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接受PCI的急性冠状动脉综合征患者：替格瑞洛 vs. 普拉格雷

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对于大多数急性冠状动脉综合征（ACS）患者，经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 是推荐的治疗方法。阿司匹林和 P2Y12 抑制剂联合治疗是接受过PCI的ACS患者的主要药物治疗手段。既往随机临床试验显示，在治疗ACS中，普拉格雷和替格瑞洛由于氯吡格雷，普拉格雷优于替格瑞洛。

上述试验在研究设计、患者人群和负荷剂量策略方面存在重要差异， 最重要的差异之一是接受 PCI 治疗的患者比例。例如，TRITON-TIMI 38 是一项关注PCI的研究，其中99%的患者在随机化时接受了PCI。在 PLATO 试验中，只有 64.3% 的患者在研究期间接受了 PCI，而在 ISAR-REACT 5 试验中，84% 的患者接受了 PCI。

对 ISAR-REACT 5 试验中接受 PCI 的ACS患者亚组进行进一步分析，不仅可以提供关于普拉格雷和替格瑞洛之间的比较结果，还可以提供有关 P2Y12 抑制剂预处理的证据。因此，有研究者对 ISAR-REACT 5 试验进行了预先指定的亚组分析。研究结果发表在著名期刊《JAMA Cardiology》上（影响因子：14.676）。

研究方法

本项研究是ISAR-REACT 5试验预先指定的亚组分析分析， 纳入试验中所有接受 PCI 的患者。所有患者均接受阿司匹林治疗，150 至 300 mg的负荷剂量，然后每天75 至 100 mg的维持剂量。 分配至替格瑞洛组的患者，在随机化后尽快接受负荷剂量 180 mg，随后接受90 mg 的维持剂量，每日两次。

分配至普拉格雷组的患者，负荷剂量的给药时间取决于疾病类型。对于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，应尽快接受60mg负荷剂量的普拉格雷。对于非 ST 段抬高型心肌梗死 (NSTEMI) 或不稳定型心绞痛患者，应在明确冠脉解剖结构后给予负荷剂量的普拉格雷，血管造影前不进行任何治疗，在进行 PCI前给予负荷剂量，此后，患者每天接受 10 mg的维持剂量。对于 75 岁以上或体重低于 60 kg的患者，建议减少 5 mg的剂量。

研究的主要终点是随机化后 12 个月时全因死亡、心肌梗死 (MI) 或卒中的复合终点。安全性终点是随机分组后 12 个月时出血学术研究联盟 (BARC)定义的 3 -5 型出血的发生率。本研究中的其他终点包括主要复合终点的各个组成部分和明确的支架血栓形成。

研究结果

参加 ISAR-REACT 5 试验的 4016 名患者中，3377 名（84.1%）接受了PCI，其中 1676 名被分配到替格瑞洛组，1701 名被分配到普拉格雷组。在参与分析的 3377 名患者中，713 名 (21.1%) 为女性，2664 名 (78.9%) 为男性， 平均年龄为64.5岁。

停药情况

在 12 个月的随访中，分配至替格瑞洛的1676 名患者中218 名 (13.0%) 、分配至普拉格雷的1701 名患者中178 名 (10.5%) 停用研究药物 (P=0.02)。替格瑞洛组停止用药的中位时间为 90 天，普拉格雷组为 113 天。替格瑞洛组中，40 名因 呼吸困难停止使用研究药物；普拉格雷组中，因呼吸困难而停止研究药物的患者仅有1名（P<0.001）。

有效性结局

替格瑞洛组 162 名患者 (9.8%)发生了主要终点，普拉格雷组 120 名患者 (7.1%) 发生了主要终点，即 普拉格雷的主要不良事件发生率低于替格瑞洛组（P = 0.005）。关于次要终点，替格瑞洛组 79 名患者 (4.8%) 、普拉格雷组 64 名患者 (3.8%) 死亡（P=0.15）；替格瑞洛组 88 名患者 (5.3%) 、普拉格雷组55 名患者（3.8%）发生心肌梗死（P=0.003）；替格瑞洛组 16 名患者 (1.0%) 、普拉格雷组 14 名患者 (0.8%) 发生卒中（P=0.62）。替格瑞洛组 21 名患者 (1.3%) 、普拉格雷组 12 名患者 (0.7%) 发生明确的支架内血栓形成（P=0.10）。

