长沙湘城康复医院

通常根据增生性和膜性组织学，蛋白尿临床特征，肾小球滤过率降低等指标，对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看，重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后，完全缓解率还不到40％，缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺（CYC）的早期NIH试验得到的。实际上， 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法，但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）进行批准过。

过去几十年来，针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究，集中在免疫抑制剂和生物制剂，以及对已有药物的探索，例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究，重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索，一个贝利木单抗，另一个是达雷木单抗。

贝利木单抗的效果

BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效，贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者，比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解，不是6个月也不是1年，而是104周时的完全肾脏缓解。

结果发现，在104周时，贝利木单抗组的肾脏完全缓解率（67/223，30％）要显著高于安慰剂组（44/223，20％）。贝利木单抗治疗组中，肾脏有关的事件例如蛋白尿增加，肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明，接受贝利木单抗加标准疗法的患者，相比单纯接受标准疗法的患者， 肾脏缓解方面的疗效更好。

狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域，上述研究的结果带来了非常大的希望。但是，要注意的是，两组的缓解率差异只有10%，入组患者在治疗两年后，一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者，其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者，在入组时病情似乎就更加严重，这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题：

是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗？蛋白尿水平较轻的患者，是否单药治疗就有效，从而可以避免额外费用和不良事件？如果早期没有反应，什么时候应该撤药或添加其他药物？每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效？如果出现部分缓解，该怎么办？在完全肾脏缓解的情况下，超过104周后应继续治疗多长时间？如果要考虑减少维持治疗，哪种药物应该先逐渐减量，贝利木单抗或霉酚酸酯？

以上部分问题的答案可能来自重复肾活检，尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物，可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法，包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层，以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如，尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数，并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。

达雷木单抗的疗效

另一个需要关注的问题是，标准治疗无效的狼疮性肾炎患者，无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药，还是通过添加利妥昔单抗，均无疗效，应该如何处理。

在威胁生命的情况下，患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病，具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法，引入了达雷木单抗这个药物，该药物是靶向cd38的人单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

病例报告中其中一名患者为50岁女性，尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗，仍具有活动性狼疮性肾炎，并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹，先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时，未能诱导持续性缓解。

患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗，并接受达雷木单抗治疗，一周一次，持续4周。治疗后，尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐，12个月随访期中，血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退，心输出功能得到改善，患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应，也未观察到输液相关反应。

但是， 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎，还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时，必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应，以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如，多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外，这些新药的费用也将是一个考虑因素。

为什么这两项研究很有价值？

《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究，都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物，无论是早期诱导阶段，还是难治性狼疮性肾炎的治疗，以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求，严格方案设计至关重要。

参考文献：

1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128

2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155

3. Kidney International. 2021;99: 298–300

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

参考文献：

[1]阮飘静,王艳梅.老年高血压病人自我管理与睡眠质量的研究进展[J].循证护理,2022,8(10):1337-1342.

[2]Joyal Miranda et al. Sleep and cardiovascular effects of behavioural therapies for insomnia[J]. British Journal of Cardiac Nursing, 2017, 12(10) : 488-495.

[3] Turner Ralph M. and Ascher L.Michael. A within-subject analysis of stimulus control therapy with severe sleep-onset insomnia[J]. Behaviour Research and Therapy, 1979, 17(2) : 107-112.

新生儿双侧永久性严重听力下降的患病率约为1.1例/1000新生儿；每1000名新生儿中可能还有1-2名发生双侧轻至中度听力下降或单侧听力下降。由于新生儿听力筛查策略的实施，目前听力下降检测出的年龄已大大降低。随着年龄的增长，儿童还会因多种病因失去听力，例如颞骨骨折、耳毒性药物、遗传性听力损失的延迟发作等，据估计，18岁以前儿童的听力下降患病率高达18％。早期识别儿童听力下降，进行早期干预，包括使用助听器和强化言语治疗，可带来更好的结局。

先天性听力下降

永久性先天感觉神经性和混合性听力下降的最常见原因是先天性巨细胞病毒感染，颞骨结构异常和遗传原因。先天性巨细胞病毒感染是导致听力下降的主要原因，也很常见。先天性感染，包括梅毒和风疹，也可能会导致听力下降。风疹曾经是先天性感觉神经性耳聋的最常见病毒原因，现在由于孕妇接种疫苗而变得罕见。

许多解剖异常也与遗传原因有关，包括腮-耳-肾综合征和CHARGE综合征。腮-耳-肾综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，主要表现为听力下降、耳前瘘管、鳃裂发育异常、肾发育不良等。CHARGE综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要表现为：眼残缺、心脏病变、后鼻孔闭锁、生长发育障碍和/或中枢神经系统畸形、性腺发育不良、耳畸形和/或耳聋。

