简称:
葫芦岛市龙港区龙湾街道锦山佳苑社区卫生服务站(曾用名:龙港区龙湾街道锦山佳苑社区卫生服务站),成立于2014年,位于辽宁省葫芦岛市,业务范围是“内科、中医科”。该社会组织注册资金3万人民币
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根据世界卫生组织报告,2018年有210万例新发肺癌病例,其中土耳其、日本、中国、美国和英国的发病率最高。肺癌是一组异质性肿瘤,分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。包括50多种不同的组织学亚型,例如,NSCLC又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。
近年来,肺癌治疗取得了相当大的进展,最初仅限于细胞毒化疗。化疗药物阻断细胞周期,攻击快速分裂的细胞。这种传统的治疗方法特异性较低,既会攻击正常细胞,也会攻击癌细胞,导致显著的副作用。癌症治疗的最新进展包括靶向治疗,这种药物可以阻断仅在肿瘤细胞中过度表达或过度活跃的特定分子。靶向治疗大致有三种类型:单克隆抗体、小分子抑制剂和免疫毒素。
肺癌治疗的突破主要体现在患者5年生存率的提高上,从20世纪70年代早期的10.7%上升至21世纪10年代的19.8%。然而,仍然存在一些挑战,如发现新的驱动基因改变,了解耐药机制,发现新疗法的疗效预测因子。NSCLC约占所有肺癌病例的85%,近年来晚期肺癌的治疗经历了从细胞毒性治疗到靶向治疗的转变,下文将重点关注NSCLC的治疗新靶点。
抗EGFR药物
表皮生长因子受体(EGFR)基因是NSCLC的主要驱动基因之一。2016年的一项荟萃分析发现,约32.3%的NSCLC肿瘤存在EGFR基因突变。这种突变在女性中(比男性高19.7%)、亚洲人(比北美人群高52%)、非吸烟者(比过去或者当前吸烟者高27.8%)和腺癌患者中(比其他组织类型高26.3%)更为常见。
抗EGFR治疗包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是结合EGFR受体的靶向药物。第一代药物以可逆的方式与EGFR的ATP位点结合并抑制磷酸化,阻断EGFR相关的信号通路。第二代TKI通过引起EGFR的催化结构域的共价修饰,不可逆地阻断了该蛋白的酪氨酸激酶活性。第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼;第二代TKI包括阿法替尼和达克替尼。各种III期临床试验均显示出,晚期NSCLC中第一代和第二代TKI相比铂类化疗的益处。
第一代和第二代TKI的疗效取决于EGFR所携带的突变。大约70%的EGFR突变肿瘤对TKI有临床反应;剩下的30%对TKI药物一开始就耐药(称为原发耐药),对TKI治疗没有反应,与EGFR外显子20复制或其他突变有关,如PTEN和PIK3CA。尽管有良好的结果,第一代和第二代TKI有相当大的毒性。这些药物可能引起诸如口腔炎、腹泻、皮疹和甲沟炎等副作用,约40%的人群需要降低剂量。
靶向T790M的药物
为克服T790M导致的耐药,奥西替尼、美雷替尼和rociletinib等第三代TKI药物应运而生。这些药物不可逆地与T790M突变的EGFR蛋白高效结合,有效抑制癌症生长,第三代TKI的毒副作用更少。III期AURA研究发现,与NSCLC的标准化疗相比,奥西替尼的PFS增加了5.7个月,疾病控制率(DCR)增加了19%。FLAVUR 的 III期研究比较了奥西替尼和第一代TKI,发现PFS有所增加,从10.2个月延长到18.9个月。
ALK抑制剂
