叙永县妇幼保健计划生育服务中心

急性肾损伤(AKI)是指发生在数小时或数天内的肾功能突然下降。它是住院患者的常见并发症，与死亡率增加、住院时间延长和其他不良后果有关。目前已经成为一个全球性的公共卫生问题，成人发病率约为11.6%-18.3%，儿童发病率为19.6%-26.9%。接触具有肾毒性的药物是医源性AKI的常见原因，占儿童AKI总发病率的很大一部分。避免不当使用有肾毒性的药物是预防儿童医源性AKI的重要方式。

今天要说的布洛芬是一种非甾体抗炎药(NSAID)，是环氧合酶的非选择性阻滞剂。它经常用于儿童疾病，包括发热、术后疼痛、肿瘤和炎症性疾病，如儿童特发性关节炎和川崎病。作为环氧合酶活性的阻滞剂，布洛芬抑制前列腺素的合成，导致血管收缩，肾小球前阻力增加，肾脏减少。14作为环氧合酶活性的阻滞剂，布洛芬抑制前列腺素的合成，导致血管收缩，肾小球前阻力增加，肾灌注减少，肾前AKI风险增加。之前的一项研究显示，使用非甾体抗炎药与中国儿童发生AKI的风险增加63%相关，占医源性AKI总风险的11%。

虽然布洛芬是世界上最常用的非甾体抗炎药，但很少有大型研究专门研究布洛芬与儿童医源性AKI之间的关系。此外，这些研究通常受到样本量小和报告结果不一致的限制。本文中的数据是建立在一个中国住院儿童的大型回顾性队列上，本队列研究了布洛芬的使用与医院获得性AKI风险之间的关联。

研究对象为2013年1月1日至2015年12月31日期间在中国25个三级医疗中心的1所住院的3044023例患者，最终选取了50240名患者纳入研究对象（图1）。

图1（图片来源于文献资料）

研究数据

• 图2总结了使用布洛芬分层的研究中儿童的人口学和临床特征。与非服药者相比，布洛芬服药者倾向于更年轻(平均[SD]年龄5.1[5.3]岁vs 4.2[3.9]岁)，基线SCr水平更高(中位[IQR]， 29 [21-41] μmol/L vs 31 [23-42] μmol/L);较长的LOS(中位[IQR]， 14[10-21]天vs 18[12-29]天);呼吸道感染(13309 [29.7%]vs 2262[40.9%])、肿瘤(4783 [10.7%]vs 857[15.5%])和脓毒症(2295 [5.1%]vs 734[13.3%])的发生率更高;对重症监护的需求更大(4373例[9.7%]vs 851例[15.4%]);住院死亡率也更高(288 [0.6%]vs 134[2.4%])。利尿剂和质子泵抑制剂是最常见的伴随药物。在5526名布洛芬使用者中，检测到427例医院获得性AKI事件(7.7%)，发生事件的中位时间(IQR)为9(6-14)天。

图2（图片来源于文献资料）

• 使用布洛芬与医院获得性AKI风险显著增加相关(风险比[HR]， 1.23;95% CI, 1.14-1.34)。各亚组的关联分析结果见图3。布洛芬在年龄较大的儿童(>10岁;调整后的HR,1.64;95% CI, 1.32-2.05)，伴有CKD(调整后的HR, 2.31;95% CI, 1.73-3.10)，以及需要重症监护的患者(调整后的HR, 1.47;95%可信区间,1.24 -1.75)。

图3（图片来源于文献资料）

在布洛芬使用者中，布洛芬累积剂量的中位数(IQR)为12.13(5.59-32.36)mg/kg体重。AKI患儿布洛芬累积剂量较高，中位数为13.45(6.02-44.10)mg/kg，非AKI患儿12.02(5.55-31.15)mg/kg。剂量-反应曲线表明布洛芬暴露与AKI风险呈正相关，呈线性关系(图4)。

图4（图片来源于文献资料）

• 在第一次敏感性分析中，所有3种倾向得分匹配方法都产生了布洛芬使用者和非使用者的均衡配对，对于所有考虑的协变量，绝对标准化平均差值小于0.1(最大值为0.07)。第二种匹配方法产生了最多的匹配对，在随后的倾向得分匹配分析中使用了第二种匹配方法。在5240个倾向得分匹配的配对中，布洛芬的使用与医院获得性急性心肌梗死的风险显著增加相关。

