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尽管疫苗发展迅速，但世界上仍有很大一部分人口正面临着新冠病毒的风险。对于新冠患者来说，医护人员所提供的安全、有效且易于给药的疗法是至关重要的。

新冠肺炎是由SARS-CoV-2引起的病毒性疾病，而SARS-CoV-2感染的严重表现与由白介素6、肿瘤坏死因子α和其他细胞因子以一种称为细胞因子风暴的模式驱动的过度免疫反应有关。Tofacitinib（托法替尼）是一种口服给药的JAK1（JAK被称为两面神激酶，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶）和JAK3选择性抑制剂，对JAK2具有功能选择性，可在细胞因子与其受体结合后阻断细胞内转导通路，因此不会触发细胞反应，从而间接抑制细胞因子的产生。Tofacitinib还具有调节干扰素和白介素6的作用，并减少1型和17型辅助T细胞释放的细胞因子，这些细胞因子与急性呼吸窘迫综合征的发病机制有关。因此，Tofacitinib对于炎症级联反应有多项关键作用，可能会有助于改善住院新冠患者的进行性、炎症驱动的肺损伤。

图表1：Tofacitinib如何治疗严重的新冠肺炎

为了验证这一结论，近日一组来自巴西的研究人员进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，以研究Tofacitinib在未接受无创或有创通气的新冠肺炎住院患者中的疗效和安全性，该项研究由辉瑞公司赞助。

该试验纳入了18岁及以上的患者，这些患者在随机化前通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)测定法确定为实验室确诊的SARS-CoV-2感染，并且住院时间少于72小时。符合条件的患者以1:1的比例随机分配接受10mg的口服Tofacitinib或安慰剂，每天两次，最多14天或者直到出院为止。针对估计肾小球滤过率较低的患者、中度肝功能损害的患者、使用部分强抑制剂的患者，给予每日两次5mg的Tofacitinib或安慰剂的减量方案。所有患者均按照新冠肺炎当地的护理标准进行治疗，其中可能包括糖皮质激素、抗生素、抗凝剂和抗病毒剂，并禁止同时使用其他JAK抑制剂、生物制剂、强效免疫抑制剂、白介素1抑制剂、白介素6抑制剂或强效CYP450诱导剂。

2020年9月16日至12月13日，共有来自巴西15个地点的289名连续患者入组，最终Tofacitinib组18.1%的患者和安慰剂组29.0%的患者在第28天发生死亡或呼吸衰竭。Tofacitinib组中26.1%的患者和安慰剂组中22.5%的患者发生了副作用；Tofacitinib组的20名患者(14.1%)和安慰剂组的17名患者(12.0%)发生了严重副作用，其中包括Tofacitinib组出现的深静脉血栓形成、急性心肌梗死、室性心动过速和心肌炎各1例，和安慰剂组出现的出血性中风和心源性休克。同时，Tofacitinib组严重感染的发生率为3.5%，安慰剂组为4.2%。

图表2：新冠肺炎入院患者到第28天的死亡或呼吸衰竭的累积发生率

主要结果的风险比和P值是通过二元回归与Firth校正计算的，试验组和纳入新冠肺炎的抗病毒治疗作为协变量。图表显示了扩大的Y轴上的相同数据。

在这项试验中，Tofacitinib在降低至第28天的死亡或呼吸衰竭发生率方面优于安慰剂，并且与性别、年龄、持续时间无关。尽管没有能够检测两组之间死亡率发生率的差异，但可以证明Tofacitinib与继发感染或血栓栓塞的高风险无关，试验结果的方向有利于证明Tofacitinib的疗效。

先前的研究人员已经评估过JAK抑制对新冠患者的影响。适应性新冠治疗试验(ACTT-2)的第二阶段，在缩短康复时间方面 ，Baricitinib（巴瑞替尼）和Remdesivir（瑞德西韦）联合治疗的结果被证明优于单独的Remdesivir治疗，特别是在接受高流量氧气或无创机械通风的病人中。此外，联合治疗组的患者在第15天时临床状态改善的可能性更高。

在ACTT-2中，只有大约22%的参与者在试验期间接受了糖皮质激素治疗。而在本次的Tofacitinib对照试验中，89.3%患者在住院期间接受了糖皮质激素治疗。新冠治疗的随机评估试验和分析表明，使用糖皮质激素降低了接受氧疗的新冠住院患者的死亡率。基于以上结果，研究人员推荐将糖皮质激素治疗作为标准治疗的一部分。同时，该项研究结果表明，与安慰剂相比，Tofacitinib与包括糖皮质激素在内的标准治疗相结合，可以有效降低新冠肺炎住院患者的临床风险。