在NSCLC患者中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变也是是药物治疗的常见靶点,约有5%的患者存在这种突变。克唑替尼是一种ALK抑制剂,在一项开放标签的3期临床试验中,针对ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗,对克唑替尼与标准化疗的疗效进行了比较。结果显示,与化疗组相比,克唑替尼组的PFS明显更长(10.9个月vs. 7.0个月),然而,中位总生存期却没有显示出显著优势。克唑替尼组有恶心、疲劳、呕吐、食欲减退等不良反应。III期PROFILE 1014试验,也比较了克唑替尼与化疗作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案的疗效。克唑替尼每天两次,每次250mg;化疗组给予培美曲塞500 mg/m2 +顺铂75/m2或卡铂静脉注射,每3周一次,最多6个周期。结果显示,克唑替尼组的中位总生存期尚未达到,而常规化疗组的中位总生存期为47.5个月。
阿来替尼是一种高选择性ALK抑制剂。在一项随机、开放标签的3期临床试验中,研究者比较了阿来替尼(600mg,每日2次)和克唑替尼(250mg,每日2次)对ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示阿来替尼组的PFS率较高(68.4% vs. 48.7%)。与克唑替尼相比,阿来替尼组的3级或5级不良事件更少(41% vs 50%)。
一项随机III期试验招募了303名以前未接受过化疗的患者,接受阿来替尼(600mg,每日两次)或克唑替尼(250mg,每日两次)治疗。在中位随访17.6个月(克唑替尼)和18.6个月(阿来替尼)期间,阿来替尼组和克唑替尼组疾病进展发生率分别为41%和68%。在阿来替尼组中有82.9%的患者有缓解,克唑替尼为75.5%。阿来替尼组3 - 5级不良事件发生率较低(41 vs 50%)。
c-MET抑制剂
c-MET蛋白是NSCLC进展的另一个关键因素,使其成为新的希望靶点。靶向c-MET激活机制的药物是治疗NSCLC的重要手段,这些药物包括MET酪氨酸激酶活性抑制剂(克唑替尼,特泊替尼,卡马替尼),针对MET(奥那妥组单抗)或HGF (利妥木单抗)的单克隆抗体。
AcSe II期试验发现,克唑替尼用于MET突变患者的ORR为36%,MET扩增患者的ORR为32%。METROS II期试验发现,接受克唑替尼治疗的MET突变或扩增患者的中位ORR为27%,PFS为4.4个月。
对卡马替尼的试验显示了更有希望的结果。卡马替尼主要靶向扩增和第14外显子突变的MET。GEOMETRY Mono-1试验研究了卡马替尼在晚期NSCLC中的疗效,结果显示ORR为71.4%,缓解持续时间为8.41个月。该研究还发现,与之前治疗的患者相比,既往未治疗过的患者PFS高了近4个月。
在对MET扩增和EGFR突变患者进行分析的II期JO28638试验中,与厄洛替尼相比,奥那妥珠单抗的ORR为68.9%,PFS为8.5个月。另一项对奥那妥珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞进行的研究发现,加用奥那妥珠单抗并不能带来益处,只会增加不良反应的发生率,如外周水肿和血栓栓塞。抗HGF抗体利妥木单抗的研究中,显示DCR为60%,PFS为2.6个月。
参考文献:
J Clin Med. 2020;9(11): 3543.
京东健康互联网医院医学中心
作者:卢秀玲,毕业自北京大学公共卫生学院,曾在某知名医学网站担任医学总编辑,负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