根据年龄、性别、吸烟状况、体重、糖尿病、血清肌酐、心源性休克、临床表现和 PCI 类型等进行分层分析。其中， 糖尿病是唯一显示有明显相互作用的因素。在糖尿病患者中，替格瑞洛组376 名患者中40 名、普拉格雷组367 名患者中50 名发生了主要终点（10.7% vs 13.8%; HR, 0.77; 95% CI, 0.50-1.16）。在没有糖尿病的患者中，替格瑞洛组1299名患者中121 名、普拉格雷组 1333 名患者中 69 名出现主要疗效终点（(9.4% vs 5.2%; HR,1.87; 95% CI, 1.39-2.52）。

安全性结局

替格瑞洛组 1672 名患者中84 名 (5.3%) 、普拉格雷组 1680 名患者中78 名 (4.9%) 出现了安全性终点（BARC 3-5 型出血）（P=0.54）。两组间 BARC 0 至 2 型出血的发生率也类似（替格瑞洛组252/1676 [15.2%] vs. 普拉格雷组276/1701 [16.4%]; P = 0.32）。

不同时间点的分析结果

在头30 天内，替格瑞洛组 75 名患者 (4.5%) 、普拉格雷组 60 名患者 (3.5%) 出现主要疗效终点（P = 0.14）。从 30 天到 1 年，替格瑞洛组 87 名患者 (5.2%)、普拉格雷组 60 名患者 (3.5%) 出现主要疗效终点（P=0.01）。这两个时间段内，两组的主要安全性终点发生率没有差异。

分析讨论

对于接受 PCI的 ACS 患者，在 12 个月时主要终点（包括全因死亡、心肌梗死或卒中）的发生率方面，普拉格雷优于替格瑞洛。这种优势主要是由于普拉格雷组 心肌梗死患者数量 减少所致。不同时期的分析表明，在 30 天后直至研究结束，普拉格雷相比替格瑞洛的优势得到保持。普拉格雷组支架内血栓的发生率在数值上更低，但差异没有达到统计学意义。在 12 个月时出血事件方面，普拉格雷和替格瑞洛类似。 普拉格雷的耐受性优于替格瑞洛，PCI 后12个月停药率更低。

分析还表明，在 PCI 后30 天至1年，普拉格雷相比替格瑞洛的优势更加明显。替格瑞洛组12个月时的1型心肌梗死和STEMI的发生率均更高。在PCI治疗的ACS患者的后期，普拉格雷优于替格瑞洛，这里有几个原因。既往一些研究指出在真实世界中替格瑞洛与氯吡格雷相比可能存在的一些问题，包括替格瑞洛的不良反应特征和依从性问题。

替格瑞洛是每日两次给药的药物，没有不可逆地抑制 P2Y12 受体，因此用药不依从，对服用替格瑞洛患者的不利影响可能大于服用普拉格雷的患者。在上述研究中，与普拉格雷相比，总体停用替格瑞洛的患者明显更多，替格瑞洛组呼吸困难更常见。副作用可能会导致依从性不佳的问题。

研究结论

该研究表明，在接受PCI的ACS患者中，与接受替格瑞洛的患者相比，接受普拉格雷的患者主要不良事件的发生率更低,这种差异主要是由于普拉格雷组心肌梗死患者数量减少所致。两组的出血发生率相当。总体而言，这些数据 支持在接受 PCI 治疗的 ACS 患者中首选基于普拉格雷的治疗策略。

参考文献：

JAMA Cardiol. 2021 Jun 30. doi:10.1001/jamacardio.2021.2228

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病相关研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。
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狼疮性肾炎的新疗法，即将出现？

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通常根据增生性和膜性组织学，蛋白尿临床特征，肾小球滤过率降低等指标，对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看，重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后，完全缓解率还不到40％，缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺（CYC）的早期NIH试验得到的。实际上， 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法，但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）进行批准过。

过去几十年来，针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究，集中在免疫抑制剂和生物制剂，以及对已有药物的探索，例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究，重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索，一个贝利木单抗，另一个是达雷木单抗。

贝利木单抗的效果

BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效，贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者，比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解，不是6个月也不是1年，而是104周时的完全肾脏缓解。

结果发现，在104周时，贝利木单抗组的肾脏完全缓解率（67/223，30％）要显著高于安慰剂组（44/223，20％）。贝利木单抗治疗组中，肾脏有关的事件例如蛋白尿增加，肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明，接受贝利木单抗加标准疗法的患者，相比单纯接受标准疗法的患者， 肾脏缓解方面的疗效更好。

狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域，上述研究的结果带来了非常大的希望。但是，要注意的是，两组的缓解率差异只有10%，入组患者在治疗两年后，一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者，其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者，在入组时病情似乎就更加严重，这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题：

是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗？蛋白尿水平较轻的患者，是否单药治疗就有效，从而可以避免额外费用和不良事件？如果早期没有反应，什么时候应该撤药或添加其他药物？每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效？如果出现部分缓解，该怎么办？在完全肾脏缓解的情况下，超过104周后应继续治疗多长时间？如果要考虑减少维持治疗，哪种药物应该先逐渐减量，贝利木单抗或霉酚酸酯？

