狼疮性肾炎的新疗法，即将出现？

点击查看

通常根据增生性和膜性组织学，蛋白尿临床特征，肾小球滤过率降低等指标，对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看，重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后，完全缓解率还不到40％，缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺（CYC）的早期NIH试验得到的。实际上， 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法，但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）进行批准过。

过去几十年来，针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究，集中在免疫抑制剂和生物制剂，以及对已有药物的探索，例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究，重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索，一个贝利木单抗，另一个是达雷木单抗。

贝利木单抗的效果

BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效，贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者，比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解，不是6个月也不是1年，而是104周时的完全肾脏缓解。

结果发现，在104周时，贝利木单抗组的肾脏完全缓解率（67/223，30％）要显著高于安慰剂组（44/223，20％）。贝利木单抗治疗组中，肾脏有关的事件例如蛋白尿增加，肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明，接受贝利木单抗加标准疗法的患者，相比单纯接受标准疗法的患者， 肾脏缓解方面的疗效更好。

狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域，上述研究的结果带来了非常大的希望。但是，要注意的是，两组的缓解率差异只有10%，入组患者在治疗两年后，一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者，其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者，在入组时病情似乎就更加严重，这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题：

是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗？蛋白尿水平较轻的患者，是否单药治疗就有效，从而可以避免额外费用和不良事件？如果早期没有反应，什么时候应该撤药或添加其他药物？每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效？如果出现部分缓解，该怎么办？在完全肾脏缓解的情况下，超过104周后应继续治疗多长时间？如果要考虑减少维持治疗，哪种药物应该先逐渐减量，贝利木单抗或霉酚酸酯？

以上部分问题的答案可能来自重复肾活检，尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物，可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法，包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层，以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如，尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数，并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。

达雷木单抗的疗效

另一个需要关注的问题是，标准治疗无效的狼疮性肾炎患者，无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药，还是通过添加利妥昔单抗，均无疗效，应该如何处理。

在威胁生命的情况下，患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病，具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法，引入了达雷木单抗这个药物，该药物是靶向cd38的人单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

病例报告中其中一名患者为50岁女性，尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗，仍具有活动性狼疮性肾炎，并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹，先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时，未能诱导持续性缓解。

患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗，并接受达雷木单抗治疗，一周一次，持续4周。治疗后，尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐，12个月随访期中，血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退，心输出功能得到改善，患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应，也未观察到输液相关反应。

但是， 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎，还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时，必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应，以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如，多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外，这些新药的费用也将是一个考虑因素。

为什么这两项研究很有价值？

《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究，都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物，无论是早期诱导阶段，还是难治性狼疮性肾炎的治疗，以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求，严格方案设计至关重要。

参考文献：

1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128

2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155

3. Kidney International. 2021;99: 298–300

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。
血友病性关节患儿日常有什么需要注意的？

点击查看

血友病性关节炎属血友病的病症之一，血友病是凝血障碍故终身带病，关节内出血反复发作。发病年龄越早，预后越差，重症患者多于5岁内死亡。年龄增大，逐渐知道保护自己摔伤的机会减少，可使病情转轻。死亡主要因素是意外损伤，其次为手术后失血，器官内出血或颅内出血均非常危险。

一、血友病患血友病性关节炎者可以治愈么？

血友病患血友病性关节炎者终身带病，且反复发作，不能治愈。自广泛进行替代治疗后，血友病A型患者的平均寿命已接近正常人。有条件替代治疗患者，出血已不再是决定预后的因素，但替代治疗引起的肝炎、艾滋病和抗FⅧ抗体的产生则与患者的预后密切相关。虽然目前病毒灭活技术和基因重组制剂已消除患者感染肝炎和艾滋病的危险，但已经感染的患者则仍处于危险状态。血友病性关节炎患者长期迁延不愈，最后也可能成为骨性愈合，造成永久性残疾。

二、血友病性关节炎患者的饮食注意

血友病性关节炎患者血友病性关节炎患者注意保持营养平衡，营养过剩导致肥胖可加重下肢关节的承重而引发出血，忌食带刺、带骨及油炸食物，避免损伤消化道黏膜诱发出血。宜选食优质蛋白质饮食，避免食物过热、粗糙伤及口腔黏膜。宜选食易消化的优质蛋白质饮食。忌食过热、粗糙、带骨带刺的食物，避免损伤口腔及消化道黏膜诱发出血。忌食油腻食物及辛辣刺激食物。适当补充维生素。