听力下降的发生率在早产儿中有所增加，并随胎龄和出生体重的增加而发生率下降。新生儿重症监护病房（NICU）中，1.2％至7.5％的婴儿会出现听力下降；出现以下情况时，NICU相关听力下降发生率会增加：高胆红素血症，败血症，新生儿细菌性脑膜炎，坏死性小肠结肠炎，长时间机械通气，耳毒性药物，使用体外膜肺氧合等。

迟发性听力下降

如果家长发现孩子的听力、说话或交流有些问题，需考虑到迟发性听力下降的可能性。如果存在围产期危险因素，例如先天性巨细胞病毒感染或体外膜肺氧合，也可能发生迟发性听力下降。超过119个基因与感觉神经性或混合性听力下降有关。其中，综合征占所有遗传原因的30％，常与迟发性或进行性听力下降有关，包括Pendred综合征，Usher综合征和Alport综合征。

Pendred综合征是遗传性感觉神经性听力下降的最常见综合征，与甲状腺功能不全、甲状腺肿、前庭导水管增大和Mondini内耳发育不全有关。 Usher综合征也是常染色体隐性遗传病，具有3种临床类型，可基于听力下降程度、前庭功能障碍和视力丧失发病年龄进行分型。 Alport综合征通常在儿童晚期发现，可出现肾功能衰竭、眼部异常和进行性感觉神经性听力减退。

一些非综合征性隐性基因也与进行性感觉神经性听力下降有关，这些儿童可能在新生儿听力筛查中表现正常，随着年龄增长而出现进行性耳聋。这些基因包括GJB2，MYO15A和STRC。进行性听力下降的常染色体显性基因包括TMC1和KCNQ4。

先天性感染后也可能发生迟发性听力下降。基于既往报道，产前暴露于弓形虫病、风疹、巨细胞病毒、疱疹病毒、梅毒等是先天性听力下降的常见原因。但是，这些微生物的流行病学已经改变，在许多国家，已剩下先天性巨细胞病毒感染是造成迟发性听力下降的主要原因。所有新生儿中先天性巨细胞病毒感染的患病率为0.4％至2.3％。在确诊为先天性听力下降的婴儿中，有6％至7％有先天性巨细胞病毒感染。但是，高达43％的先天性巨细胞病毒感染婴儿在新生儿听力筛查中正常，随后在婴儿期或儿童期出现感觉神经性听力下降。

前几年爆发了寨卡疫情，数据显示，先天性寨卡病毒感染可能导致听觉丧失。2019年对包含巴西、哥伦比亚和美国266名寨卡感染婴儿和儿童在内的10篇文章进行分析发现，听力下降发生率范围为6％至68％。还需要更多的研究来确定进行性听力下降的可能性，并更加明确听力下降的实际患病率。

获得性听力下降

出生后的获得性听力下降的原因包括创伤、感染、耳毒性药物使用或自身免疫性疾病。儿童听力下降中，大部分是由于获得性病因引起的。在导致儿童听力下降的可预防病因中，世界卫生组织将31％归因于感染，17％为产后并发症，4％为母婴使用耳毒性药物（如氨基糖苷类），8％为其他原因。

创伤可能导致传导性、混合性或感觉神经性听力下降，具体取决于颞骨损伤的部位和类型。鼓膜穿孔或听骨链损伤可导致传导性听力下降。颞骨骨折可损伤耳蜗、耳蜗神经或引起淋巴管瘘，这通常会导致严重的感觉神经性听力下降。颞骨震荡伤而没有骨折，也可能导致暂时性或永久性感觉神经性听力下降。

感觉神经性听力下降的感染原因包括麻疹、腮腺炎、水痘带状疱疹、莱姆病、细菌性脑膜炎等。与接种疫苗的儿童相比，未接种疫苗的儿童更容易患麻疹和腮腺炎并伴有听力下降。莱姆病可导致听力下降，但较罕见且可以治疗。听力下降常见病因为细菌性脑膜炎，可能是进行性的，最常见的是肺炎链球菌感染。

已知具有耳毒性并可能导致永久性听力损失的药物包括氨基糖苷类、抗肿瘤药（尤其是顺铂）、袢利尿剂；其他药物，例如水杨酸和大环内酯类药物（包括阿奇霉素），导致的听力损失通常是可逆的。密切监测药物剂量和血清水平可以减少内耳损伤的可能性。

自身免疫相关的听力下降原因包括局限于内耳的自身免疫功能障碍或系统性自身免疫疾病，例如Cogan综合征（间质性角膜炎、进行性听力损失和前庭功能障碍）。听力下降通常迅速进展，可能对免疫抑制剂有反应。