糖尿病酮症酸中毒(DKA)是指糖尿病患者由于胰岛素绝对或相对不足,随意停用胰岛素,短信和长效胰岛素用混,以及升糖激素不适当升高造成糖、蛋白质、脂肪、水、电解质和酸碱平衡失调的代谢严重紊乱综合征,系内科常见的急危症之一。糖尿病酮症酸中毒的早期表现为多尿、极度口渴、多饮、全身乏力,然后逐渐出现食欲减退、恶心、呕吐,常伴头痛、腹胀、腹痛、烦躁、嗜睡等症状,呼吸深快,呼气中有烂苹果味(酮体气味);病情进一步发展会出现严重脱水症状,尿量减少,皮肤干燥无弹性,眼球下陷,脉快弱,血压下降;糖尿病酮症酸中毒晚期血糖显著升高,各种反射迟钝甚至消失,出现昏迷。治疗上基本都是通过大量补液,排尿排糖,小剂量速效,短效胰岛素降糖。血糖降到13.9左右(具体情况个体差异),不能立即改为皮下胰岛素,应该静点维持在2-3小时后改为皮下注射胰岛素。
心力衰竭患者管理中,针对残余充血的治疗是最大的难解决问题之一。袢利尿剂是缓解充血的基础疗法,可以减少循环血容量以减少血管内充血。然而,与无电解质的排水利尿药物相比,袢利尿剂可使循环血液的渗透性降低,这可能导致当超过血浆再灌注率时,液体从组织(肺、腹部和周围)到血液循环的转移较慢。循环血容量下降,但没有组织中类似容量的液体转移到血液中,会导致神经激素激活,可能进一步导致肾功能恶化,与此同时患者还伴随着持续的充血症状体征,如呼吸困难、肺部啰音和外周水肿。
流行病学
充血性心力衰竭定义为钠和水潴留导致心脏充盈压力增加,从而导致血管内腔室和间质内液体积聚。充血是急性(失代偿)心力衰竭患者住院的主要原因,但充血的严重程度因患者而异。
在一项大型、长期随访的欧洲注册登记研究中,83%的急性心力衰竭住院患者有充血的临床体征或症状。一项针对心力衰竭住院患者的大型全球队列研究发现,外周水肿的发病率从东南亚的39.2%到东欧的75.2%不等,肺部啰音的发生率从北美地区的23.9%到非洲地区的80.6%不等。
临床充血评分可以用来评估充血的程度。大多数临床充血评分是端坐呼吸、颈静脉充盈和肺部啰音严重程度的综合性评估。针对急性心力衰竭患者充血发生情况的临床试验表明, 临床显著充血(充血评分为3-18分)的发生率高达97%,然而,这些试验的纳入标准要求患者入组时的充血分数≥1,在分析中排除了无充血体征或症状的患者,得出的充血总发生率可能有误差。大约90%的充血患者会出现呼吸困难症状,针对大多数患者,需要开始或加强袢利尿剂治疗。
患者出院时伴有不完全充血与较高死亡率和心力衰竭再住院率相关。与无充血的患者相比,住院第7天有残留充血的患者,180天死亡率增加了两倍以上,心力衰竭再住院风险也几乎增加了两倍。
血管内充血的评估
目前,评估血管内充血的金标准是 测量右心房压(正常为2-6mmHg),以及右心导管测量肺毛细血管楔压(PCWP;正常为3-8mmHg)。但右心导管插管是侵入性的操作,因此,不推荐常规进行。为了评估充血的每天变化情况,需要进行无创测量,如颈静脉压的变化、患者报告症状、或入院到出院间的血浆利钠肽水平的变化。
组织充血的评估
组织充血可以根据患者症状和体格检查来评估,确定的指征包括出现肺部啰音、腹水和外周水肿。凹陷性水肿对于间质性水肿具有高度的特异性,但大多数临床体征和症状对于诊断心衰所致间质性水肿的特异性一般,敏感性也较差。组织充血也可以用生物标志物(如肾上腺髓质素血浆水平,可溶性CD146)和影像学检查(如胸片、肺部超声、胸部CT)进行评估。
充血的治疗
促进尿钠排泄增加的药物
袢利尿剂和噻嗪类利尿剂:心力衰竭指南目前推荐使用袢利尿剂和/或噻嗪类利尿剂来缓解慢性或急性心力衰竭患者的充血体征和症状,包括射血分数保留的心力衰竭患者。袢利尿剂和噻嗪类利尿剂降低(心血管)死亡率的作用尚未得到证实,但一项荟萃分析显示袢利尿剂和噻嗪类利尿剂可以降低心力衰竭恶化和死亡的风险,这些药物似乎还可以提高运动能力。