三、血友病性关节炎患者的日常护理

血友病性关节炎的护理在于预防出血，及出血后家属及年长儿应学会局部出血的应急处置，平日患儿需要遵医嘱定时输注凝血因子，忌用抑制血小板的药物，家长应密切监测患儿各项生命指征。

日常护理：家长应在医护的指导下学习对患儿出血症状的观察、出血的预防措施，为患儿提供安全的活动环境，并与学校配合告知其病情，限制活动。家长及年长儿应学会必要的应急护理措施如局部止血法，以便能得到尽快处理。患儿应规律、适度的体格锻炼和运动，增强关节周围肌肉的力量和强度，延缓出血和使出血局限化。忌用抑制血小板的药物，如阿司匹林、吲哚美辛(消炎痛)、双嘧达莫(潘生丁)等。

病情监测:观察生命体征、神志、皮肤黏膜瘀斑、瘀点增减及血肿消退情况，记录血压变化及出血量，及时发现内脏及颅内出血，并积极组织抢救。疼痛主要发生在出血的关节和肌肉部位，肌肉、关节出血，早期可以用弹力绷带加压包扎、冰袋冷敷，抬高患肢、制动并保持其功能位，必要时关节腔穿刺抽取积血。

心理护理:关心患儿，协助其适应患病的现实，鼓励年长儿表达想法，减轻其心理压力，维护患儿的自尊。鼓励年长儿参与自身的护理，如日常生活自理，以利于增强自信心和自我控制感。提供适龄的游戏活动，减轻孤独感。

特殊注意事项:家属应学习局部止血法，对表面创伤，鼻或口腔出血可局部压迫止血。口、鼻出血也可用棉球、明胶海绵压迫，必要时请耳鼻咽喉口腔科会诊，以油纱条填塞，保持口鼻黏膜湿润，48~72小时后拔出油纱条，肌肉、关节出血早期，用弹力绷带加压包扎。
多发性脑梗塞是痴呆吗？

点击查看

多发性脑梗塞与痴呆是完全两种不同的概念，前者如果造成广泛性的皮层缺血性病灶，或者累及认知功能的关键部位，如丘脑、额叶、边缘系统、颞叶内侧，则有可能造成血管性痴呆。但后者的临床概念更为广泛，除了血管性痴呆外，还包括阿尔茨海默病，额颞叶痴呆，路易体痴呆，桥本脑病、克雅病等痴呆类型。因此，万万不能将多发性脑梗塞与痴呆混为一谈，这对于疾病的治疗尤为关键。

多发性脑梗塞后出现可疑认知功能障碍的患者，应及时就诊神经内科，医师根据临床经验结合颅脑影像学判断，结合认知功能量表的检测, 初步明确是否存在血管性痴呆。如确诊，患者除了做好脑血管病二级预防，如抗血小板聚集，降血脂, 降血压，降血糖外, 还需要服用抗胆碱酯酶药物（如多奈哌齐，石杉碱甲，卡巴拉汀，美金刚等）改善脑功能，同时配合认知功能的康复训练。

多发性脑梗塞后出现血管性痴呆的患者家属不应过度悲观，应积极面对病情，做好对患者的看护工作。首先应保证患者日常食物的足量供应，督促其进食，如患者存在吞咽障碍，需注意避免出现呛咳导致误吸，诱发吸入性肺炎。多吃富含纤维素的蔬菜，如金针菇、西兰花、芹菜等，保持大便通畅，督促其服药，不可自行停药减药，以免影响疗效，导致病情恶化。注意休息，避免过度劳累，每晚督促其定时上床睡觉，保证夜间睡眠质量。
如何快速识别脑卒中？

点击查看
基于中医体质学说治疗无症状 2 型糖尿病

点击查看

糖尿病（diadetes mellitus，DM）是一种内分泌和代谢性疾病，90%以上患者为 2 型糖尿病（T2DM），主要是因为胰岛素分泌不足，或机体靶器官对胰岛素敏感性降低，表现为血糖升高，以及多饮、多食、多尿、消瘦、乏力等症状，或伴有血脂异常等。除了胰岛素分泌异常外，还与遗传因素、血脂代谢异常、饮食习惯及生活习惯等密切相关。研究发现，95%的 T2DM并无典型的“三多一少”症状，60%患者在体检时发现血糖异常升高，但是临床症状却不明显，甚至毫无症状，被称为无症状 2 型糖尿病或糖尿病前期，针对这类患者，中医的“辨病-辨证”诊疗模式成为诊疗新路径。