参考文献：

JAMA. 2020; 324(21):2195-2205.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。

卫生部在上世纪90年代就提到了中国人日常钙离子的摄取不足问题，自此就掀起了全国人民一起补钙的风潮。虽然现在人们的生活条件和饮食结构都有很大的改善，每日钙的摄取量也有了一定的增长，然而骨质疏松的患者人数却是持续走高。

根据18年的骨质疏松疾病的相关调查显示，50岁以上人群患上骨质疏松的概率接近20%，男性骨质疏松的概率在6%左右，而女性的患病率要远远高出同年龄的男性，高达30%以上。65岁以上的女性更是多达52%的骨质疏松率。即使人们对补钙的越来越重视，但离预计的目标距离还是很远，怎样才能减少骨质疏松的患病率呢？

人们的眼睛单单盯着补钙，其实除了补钙，维生素D3和维生素K也是补钙的重要元素。维生素K2是一种溶于脂的维生素，它可以起到让钙附着到我们的骨头上的作用，而且是人体中不可或缺的维生素之一。而且想要钙充分发挥强健骨质的作用，就需要维K来合成骨骼所需的骨钙蛋白。

  
维生素K促进骨质的生成

如果身体中缺乏维生素K，那么质量欠佳的骨钙蛋白就会相应地增多。这样不仅会导致骨骼对钙质的吸收困难，还会让钙质从骨骼中析出，长时间下去骨骼会变得越来越脆弱。想要维持骨骼健康的状态，平时就要有意识地从食物中摄取维生素K，比如莴苣和纳豆等。

  
维生素K之间还是有区别的，大致分为K1和K2两种，维K1大都存在天葵、明日叶、同号等深色蔬菜当中。而维K2则大多是由微生物产出，所以上面提到的纳豆就是补充益生菌的高维K2食品。这种维生素被实验证明能增加骨量，还能在一定程度上预防骨质疏松，而且常被临床上当做治疗手段。

纳豆除了含有丰富的维生素之外，还有其他的护骨成分。比如大量的蛋白质、钙离子、还有矿物质镁，还有能促进女性荷尔蒙分泌的异黄酮。还没有吃过纳豆的人可以尝试一下，可以趁这个机会尝尝鲜。

除了维生素K2，镁也是守护骨头健康必不可少的物质

正常成年人的体内大概含有30克的镁，而六成都用来保证骨质健康。如果镁元素的摄入不足时，就会让体内钙质的合成处于失衡的状态，这是骨头就会异常脆弱。所以在日常意识中要增加镁的摄取，比如多吃坚果、海藻、以及绿叶蔬菜等。

       患者朋友们大家好，很高兴我们又见面了。今天我们一起来学习的科普知识，是有关肝功能检查的相关内容。肝功能检查是反应患者肝功能状态非常灵敏且重要的指标。对于肝功能指标异常的患者，需要积极的护肝治疗，常可取得较好的治疗效果，那么肝功能检查都有哪些项目呢，下面我们一起来学习一下。

       肝功能指标检查主要有以下几点:

1.转氨酶的指标，包括谷丙转氨酶和谷草转氨酶。这两个指标可以反映肝细胞是否健康，有无明显受损的症状。若转氨酶的指标超过正常值的三倍以上，提示肝功能损伤严重，需要联合应用护肝的药物进行积极治疗。

2.胆红素指标包括总胆红素，直接胆红素和间接胆红素。胆红素指标升高常提示胆汁反映入血，有可能出现了梗阻性黄疸的表现。患者和完善肝胆彩超和磁共振检查明确有无胆囊结石胆管结石。必要时可行手术去除结石，解除梗阻。

3.白蛋白的指标，包括总白蛋白，前白蛋白，白蛋白。白蛋白的指标反映患者的营养状况，若白蛋白指标明显降低，提示患者营养不良，需要补充白蛋白，以免引起腹腔积液等严重的并发症。

       以上就是本次话题的相关内容，患者朋友们，你若还有其他的疑问可以在屏幕下方给我留言，或者关注我给我发私信，我会尽快的回复大家，我们随时交流。

一，五谷蔬菜类，主要有竹笋，田菜，卷心菜，胡萝卜，绿豆，韭菜，菜芹，豌豆苗，马铃薯，未加工的谷类，粗粮麦麸面包和绿叶蔬菜有油麦菜，荷兰豆等。

三，肉类，一些猪牛羊瘦肉，里脊肉与鸡，鸭肉等食物，可以少量吃些瘦肉类是可以。

四，饮食清淡，禁食辛辣刺激性食物。