盐皮质激素受体拮抗剂:盐皮质激素受体拮抗剂有抑制醛固酮的作用,从而增加钠排泄和钾保留。两项大型随机临床试验表明,盐皮质激素受体拮抗剂对射血分数降低的慢性心力衰竭患者有疗效。在心梗后左心室功能不全的患者中,每天服用25-50mg依普利酮的患者比服用安慰剂的患者体重明显减轻,血药浓度明显升高,表明依普利酮具有利尿作用。然而,在针对严重慢性心力衰竭患者的RALES试验中,接受12.5-50.0 mg螺内酯(相当于25-100 mg依普利酮)的患者,钠排泄没有增加。其他研究表明每日≥100mg的螺内酯可增加钠排泄,但与标准治疗相比,并未使得急性心力衰竭患者的充血有更好的缓解。
促进液体重分布
加压素拮抗剂 :增加无电解质的水排泄。通过增加无电解质的水排泄而不是钠排泄,血管内渗透压升高,从而使体液从间质迁移到血管。EVEREST 试验是关于托伐普坦(一种V2受体拮抗剂)对心力衰竭患者影响的首个也是最大的试验,研究结果显示,与安慰剂相比,托伐普坦治疗对心力衰竭患者的主要终点(全因死亡率和心血管死亡或住院率)无改善。然而,在EVEREST和TACTICS-HF试验中,托伐普坦对呼吸困难、临床充血评分、体重变化和/或净液体流失有短期的有利影响,这些影响在低钠血症患者中最为显著,提示托伐普坦治疗对改变血浆渗透压的重要作用。托伐普坦治疗急性失代偿性心力衰竭患者的失水和呼吸困难的有益作用已在其他几项研究中得到证实。
SGLT2抑制剂:促进尿钠排泄并增加渗透性。研究显示,在射血分数降低的心力衰竭患者中,与安慰剂相比,SGLT2抑制剂达格列净治疗可降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。尽管这一益处的机制仍有待阐明,但利尿钠作用通常被认为其中的关键。然而,有一项研究假设其对无电解质的水排泄的作用更大,这表明使用 SGLT2抑制剂或可治疗组织充血,类似于使用加压素拮抗剂。在心力衰竭患者中使用SGLT2抑制剂的其他试验的结果预计将很快公布。
高渗盐水:增加渗透压。从理论上讲,输注高渗盐溶液会增加血管内隔室的渗透压,从而吸引来自间质和细胞的液体;此外,人们认为肾脏血流量增加,可能导致利尿剂在其作用部位(如肾脏)的利用率会提高,也就是说会提高利尿剂的效果。一项初步研究显示,针对急性心衰患者,与单独使用袢利尿剂相比,袢利尿剂加上高渗盐水输注可使体重下降更多,改善肾脏功能,减少住院时间、再住院率和死亡率。但是,还有待高质量随机临床试验来验证。
参考文献:
Nat Rev Cardiol. 2020; 17(10):641-655.
京东健康互联网医院医学中心
作者:姚佑楠,就读于北京协和医院阜外医院。从事心力衰竭相关工作,研究方向为心衰管理、质量控制以及药物经济学。
患者朋友们大家好,很高兴我们又见面了,今天我们一起学习的科普话题的知识是有关丙型病毒性肝炎的相关内容。随着医疗技术水平不断发展,以及患者的饮食,生活习惯的改变。越来越多的丙型病毒性肝炎的患者,在临床工作中被检测出来。这说明我们面对丙型病毒性肝炎的防治工作仍然十分艰巨。那么丙型病毒性肝炎的症状都有哪些呢?下面我们一起来学习一下。
丙型病毒性肝炎依据肝损伤的严重程度不同,会表现出不同的临床症状。
1.丙型病毒性肝炎代偿期的患者常会有进食油腻食物后出现恶心,呕吐,腹痛,腹胀症状。主要是由于肝细胞损伤造成肝脏消化酶合成能力减弱,出现消化不良的表现。部分患者会伴有肝脏体积的轻度肿大或萎缩而引起右上腹的隐痛不适。
2.丙型病毒性肝炎失代偿的患者,常会合并有大量的腹腔积液。主要是肝功能损伤造成肝脏合成白蛋白的能力减弱,出现了低蛋白血症的表现。渗透压降低造成血管内的水分渗入到组织间隙,形成了大量的腹腔积液,这会加重患者腹胀的症状。
3.部分丙型病毒性肝炎的患者合并有门静脉高压症,会造成脾脏出血性肿大。体格检查时可在左上腹摸到肿大的脾脏。
以上就是本次话题的所有内容,患者朋友们,你若还有其他疑问可以在屏幕下方给我留言。或者给我发私信,关注我。我会尽快的回复大家,我们随时交流。
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