T2DM 属于中医“消渴病”范畴，长期嗜食膏粱厚味、醇酒炙食，使形体肥胖，甘肥厚味蕴而为热，阻滞气机，发展为“消渴”，即临床期糖尿病。对于前期无症状糖尿病患者，中医命名为“脾瘅”，其病机特点为脾虚失运、谷精壅滞，病情进一步可发展为“消渴病”。《素问·奇病论》曰：“有病口甘者，此五气致之也，名曰脾瘅，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所发也。此人必数食甘美多肥，肥者让人多热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”对于临床这种“无证可辨”、“未病状态”，《黄帝内经·素问》曰：“是故圣人不治己病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。”中医“治未病”思想可以很好的应用其中，体质干预便是其中的一个有效方法，王琦院士根据中医学整体观念将中医体质分为九种，体质是受先天与后天影响，并非一成不变，具有可调节性，通过后天的调节达到机体平衡，从而实现未病先防的目的。

T2DM 患者体质分布特点

中华中医药学会 2009 年发布的《中医体质分类与判定》对 T2DM 进行体质分类，其中痰湿质、湿热质、阴虚质、气虚质、阳虚质、平和质是主要体质类型。临床调查发现，T2 DM 患者痰湿、阴虚和气虚质人数最多。

不同体质的治则方药

痰湿质

一项探讨肥胖人痰湿体质与糖尿病的相关性的研究，发现在 370 例患者中，痰湿体质的发生率是 64. 94%，其中肥胖人痰湿体质的发生率为 98. 93%。如今社会生活中，人们生活方式、饮食习惯不合理，缺乏运动，过食肥甘厚味、生冷、饮酒，日久损伤脾胃，体内水液运化失司，酿生痰湿，流注脏腑，外溢肌肤，可见形体肥胖，形成痰湿体质，痰湿内蕴日久化热，热伤津液，形成阴虚燥热，可发为脾瘅。

临床中表现为：体形肥胖，腹部增大，面部油脂分泌旺盛，汗出而黏，胸闷，痰多，口黏腻或甜，喜食肥甘厚腻之品，舌苔白厚腻，脉滑。调体法则：健脾化痰、理气化湿，用药可选麸炒苍术、佩兰、茯苓、泽泻、姜厚朴、陈皮、冬瓜皮、玉米须、白茅根、姜半夏、川牛膝、升麻、甘草等。

湿热质

王冰注曰：“瘅，谓湿热也。”提到了湿热在消渴发病中的影响。湿热体质的形成：内因主要为个人先天禀赋、湿热内蕴；外因主要表现为外部的气候变化、饮食结构的改变。诸多原因导致机体代谢缓慢，代谢废物在体内堆积，久则酿湿，湿热内蕴，使形体肥胖。王冰曰：“膏粱之人内多滞热，外湿内侵，中热相感放在阳旺之体，湿病多归于阳明，阳明为燥土，湿邪易从热化而发湿热。”

临床中表现为：体形肥胖，面垢油光，易生痤疮，口苦口干，身重困倦，大便黏滞不畅或燥结，小便短黄，男性易阴囊潮湿，女性易带下增多，舌质偏红、苔黄腻，脉滑数。调体法则：清热祛湿，葛根芩连汤为基本方加味，用药可选薏苡仁、滑石、葛根、黄连、黄芩、栀子、泽泻、川木通、车前草、生地黄、淡竹叶、甘草等。

气虚质

该类患者以气虚、脏腑功能低下为主要特征的一种体质状态。气虚则气血津液输布无力，三焦气化失常，可致水湿内停，痰湿内生，日久可致脾气亏虚，水谷运化失常，水谷精微郁遏中焦，郁久化热，终可致脾瘅。然而，人体的精、气、血、津液之间是相互联系、相互转化的，气虚影响气血津液运行，易兼夹血瘀、痰浊，临床治疗中也应兼顾其它体质。

临床中表现为：平素语音低弱，气短懒言，容易疲乏，精神不振，易出汗，舌淡红、舌边有齿痕，脉弱。调体法则：健脾补气，以四君子汤为基础方，药物可选太子参、黄芪、麸炒白术、茯苓、枳壳、升麻、淡竹叶、甘草等。

阴虚质

随着病情进展，中焦运化失司日久影响其它脏腑，患者阴津亏虚、燥热偏盛，肾阴亏虚不能濡养五脏六腑，气化失常，亦可见湿热困阻。患者临床表现为：体形偏瘦，手足心热，多食易饥饿，口燥咽干，鼻干，喜冷饮，夜尿增多，大便干燥，舌红少津，脉细数。调体法则：滋阴清热，六味地黄丸为基础方，药物可选：枸杞子、女贞子、墨旱莲、生地黄、山萸肉、牡丹皮、山药、北沙参、麦冬、泽泻、菊花等。