此外，在ACTT-1的第一阶段，Remdesivir被证明疗效优于安慰剂，因此在美国获批成为新冠肺炎的标准治疗，但在此项研究中，由于缺少抗病毒药物样本，试验并没有提供证据证明在既定的抗病毒治疗之外，Tofacitinib治疗也能带来更加明显的好处。根据目前的证据，抗病毒治疗最有可能在早期新冠病毒中生效。高炎症反应被认为会导致疾病后期的临床症状。因此，需要对轻度、中度或重度新冠住院患者进行抗炎干预。糖皮质激素可能对重症患者最有效，而JAK抑制剂代表了治疗尚未接受有创机械通气的新冠肺炎患者的额外治疗选择。除Tofacitinib之外，其他几种特定的免疫调节剂也正在被试验测试，试验结果喜忧参半。JAK抑制剂的使用是否优于其他特定的免疫调节疗法仍有待确定。

参考文献：

1. Guimaraes PO, Quirk D, Furtado RH, Maia LN, et al. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med 2021; 385:406-415.

2. Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine storm. N Engl J Med 2020;383:2255-2273.

3. Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017;376:1723-1736.

4. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet 2017;390:457-468.

5. Dowty ME, Lin TH, Jesson MI, et al. Janus kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis demonstrate similar profiles of in vitro cytokine receptor inhibition. Pharmacol Res Perspect 2019;7(6):e00537-e00537.

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刘雨洁，本科毕业于南开大学，纽约大学研究生在读，关注神经科学、生物制药、基因技术、细胞技术等领域的前沿技术成果。

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全球范围内，估计2015年慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染率为3.5%（人数达到2.57亿）。在亚洲，乙肝患病率存在地区间的异质性，大多数地区的HBV感染率为中度至高度，亚洲地区不仅乙肝患病率高，乙肝死亡率也较高。

在亚洲地区进行的研究显示，HBV感染是导致肝硬化的主要原因。Ashtari等研究者对2014年以前发表的亚洲肝细胞癌（HCC）研究进行了系统综述，发现全球70%以上的肝癌新发病例是在亚洲诊断的， 慢性乙肝是HCC的主要原因。最近发表的另一项研究也指出，全球肝癌病例中可归因于HBV感染的病例，大部分在亚洲。

亚洲慢性乙肝患病率高的一些可能原因包括：（1）母婴传播率高；（2）高病毒载量孕妇的抗病毒治疗率低；（3）出生时疫苗接种率低。亚洲人群的数据显示，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和乙肝e抗原（HBeAg）阳性母亲的乙肝母婴传播风险为70-100%，而在HBsAg阳性和HBeAg阴性的母亲中为5-30% 。

慢性乙肝的治疗推荐

目前，有两种主要策略用于慢性HBV感染的治疗。 聚乙二醇干扰素α（PegIFNa）和核苷酸类似物（NAs）。疗效的高差异性和不利的安全性特征限制了PegIFNa的使用，NAs可能是相对PegIFNa的更优选择，以实现安全、持续和有效的抗病毒。

在NAs中，拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）和替比夫定（TBV）代表了一类低耐药屏障的药物； 恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是一类高耐药屏障的药物。

欧洲肝脏研究协会（EASL）2017年指南推荐 ETV、TDF或TAF作为所有成人慢性乙肝患者首选的一线单药治疗方案。EASL还推荐了以治疗建议：

1. 所有慢性HBV感染者（HBeAg阳性或阴性；HBV DNA > 2000 IU/ml，ALT>正常上限水平和/或至少中度肝脏坏死或纤维化）都应开始使用抗病毒药物治疗。