以上部分问题的答案可能来自重复肾活检，尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物，可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法，包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层，以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如，尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数，并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。

达雷木单抗的疗效

另一个需要关注的问题是，标准治疗无效的狼疮性肾炎患者，无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药，还是通过添加利妥昔单抗，均无疗效，应该如何处理。

在威胁生命的情况下，患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病，具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法，引入了达雷木单抗这个药物，该药物是靶向cd38的人单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

病例报告中其中一名患者为50岁女性，尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗，仍具有活动性狼疮性肾炎，并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹，先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时，未能诱导持续性缓解。

患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗，并接受达雷木单抗治疗，一周一次，持续4周。治疗后，尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐，12个月随访期中，血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退，心输出功能得到改善，患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应，也未观察到输液相关反应。

但是， 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎，还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时，必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应，以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如，多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外，这些新药的费用也将是一个考虑因素。

为什么这两项研究很有价值？

《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究，都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物，无论是早期诱导阶段，还是难治性狼疮性肾炎的治疗，以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求，严格方案设计至关重要。

参考文献：

1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128

2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155

3. Kidney International. 2021;99: 298–300

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。
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包皮术后注意事项

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第一点避免憋尿，因为我们知道憋尿会诱发男性的阴茎勃起，导致伤口疼痛甚至出现切口的撕裂，如果你术后阴茎比较敏感，经常会出现勃起，部分病人可以口服少量雌激素以减少阴茎勃起的次数。

第二点是注意伤口的清洁干燥，避免尿液污染。

第三点，如果伤口疼痛比较重，有任何不适可以服用少量止痛药物来缓解症状。

第四点，术后一个月内不要进行性生活，因为伤口还没有完全长好，而且性生活会诱发阴茎的勃起，造成手术的失败。
小细胞肺癌的免疫治疗策略

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针对广泛期或复发性小细胞肺癌（SCLC）患者，免疫检查点抑制剂（ICI）已被批准用于一线和三线治疗，研究显示，一线治疗中化疗加阿特朱单抗可改善患者总生存（OS）。但是仍然有很多工作需要做，包括确定最佳的治疗策略和预测性生物标志物。近日，《Nature Reviews Clinical Oncology》上刊登了一篇综述，详细描述了小细胞肺癌免疫治疗临床疗效、生物标志物相关的最新证据，以及正在开展的临床研究情况。
图源：《Nat Rev Clin Oncol》官网

一线治疗
有几项III期试验探索了ICI+化疗用于小细胞肺癌一线治疗的有效性。一项III期RCT纳入了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，比较CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂与安慰剂+上述化疗药物的疗效。患者先接受两个周期的化疗，然后被随机分组接受两个周期的伊匹单抗（10 mg/kg）+化疗或安慰剂+化疗，然后再接受两个周期的伊匹单抗或安慰剂治疗。共954名患者接受治疗：伊匹单抗组478例，对照组476例。伊匹单抗相比安慰剂中位PFS有明显改善（4.6个月vs 4.4个月； P=0.016），但中位OS并没有显著改善（11.0个月vs 10.9个月；P = 0.38），两组的客观缓解率（ORR）也没有差异（两组均为62％）。

IMPower-133试验在ES-SCLC患者中评估了阿特珠单抗联合卡铂+依托泊苷的疗效。在这项安慰剂对照的III期RCT中，共招募了403位患者：化疗+阿特珠单抗组201例，化疗+安慰剂组202例。化疗+阿特珠单抗组的中位OS显著改善（12.3个月vs 10.3个月；P= 0.007），中位PFS也显著改善（5.2个月vs 4.3个月；P = 0.02）。FDA基于此试验批准了阿特朱单抗联合卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC患者的一线治疗。

2019年9月，CASPIAN试验报道了抗PD-L1抗体德瓦鲁单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂在未经治疗的ES-SCLC35患者中的疗效。在这项开放标签、随机、III期试验中，有268例患者接受了德瓦鲁单抗+化疗，269例患者仅接受化疗。与IMPower-133试验的结果类似，与单纯化疗相比，德瓦鲁单抗组中位OS显著改善（13.0个月vs 10.3个月；P = 0.0047）。而且德瓦鲁单抗组的ORR也有所改善（79.5％vs 70.3％）。

一线单药或联合用药维持治疗
针对ES-SCLC患者进行的一项单臂II期研究，评估了ES-SCLC患者在接受含铂药物和依托泊苷诱导治疗后使用派姆单抗单药维持治疗的疗效，该研究纳入了45例在4-6个周期化疗后无疾病进展的患者。患者在化疗完成后的8周内开始派姆单抗维持治疗，开始中位时间为5周。从结果看来，PFS结局令人失望，中位数为1.4个月，一年PFS为13％；中位OS为9.6个月，1年OS为37％。