阳虚质

从中医学的整体观念与脏腑理论来说，疾病日久，伤及阴阳，阳气是安身立命之根本，脾肾阳虚，运化散精功能不良，则痰浊、水饮、湿毒、瘀血等有形之邪丛生，随气机升降出入，阻滞脏腑肢节脉络, 影响脏腑功能，因而变证百出。

临床表现为：平素畏冷，手足不温，喜热饮食，精神不振，舌淡胖嫩，脉沉迟。调体法则：温阳补肾，金贵肾气丸或二仙汤为基础方，药物可选：附子、肉桂、熟地黄、山萸肉、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻、干姜、枳壳、炙甘草等。

平和质

平和体质患者暂时未出现气血阴阳偏颇体质，临床中可见患者体形健壮，面色、肤色润泽，头发稠密有光泽，目光有神，鼻色明润，嗅觉通利，唇色红润，不易疲劳，精力充沛，耐受寒热，睡眠良好，胃纳佳，二便正常，舌色淡红、苔薄白，脉和缓有力。主要的调体法则：平调益气阴，药物可选：太子参、麦冬、麸炒白术、茯苓、枳壳、陈皮、淡竹叶、甘草。

体质干预手段多样，不仅仅是中药治疗，还有食膳、针灸、推拿、气功等等。

参考文献：“辨病辨体”诊疗模式论治“无症状”2 型糖尿病应用心得[J].中医杂志：1-4.

文章图片来源于网络，作品版权归原作者所有。

京东健康互联网医院医学中心

作者介绍：吴迪，博士，中医内科学，科研创新项目“中医药防治慢性肠道病 IBS 的研究”，通过临床双盲双模拟RCT研究方案，探讨痛泻安肠方对肝郁脾虚腹泻型IBS。和胃降逆方对 NERD 大鼠 PAR-2/TRPV1 信号通路的影响”，从内脏高敏角度探讨和胃降逆方治疗 NERD 的可能机制
互联网医院是医疗变革，医患关系或将被改变