2. 所有代偿期或失代偿期的肝硬化患者都应开始治疗，无论ALT或HBV DNA水平如何；失代偿期肝硬化患者应使用高耐药屏障的NAs治疗。

3. HBV DNA >20000 IU/ml和ALT > 2倍正常上限的患者，应开始接受HBV抗病毒治疗，无论纤维化程度如何。

4. HBeAg阳性的慢性HBV感染患者，若ALT持续正常但HBV DNA水平较高，如果年龄超过30岁或可以进行治疗，无论肝脏组织学病变的严重程度如何。

5. HBeAg阳性或阴性的慢性HBV感染患者，有HCC或肝硬化家族史和肝外表现，即使不符合典型的治疗指征，也可以进行治疗。

6. 与HBV相关的肝病患者，以及正在等待肝移植的患者，应使用NA治疗。

7. 建议联合使用HBIG和强效NA来预防肝移植后的乙肝复发；复发风险低的患者可停止使用HBIG，但应持续使用NA进行预防。

替诺福韦艾拉酚胺（TAF）的疗效

RCT研究

在一项研究中，426名HBeAg阴性的慢性乙肝患者被随机分配到TAF（n = 285）或TDF组（n = 141）；另一项研究将873名HBeAg阳性的慢性乙肝患者随机分配到TAF（n = 581）或TDF组（n = 292）。两项研究96周时的汇总分析包括866名服用TAF的患者和432名服用TDF的患者。约1118名患者被纳入双盲扩展阶段的分析，两项研究的双盲扩展阶段中 78%是亚洲人。

在HBeAg阴性或阳性的慢性HBV感染者中， TAF在48、96和144周时均不劣于TDF。预设的亚组分析显示，在这两项研究中，亚洲人和非亚洲人在48周和96周达到主要终点的患者比例没有显著差异。两项研究均显示，在第48、96和144周，TAF和TDF组在HBeAg或HBsAg血清转换方面没有明显差异。

真实世界数据

评估TAF在亚洲人群真实世界中的疗效和安全性的研究很有限。Kaneko等人最近的一项研究比较了TAF（n = 67）与TDF（n = 117）的疗效和安全性，并调查了从TDF转换到TAF治疗的有效性（n = 36）。在治疗的第48周，TAF组相比TDF组，ALT恢复正常的患者比例更高。两组在第48周时HBV DNA和HBsAg的下降程度相当。

最近对42项随机对照试验的系统综述和荟萃分析显示，在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者群体中，TAF和TDF是所评估的药物中病毒学反应最好的药物， 在促使ALT恢复正常的疗效方面，TAF是最好的药物。

从TDF换为TAF的策略

以上两项RCT研究的开放标签扩展阶段的一年结果显示，病毒抑制效果可维持，TAF治疗144周后ALT的正常化程度明显更高。在TDF转为TAF治疗48周后（即TAF治疗第144周），ALT水平恢复正常的患者比例明显增加。

从TDF转为TAF的12周和24周初步结果显示，TAF治疗的患者的 骨骼和肾脏指标得到改善，这些结果一直持续到开放标签扩展阶段的一年后（即转换治疗48周后或TAF治疗144周后）。使用TAF治疗后，肾小管功能障碍相关标志物有所改善。在转换治疗48周后，骨质流失的所有生物标志物都有显著下降，髋部和脊柱骨密度也有改善。

对TDF双盲扩展组（n = 211）和TDF到TAF转换组（n = 180）在第144周的安全结果进行比较，发现转换组患者的骨骼和肾脏安全指标有明显改善，两组的eGFR中位数变化为-0.9 mL/min和+4.2 mL/min。

这两项研究中亚洲人比例较高，结果表明，在治疗亚洲乙肝患者时， TAF可能成为TDF的替代药物，具有更好的骨骼和肾脏安全性。最近另一项3期随机双盲多中心研究的结果进一步证实了这一点，共有490名接受TDF治疗≥48周的慢性HBV感染患者被随机分配接受TAF 25mg或TDF 300mg。

在接受TAF治疗的243名患者中，80%是亚洲人，在接受TDF治疗的245名患者中，84%是亚洲人。换药48周后，显示TAF的抗病毒疗效不逊于TDF（两组中96%患者的HBV DNA<20 IU/ml）。在接受TAF治疗的患者中，ALT恢复正常的患者数量更多。该研究认为，在慢性乙肝患者中，TAF具有相当的疗效和更好的安全性，可以成为TDF的替代药物。

参考文献：

J Gastroenterol. 2020; 55(9): 811–823.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。

乳房为宗经之所，肝经挟乳头上行；肝主疏泄，喜条达恶抑郁。情志所伤，致肝气郁结，气血不畅，乳房经络受阻，表现为乳房局部胀痛或游走性疼痛，常伴胸闷胁胀、急躁易怒、胃纳欠佳、入睡困难等。现代医学研究表明，乳房疼痛与精神心理疾病具有相关性。86%轻度乳房疼痛、52%严重疼痛患者可以通过语言解释、排除顾虑后得到缓解。

2.多次流产，在妊娠不同时期，由于体内激素水平渐进性改变，乳腺呈现“增生—成熟—分泌—复旧”的阶段式进程。而流产破坏了妊娠期正常激素水平变化过程，未能成熟分化的乳腺细胞可能出现复旧不全，反复、多次流产增加了乳腺增生发生的概率。