• 在第二个敏感性分析中，使用Prock标准30来检测医院获得性AKI，该标准在识别真实AKI方面比KDIGO标准更准确。在这项分析中，观察到布洛芬对医院获得性AKI的影响更大(HR，1.38；95%CI，1.24-1.54)。

数据分析

• 在这项第一个针对中国儿童的大型、多中心、回顾性队列研究中，布洛芬在中国住院儿童中很常见，在调整混杂因素后，与医院获得性急性心肌梗死的风险显著增加相关。这种联系似乎是剂量依赖性的。在本研究的50420名儿童中，住院期间医院获得性AKI的发生率为6.9%，低于以往报道的发生率。这一差异可能与儿童的特征不同有关，如LOS、疾病严重程度、SCR检测频率和AKI检测方法。例如，研究人群来自所有住院儿童，医院获得性AKI的发病率预计将低于儿科重症监护的发病率。此外，研究人员还排除了社区获得性AKI(包括发生在住院前3天的AKI)，并且没有尿量的计量数据，因此本研究可能低估了AKI的发病率。

• 在调整混杂因素后，布洛芬的使用与儿科医院获得性AKI风险增加23%相关(HR，1.23)。这种关联在倾向性得分匹配分析中以及在使用Prock标准检测儿童AKI的分析中被明确地观察到。在这项研究中，布洛芬对pROCK定义的AKI的估计HR大于KDIGO定义的AKI的估计HR(1.38比1.23)。与以前的研究结果一致，即KDIGO标准更容易将儿童中的虚假AKI归类为真AKI，从而冲淡了布洛芬使用的估计效果。

• 在研究人群中，患有CKD的儿童与没有CKD的儿童相比，使用布洛芬的风险更大(HR，2.31[95%CI，1.73-3.10]vs 1.19[95%CI，1.09-1.29])，需要重症监护的儿童比没有CKD的儿童(HR，1.47[95%CI，1.24-1.75]vs 1.18[95%CI，1.07-1.29])，或者年龄较大的与年轻的(>10岁或>1-10岁对1个月-1岁)(HR，1.47[95%CI，1.24-1.75]vs 1.18[95%CI，1.07-1.29])(。1.64[95%CI，1.32~2.05]；HR，1.36[95%CI，1.23-1.51]vs 0.99[95%CI，0.86-1.13])。这些相互作用的确切机制尚不清楚。患有CKD的儿童体内药物浓度可能升高，而且发生AKI的危险因素较多的儿童可能更容易受到布洛芬潜在的肾毒性作用的影响。一项研究表明，在合并症较多的患者中使用布洛芬更有可能与AKI相关。在另一份报告中，与单独使用这两种药物相比，在儿童中联合使用布洛芬和对乙酰氨基酚与AKI的风险显著增加。然而，研究数据中没有发现布洛芬与其他类别药物的使用存在显著的交互作用，包括血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素-II受体阻滞剂、利尿剂、质子泵抑制剂、其他非甾体抗炎药和造影剂。但是合理使用布洛芬和密切监测儿童肾功能是必要的。

总结

目前布洛芬被广泛使用于我国各级医疗机构中，对于中国儿童，特别是患有CKD或需要重症监护的儿童有较大影响，发生医源性AKI的风险显著增加，风险的大小与剂量大小呈现正比例。综合这些发现来看，布洛芬的长期应用应合理控制适应症和剂量，并密切监测儿童的肾功能。

参考文献：

1.Licong Su, MD; Yanqin Li,Association of Ibuprofen Prescription With Acute Kidney Injury Among Hospitalized Children in China 2021;4(3):e210775. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0775

2. Uber AM, Sutherland SM. Acute kidney injury in hospitalized children: consequences and outcomes.PediatrNephrol. 2020;35(2):213-220. doi:10.1007/s00467-018-4128-7

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作者简介：

李亮，湖北中医药大学博士，研究生期间主要从事于中医药慢性肾脏疾病防治的研究，已参与发表SCI论文3篇，中文核心期刊论文2篇，参与编写出版著作1部。

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