还有研究评估了SCLC患者中抗PD-1或PD-L1联合伊匹单抗的维持治疗疗效。在CheckMate-451试验中，研究人员评估了诱导化疗后使用纳武单抗+伊匹单抗（n = 279）和纳武单抗单药（n = 280）维持治疗的疗效，对照组在维持期仅使用安慰剂（n = 275）。结果显示，不管是接受免疫疗法联合维持治疗，但是纳武单抗单药维持治疗，相比安慰剂，中位OS均无显著改善（中位OS：9.2个月和10.4个月vs 9.6个月），PFS的改善也无统计学意义（中位PFS：1.7个月和1.9个月vs 1.4个月；P = 0.72和P = 0.67）。

但上述研究的亚组分析显示，完成化疗后5周内接受纳武单抗维持治疗的患者，OS可显著改善，该结果可能反映了纳武单抗用机制的差异或存在选择偏倚的可能。总体来说，该III期RCT的阴性结果以及免疫疗法+化疗在一线治疗中的成功，已取代了ES-SCLC患者化疗后使用免疫治疗单药维持治疗的策略。

二线或更后续的单药治疗
对于晚期SCLC患者（无论PD-L1状态如何），纳武单抗或派姆单抗已获FDA批准作为其三线治疗或后续的治疗策略。FDA根据CheckMate-032试验的数据批准了纳武单抗，该试验评估了铂类治疗后疾病进展患者，纳武单抗单药疗法对比纳武单抗+伊匹单抗的疗效。在纳武单抗单药治疗的98名患者中，41％接受了二线治疗，56％接受了三线或四线治疗。接受纳武单抗单药治疗的患者的ORR为10％，中位PFS为1.4个月，1年PFS为11％；中位OS为4.4个月，1年OS为33％。

FDA批准派姆单抗是基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-158试验。在KEYNOTE-028试验中，24例复发性SCLC患者中，二线治疗中接受派姆单抗占比为12.5%，三线治疗中占比50％，ORR为33％，中位PFS为1.9个月，一年PFS为23.8％；中位OS为9.7个月，一年OS为37.7％。

总结来讲，复发性SCLC患者二线治疗的RCT中，与标准化疗相比，纳武单抗和阿特朱单抗单药均未能改善OS。FDA所批准的纳武单抗或派姆单抗单药治疗，仅在三线或以后治疗中可使用。随着化疗联合阿特朱单抗用于一线治疗的批准，单一免疫疗法不太可能成为广泛的治疗策略。

二线或更后续的联合治疗
CheckMate-032试验中，评估了纳武单抗+伊匹单抗在复发性SCLC患者二线治疗中的疗效。初始为非随机试验，包含纳武单抗+伊匹单抗两种不同剂量组合：纳武单抗1mg/kg + 伊匹单抗3mg/kg；纳武单抗3 mg/kg + 伊匹单抗1mg/kg。治疗共4个周期，随后接受纳武单抗单药治疗直至疾病进展。61例纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg的复发性SCLC患者中，ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为7.7个月。53例纳武单抗3 mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的SCLC复发患者中，ORR为19％，中位PFS为1.4个月，中位OS为6个月。

在铂敏感的患者和仅接受过一线疗法的患者，观察到了更高的缓解率。无论PD-L1表达状态如何，都可以观察到缓解。纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg中观察到的结果更有希望，此用药组合还在CheckMate-032的后续随机试验中进行研究，并将这些患者的结果与纳武单抗单药治疗的患者进行比较。

总结
基于IMPower133试验，FDA批准了阿特朱单抗联合化疗用于ES-SCLC患者的一线治疗；基于CheckMate 032、KEYNOTE-028和KEYNOTE-158的数据，批准了免疫治疗用于复发性SCLC的三线及后续治疗。一线治疗的批准是基于RCT显示与单独接受化疗相比，生存有获益；三线治疗的批准基于缓解率有获益。根据CheckMate 032、CheckMate 331和NCCN指南的建议，对于铂耐药的复发性SCLC患者，若一线治疗中未接受过免疫治疗，可考虑二线治疗使用免疫疗法，因为有证据表明这些患者可能可从纳武单抗治疗中受益。而对于最初对铂敏感的局限期SCLC患者，建议再次使用含铂药物或托泊替康后，将免疫疗法留到三线使用。

参考文献：
Nat Rev Clin Oncol. 2020 May;17(5):300-312.

京东互联网医院医学中心
作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
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