可能改善肝脏损伤。

在密切的医疗监测下，生酮饮食可能不会加重肝脏损害，相反，生酮饮食可能是有益的。因此，肝病患者可以使用生酮饮食，直到出现ESLD再停止，但还需要进一步的研究来明确推荐。

慢性肾病

肥胖是慢性肾脏疾病（CKD）公认的危险因素，同时患有严重肥胖和肾功能衰竭的患者并不少见，对这类患者不可以使用生酮饮食，因为蛋白质相对过量，可能会损害肾脏。指南对于早期CKD患者蛋白质摄入的建议尚无定论，一些建议为0.8 g/kg体重，而一些建议则高达1.4 g/kg体重。肾脏功能可能受到蛋白质来源的影响，红肉会以剂量依赖的方式损害肾脏功能，其他蛋白质来源（鱼、蛋和奶制品）的伤害较小，植物来源的蛋白质甚至可能起保护作用。

一项评估肾脏结局的系统评价称，肾脏似乎几乎不受VLCD的影响，但饮食中营养成分不同，且只纳入了肾功能正常的受试者，因此该研究的发现不适用于基线肾功能受损的患者。既往有研究表明，在轻度慢性肾病（GFR>60）患者中，VLCKD不会改变肾功能，近三分之一的患者在饮食干预后甚至出现GFR正常化。值得注意的是，VLCD依赖于乳清和植物来源的蛋白质，当需逐渐引入其他蛋白质来源时，强烈建议鱼、家禽和乳制品，而非红肉，总蛋白质摄入量要≤1.5g/kg理想体重。综上所述，现有的证据表明，VLCKD可以显著减轻体重，可能是有轻度肾病的肥胖患者的一种有效方法。

肾功能受损更严重的患者使用该饮食策略的安全性证据很少。一项为期12周针对5名肥胖和晚期糖尿病肾病患者的研究报告称，VLCKD干预后，肾功能显著改善，体重减轻。同样，5名血液透析患者接受低热量、低碳水化合物饮食，中位时间为364天，没有发生重大安全问题，体重明显减轻。但这些研究的样本量过少，因此需要谨慎评估生酮饮食对于晚期肾病患者的利弊。

1型糖尿病

由于糖尿病性酮症酸中毒和低血糖的风险增加，1型糖尿病可能是生酮饮食证据力度最强的禁忌症。但是，伴有超重的1型糖尿病患者越来越多，需要进行饮食调整。美国糖尿病协会（ADA）最新指南并未说明哪项饮食方案更优，但强烈建议对患者进行碳水化合物计算的教育。

一项回顾性研究分析了高脂生酮饮食的安全性及其改善血糖的功效，12名1型糖尿病受试者在节食时进行了严格的葡萄糖监测（每天>4次）和胰岛素治疗（<7 IU）。治疗18个月后，没有报道严重低血糖事件，A1C显著降低。最近对11名1型糖尿病受试者的连续血糖监测报告表明，高脂生酮饮食对血糖控制有益，然而，增加了低血糖风险。由于缺乏高质量的前瞻性试验，因此生酮饮食用于1型糖尿病患者是否安全尚无定论。

此外，目前的证据旨在评估生酮饮食能否改善1型糖尿病的血糖控制，而不是研究其他目的（例如减肥）。总的来说，现有的少量文献表明，仅考虑在极少数的情况下进行生酮饮食，例如伴有肥胖的1型糖尿病患者，需由经验丰富的医疗人员给予指导，同时需要持续血糖监测。需要进一步研究以明确哪些人可以使用生酮饮食。

怀孕和哺乳

目前尚无针对孕妇使用生酮饮食的临床研究，一组针对2名孕妇的病例系列表明高脂生酮饮食治疗难治性癫痫可能有致畸作用。很少有研究描述女性自发发生哺乳期酮症酸中毒，但是少数病例报告显示，生酮饮食可能导致风险增加。考虑到潜在的严重不良事件，目前可得出结论，孕妇和哺乳期女性不应采用生酮饮食。

参考文献：
Obes Rev. 2020; 21(10): e13053.

京东健康互联网医院医学中心

作者：肖靖，2009-2012年就读于301医院内分泌学硕士，2012年毕业后工作于北京博爱医院内分泌科。