点击查看

互联网医院是一场正在发生的医疗改革，医患之间的关系，将被改变。
2020年6月22日，Analysys易观在北京发布《中国互联网医疗年度分析2020报告》。报告称，2020年互联网医疗市场规模将达2000亿，市场增长达46.7%。
同一天，6月22日16时许，距离北京1382里之外的河南省郑州大学第一附属医院，两名医生被砍伤，其中，孟庆军医生面、颈部及双上肢等部位12处受伤；前去救助的刘永飞实习医师在阻止行凶时，右手小指也被割伤；两人经抢救生命体征平稳。嫌疑人尹某某因涉嫌故意杀人罪被公安机关刑事拘留并立案侦查。
传统医疗已经面临困境，除了“看病难、看病贵”等常见的老问题，频频爆发“伤医”等新问题。医疗信息不对称、看病效率低、服务质量低，诊疗过程有偏差、医疗资源分配不均、看病流程繁琐等问题，也一直困扰传统医疗中的当事人（包括患者和医生）。现有的医疗制度以及就诊模式的变革，成为当务之急，医患关系正在改变，也必须改变。
互联网医院：有效缓解看病难、看病贵难题
毫不夸张的说，不久的将来，医患之间的关系将彻底改变，无论白天还是黑夜，你可以通过手机上的互联网医院，联系比较适合自己的医生，按照约定时间，患者可请医生在线问诊，不需要苦苦等待排队。
在住院医师扎堆的医院，一定需要这么多医师么？而真正需要他们的地方，却没有足够的医师，
一线城市医生加入互联网医院进行多点执业，整合医生的碎片时间，等于再造成倍数量医生资源，推向市场，增加医生等医疗资源供给侧。这些优秀的供给侧，通过互联网医院下沉到医疗资源相对贫乏的中西部地区，省去诊疗和非医疗费用，从某种意义上说，互联网医院的出现，在一定程度上有效缓解看病难这一难题。
互联网医院：医院平台化，患者数据开放，每一位患者被治愈成为可能
互联网医院的建设，不能只是医院的事情，要成为开放的平台，能够链接相关医疗设备、相关医生、患者和护士等人或物。一直以来，我们都认为，看病是求医，医生、专家是医疗资源的核心，医生是掌握专业医学知识最多的人，但这并不意味着医生最了解患者的情况，这需要借助相关科技手段。
未来的互联网医院是数字化基因组学、无限传感物联网、数字化成像和医疗信息技术和强大的健康信息系统相结合的超级医疗卫生与健康促进解决方案集成超级应用市场平台，患者或医生可以自动搜索链接疾病（健康卫生）问题所涉及的各个医院、医生、诊疗方案涉及的产品（药品）或服务第三方健康医疗机构，极速响应，链接健康解决方案及需求方。
互联网的本质是开放和分享，基础是信息的标准传统，医疗领域最艰难的是往往认为伦理不能开放，不能分享，再加上体制、固有观念，医学知识的复杂和身体生命的不可预知变化性，无论是医生还是患者，都认同“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰“。是时候该反思这句话了！互联网医院，让每一位患者被治愈成为可能。
笔者认为，互联网医院，不只是线下挪到线上，更是诊疗行为全流程数字化、开放化，首先从患者数据主动开放开始。其次，医生主动出击，而不是局限于患者求医，治疗方案提供方（包含医生、医院等）根据患者的情况主动找到患者，前提是患者公开自己的数据，隐私权让渡生命权，最后让患者来选择适合自己的治疗方法。
互联网医院：消除信息不对称，享受均等医疗资源，构建平等医患关系
当权利由卖方转移到买方，患者更有主导权的时候，好的疗效就成为了可能。
大卫·卡特勒在《麻省理工科技评论》(MIT Technology Review)上称：“医疗健康领域最没有被充分利用的个体就是患者本身。”量化自我，当每个患者都自发地生成自己的医疗数据和信息，包括电子病历、实验室检查报告等数据。当患者通过互联网医院得到医生等医院工作者的尊重，与医生处于平等的地方，患者通过互联网医院参与治疗进程，当个人很轻松地获得互联网医院等远程医疗资源，通过互联网医院，为你看病诊疗过程的产出、成本和评价等方面数据透明。互联网医院，这一新型的诊疗模式，不能单纯理解是线下搬到线上，不只是解决挂号和咨询，而是消除专家资源和就诊机会、医保报销差异，实现信息对称、医疗资源享受均等化。
1450年，大多数欧洲人或许都住在村落里，仅有不足8%的欧洲人能够阅读，阅读是上流人物的特权，登堡印刷术使书籍成为低成本的产品，降低了阅读的门槛，使得阅读不再只属于大祭司之类的领袖，当普通民众可以获取书籍和各种印刷宣传资料时，整个世界呈现处前所未有的民主化，推动了人类文化的进步。
互联网医院的出现，是医疗改革进展中的一大进步，我们每一位人都无法置身度外，至于这场变革到什么程度，作为患者个体的我们，收益到什么程度，有待实践和时间来验证，我们拭目以待。
截至2020年6月22日，笔者通过国家、地方卫生健康委官网以及各新闻媒体网站查询，全国目前已有430家互联网医院（通过国家卫生健康委员会统计信息中心全国医疗机构查询，包括独立设置的互联网医院在内领取医疗机构执业许可证的仅109家，分布在全国19个省、直辖市、自治区）。随着互联网医院不断实践，医疗大数据的互联互通，人工智能技术和5G、物联网等技术的助力互联网发展，实现医疗诊断的精准化、个性化和有效性。
不断创新、开放、开源与分享的互联网医院，终将推动医疗往深层次改革，最终的价值是让医患关系平等、医患关系和谐、看病不难、看病不贵，每一位患者的病痛被缓解或治愈。

来源：姬华奎（特约） / 健康界
专家观点：替诺福韦艾拉酚胺在慢性乙肝中的应用

点击查看

全球范围内，估计2015年慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染率为3.5%（人数达到2.57亿）。在亚洲，乙肝患病率存在地区间的异质性，大多数地区的HBV感染率为中度至高度，亚洲地区不仅乙肝患病率高，乙肝死亡率也较高。

在亚洲地区进行的研究显示，HBV感染是导致肝硬化的主要原因。Ashtari等研究者对2014年以前发表的亚洲肝细胞癌（HCC）研究进行了系统综述，发现全球70%以上的肝癌新发病例是在亚洲诊断的， 慢性乙肝是HCC的主要原因。最近发表的另一项研究也指出，全球肝癌病例中可归因于HBV感染的病例，大部分在亚洲。

亚洲慢性乙肝患病率高的一些可能原因包括：（1）母婴传播率高；（2）高病毒载量孕妇的抗病毒治疗率低；（3）出生时疫苗接种率低。亚洲人群的数据显示，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和乙肝e抗原（HBeAg）阳性母亲的乙肝母婴传播风险为70-100%，而在HBsAg阳性和HBeAg阴性的母亲中为5-30% 。

慢性乙肝的治疗推荐

目前，有两种主要策略用于慢性HBV感染的治疗。 聚乙二醇干扰素α（PegIFNa）和核苷酸类似物（NAs）。疗效的高差异性和不利的安全性特征限制了PegIFNa的使用，NAs可能是相对PegIFNa的更优选择，以实现安全、持续和有效的抗病毒。

在NAs中，拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）和替比夫定（TBV）代表了一类低耐药屏障的药物； 恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是一类高耐药屏障的药物。

欧洲肝脏研究协会（EASL）2017年指南推荐 ETV、TDF或TAF作为所有成人慢性乙肝患者首选的一线单药治疗方案。EASL还推荐了以治疗建议：

1. 所有慢性HBV感染者（HBeAg阳性或阴性；HBV DNA > 2000 IU/ml，ALT>正常上限水平和/或至少中度肝脏坏死或纤维化）都应开始使用抗病毒药物治疗。

2. 所有代偿期或失代偿期的肝硬化患者都应开始治疗，无论ALT或HBV DNA水平如何；失代偿期肝硬化患者应使用高耐药屏障的NAs治疗。

3. HBV DNA >20000 IU/ml和ALT > 2倍正常上限的患者，应开始接受HBV抗病毒治疗，无论纤维化程度如何。

4. HBeAg阳性的慢性HBV感染患者，若ALT持续正常但HBV DNA水平较高，如果年龄超过30岁或可以进行治疗，无论肝脏组织学病变的严重程度如何。

5. HBeAg阳性或阴性的慢性HBV感染患者，有HCC或肝硬化家族史和肝外表现，即使不符合典型的治疗指征，也可以进行治疗。

6. 与HBV相关的肝病患者，以及正在等待肝移植的患者，应使用NA治疗。

7. 建议联合使用HBIG和强效NA来预防肝移植后的乙肝复发；复发风险低的患者可停止使用HBIG，但应持续使用NA进行预防。

替诺福韦艾拉酚胺（TAF）的疗效

RCT研究

在一项研究中，426名HBeAg阴性的慢性乙肝患者被随机分配到TAF（n = 285）或TDF组（n = 141）；另一项研究将873名HBeAg阳性的慢性乙肝患者随机分配到TAF（n = 581）或TDF组（n = 292）。两项研究96周时的汇总分析包括866名服用TAF的患者和432名服用TDF的患者。约1118名患者被纳入双盲扩展阶段的分析，两项研究的双盲扩展阶段中 78%是亚洲人。

在HBeAg阴性或阳性的慢性HBV感染者中， TAF在48、96和144周时均不劣于TDF。预设的亚组分析显示，在这两项研究中，亚洲人和非亚洲人在48周和96周达到主要终点的患者比例没有显著差异。两项研究均显示，在第48、96和144周，TAF和TDF组在HBeAg或HBsAg血清转换方面没有明显差异。

真实世界数据

评估TAF在亚洲人群真实世界中的疗效和安全性的研究很有限。Kaneko等人最近的一项研究比较了TAF（n = 67）与TDF（n = 117）的疗效和安全性，并调查了从TDF转换到TAF治疗的有效性（n = 36）。在治疗的第48周，TAF组相比TDF组，ALT恢复正常的患者比例更高。两组在第48周时HBV DNA和HBsAg的下降程度相当。

最近对42项随机对照试验的系统综述和荟萃分析显示，在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者群体中，TAF和TDF是所评估的药物中病毒学反应最好的药物， 在促使ALT恢复正常的疗效方面，TAF是最好的药物。

从TDF换为TAF的策略

以上两项RCT研究的开放标签扩展阶段的一年结果显示，病毒抑制效果可维持，TAF治疗144周后ALT的正常化程度明显更高。在TDF转为TAF治疗48周后（即TAF治疗第144周），ALT水平恢复正常的患者比例明显增加。

从TDF转为TAF的12周和24周初步结果显示，TAF治疗的患者的 骨骼和肾脏指标得到改善，这些结果一直持续到开放标签扩展阶段的一年后（即转换治疗48周后或TAF治疗144周后）。使用TAF治疗后，肾小管功能障碍相关标志物有所改善。在转换治疗48周后，骨质流失的所有生物标志物都有显著下降，髋部和脊柱骨密度也有改善。

对TDF双盲扩展组（n = 211）和TDF到TAF转换组（n = 180）在第144周的安全结果进行比较，发现转换组患者的骨骼和肾脏安全指标有明显改善，两组的eGFR中位数变化为-0.9 mL/min和+4.2 mL/min。

这两项研究中亚洲人比例较高，结果表明，在治疗亚洲乙肝患者时， TAF可能成为TDF的替代药物，具有更好的骨骼和肾脏安全性。最近另一项3期随机双盲多中心研究的结果进一步证实了这一点，共有490名接受TDF治疗≥48周的慢性HBV感染患者被随机分配接受TAF 25mg或TDF 300mg。

在接受TAF治疗的243名患者中，80%是亚洲人，在接受TDF治疗的245名患者中，84%是亚洲人。换药48周后，显示TAF的抗病毒疗效不逊于TDF（两组中96%患者的HBV DNA<20 IU/ml）。在接受TAF治疗的患者中，ALT恢复正常的患者数量更多。该研究认为，在慢性乙肝患者中，TAF具有相当的疗效和更好的安全性，可以成为TDF的替代药物。

参考文献：

J Gastroenterol. 2020; 55(9): 811–823.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。
双重抗血小板治疗在心血管疾病长期二级预防中的效果

点击查看

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关的血栓并发症是全球发病率和死亡率的主要来源。ASCVD包括急性冠状动脉综合征（ACS）、缺血性心脏病（IHD）、外周动脉疾病（PAD）和缺血性卒中。1990年到2013年，全球因ASCVD的年龄标化死亡率下降了22%，但心血管死亡总人数却增加了40.8%。血小板抑制治疗降低血栓形成风险是降低ASCVD死亡率和发病率的基石。

目前推荐 使用阿司匹林和P2Y12抑制剂的双重抗血小板治疗（DAPT）来预防经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及ACS后更多缺血事件的发生。目前指南推荐药物洗脱支架置入后至少进行6个月的DAPT，ACS后至少进行12个月的DAPT。然而，长期治疗的好处尚不清楚。本文主要介绍DAPT在动脉粥样硬化心血管事件的长期预防中的效果（即超过12个月）。

基于氯吡格雷的DAPT

CHARISMA试验对长期DAPT预防心血管事件的作用进行了初步调查。CHARISMA试验纳入的患者至少年满45岁，患有动脉粥样硬化性心血管疾病或已知有心血管疾病的多种危险因素。患者（N=15,603）被随机分配至接受75mg/天氯吡格雷或安慰剂，所有患者均接受75-162mg/天的低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全性终点是严重出血的发生率。

中位随访28个月后， 与安慰剂相比，接受氯吡格雷治疗的患者主要心血管事件发生率没有显著差异（RR=0.93, 95% CI 0.83-1.05; P=0.22）。接受DAPT的患者，严重出血的发生率并未显著增加（RR=1.25; 95% CI 0.97-1.61; P=0.09），但 中度出血的发生率显著增加（RR=1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001）。与单独使用阿司匹林相比，使用DAPT的患者颅内出血或致命性出血的发生率未显著增加。

CHARISMA试验的事后分析试图确定与CAPRIE试验相似的患者群体。CAPRIE试验显示，与单独使用阿司匹林相比，单独使用氯吡格雷显著降低了主要终点发生率。CHARISMA试验的事后分析所纳入的患者可归类为 二级预防人群（n=9478），因为他们有心肌梗死（n=3846）、卒中（n=3245）或症状性PAD（n=2838）病史。事后分析显示， 与单独使用阿司匹林相比，使用DAPT的主要终点显著降低了17%（7.3% vs 8.8%; P=0.01）。

多血管床动脉粥样硬化疾病患者从DAPT中获益更大（HR, 0.55; 95% CI, 0.33-0.91; P=0.018）。与整个试验一样，DAPT未导致严重出血发生率显著增加，致命性或颅内出血率没有增加，但中度出血率显著增加（2.0% vs 1.3%; P=0.004）。

DAPT与单用阿司匹林相比的益处，也与诊断至随机分组的时间间隔相关。与诊断后30天至300天、300天至30个月和>30个月入组的患者相比，诊断后30天内入组的患者血栓事件发生率最高，DAPT治疗的获益最大。因此， 早期和持续使用DAPT似乎是减少患者心血管事件的最佳策略。

基于替格瑞洛的DAPT

根据CHARISMA试验事后分析得出的氯吡格雷和阿司匹林的结果，PEGASUSeTIMI 54试验评估了在有心肌梗死病史的患者中进行替格瑞洛长期 DAPT的效果。试验纳入的患者（N=21,162）处于心肌梗死事件后的1-3年内，年龄至少为50岁，并且具有额外的高风险特征。这些患者在初始事件后接受了最低限度的12个月DAPT。

患者被随机分配至接受替格瑞洛90mg BID、替格瑞洛60mg BID 或安慰剂，所有患者还接受了75-150mg/天的低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全终点是心肌梗死溶栓（TIMI）大出血。

从初次发生心肌梗死事件到随机分组的中位时间间隔为1.7年，53.6%是ST段抬高型心肌梗死。中位随访33个月后，结果显示，与安慰剂组（9.0%）相比， 替格瑞洛90mg BID组的主要终点发生率降低了15%（7.9%; P=0.008）， 替格瑞洛60mg BID组的主要终点发生率降低了16%（7.8%; P=0.004）。

与安慰剂组（1.1%）相比，替格瑞洛90mg BID组（2.6%; P<0.001）和60mg BID组（2.3%; P<0.001）的 大出血率显著增加。安慰剂组和任一替格瑞洛组间的致命性和颅内出血率没有差异。与其他替格瑞洛试验一样，与安慰剂组（6.4%）相比，替格瑞洛90mg BID组（18.9%；P<0.001）和60mg BID组（15.8%；P<0.001）报告的呼吸困难也显著增加，因呼吸困难需要停止治疗的情况也显著增加（6.5% vs 4.6% vs 0.8%; P<0.001）。

两种剂量的替格瑞洛疗效相似，与替格瑞洛90mg BID相比，替格瑞洛60mg BID的副作用在数值上更低，所以FDA已经批准60mg BID剂量的替格瑞洛用于心肌梗死后已接受至少1年标准DAPT的患者。

短暂中断初始DAPT方案后继续或重新开始DAPT治疗的患者，基于替格瑞洛的长期DAPT益处更为明显。替格瑞洛90mg剂量的结果与60mg剂量的结果相似。使用替格瑞洛后 TIMI 大出血的发生率始终较高。因此，ACS后已经长期接受阿司匹林单药治疗且病情稳定的患者，在接近12个月治疗完成时间时继续使用替格瑞洛60mg BID进行DAPT比重新开始治疗的益处更大。

在没有心肌梗死或卒中病史的患者中也评估了替格瑞洛DAPT的效果。THEMIS试验纳入19220名患者，被随机分组至替格瑞洛组和安慰剂组，患者均接受低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要出血终点是心肌梗死溶栓（TIMI）大出血。

中位随访近40个月后，结果显示，与单独服用阿司匹林的患者相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗的患者的主要终点发生率降低了10%。心血管死亡率没有降低，但 心肌梗死和卒中显著降低。然而，主要疗效终点0.8%的绝对降低被TIMI大出血的1.2%绝对值增加所抵消（P<0.001），颅内出血也显著增加（0.7% vs 0.5%; P=0.005）。因此，THEMIS试验未能显示出有利的风险收益比。

总体而言，在阿司匹林治疗一段时间后疾病稳定的ACS患者中，12个月DAPT接近完成时间，相比重新开始治疗，继续替格瑞洛60mg BID可以提供更大益处。也有研究人员提出了试图指导高危患者延长DAPT的风险评分系统，对缺血和出血并发症给予了同等重视。

参考文献：

Clin Ther. 2020;42(10):2084-2097

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。
点击领取限时礼包1.2

点击查看

”诊后管理回归礼“活动说明！

尊敬的医生您好：

【京东医生APP】 为您带来最真挚的问候！

九月获得“诊后管理回归礼”参与方式：凡成功邀请5位患者进行扫码报到，即可 获得价值￥59 京东PLUS会员季卡。

平台现在正进行诊后管理活动，您在获得专享回归礼的同时，可享受平台诊后管理活动补贴。

现有活动政策：

报到补贴12元/人+超额补贴400元+复诊患者返佣政策

1、报到补贴：每成功报到一名患者，给予12元服务费

2、超额补贴：报道患者数达到80位，一次性给予400元服务费

3、返佣政策：诊后报到患者复诊，平台免扣佣金！

4、活动期间，仅奖励历史未同医生发生过线上咨询的报到患者。

政策说明：

1、该活动仅针对部分医生进行，转发无效。

2、完成任务后，月底会有专人联系您发放京东plus会员季卡

3、该活动最终解释权归主办方所有
规范在线问诊·一招

点击查看