芜湖市精神病医院

主动脉夹层(AD)患者,通常需要长期的药物治疗,以减少主动脉壁的压力,防止主动脉扩张或破裂｡但近期的研究证据表明肾素-血管紧张素系统与主动脉瘤(AAs)的发生有关｡在遗传学研究中,血管紧张素转换酶(ACE)的多态性与AA有关｡对于马凡综合征患者,使用ACE抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗似乎可以减缓主动脉扩张及其并发症的进展｡另外的几项动物研究表明,使用ACEI或ARB治疗可以减缓AA的进展并防止其破裂｡一项评估厄贝沙坦治疗马凡综合征的随机临床试验表明,ARBs降低了主动脉扩张｡

下面就一项回顾性队列研究,对β受体阻滞剂､ACEI或ARB与其他抗高血压药物的相关性,以及它们与AD患者远期结局的关系进行详细分析｡

数据来源

研究数据采集时间为2001年1月1日至2013年12月31日,共有6978例首次出现AD的患者符合分析条件｡具体流程见(图1)

图1（图片来源于参考文献）

分析结果

• 根据使用ACEIs或ARB､β受体阻滞剂或其他抗高血压药物分层的AD患者的临床特征在图2中给出｡总共1729名患者使用了ACEIs或ARB,3492名患者使用了β受体阻滞剂类,1757名患者使用了不同的降压药｡单因素分析中,3个研究组的大部分临床特征均有显著性差异｡年轻患者的β-受体阻滞剂组显著(平均(SD)的年龄,62.1[13.9]年β阻滞剂,68.7[13.5]年acei或arb,和69.9[13.8]年其他降压药),主要由男性患者(2520名患者(72.2%)为β阻滞剂,1161名患者(67.1%)为acei或arb,和1224名患者(69.7%)其他降压药)｡药物性高血压患病率在ACEI或ARB组最高(1039例[60.1%]),其次是对照组(896例[51.0%]),而β阻断剂组最低(1577例[45.2%])｡接受手术的A型AD患者更有可能使用β受体阻滞剂(1134例[32.5%]),而不是其他降压药(376例[21.4%])和ACEIs或ARBs(309例[17.9%])｡调整多倾向评分后,3组间任何临床特征均无显著差异｡

• 从2001年到2013年,β阻断剂的使用稳步增加(52%-64.2%;P < 0.001为趋势)｡从2001年到2013年,ACEI或ARB联合组的使用也有所增加(39.6%-51.2%;P < 0.001为趋势)｡2001年至2013年,仅采用ARB评估法的患者人数稳步上升(18.8%-47.2%;P < 0.001为趋势),而单独使用ACEI评估的患者在这些年间减少了(22.4%5.0%;P < 0.001为趋势)｡

图2（图片来源于参考文献）

•  在ACEI或ARB组和β阻滞剂组之间,有价值的分析指标包括全原因死亡率､AD或AA死亡､重复主动脉手术､MACCE､因任何原因再次住院以及新发生的透析,没有显著差异(图1)｡然而,血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂组(危险比为0.79;95%可信区间为0.71-0.89)和β阻滞剂组(危险比为0.82;95%可信区间为0.73-0.91)均低于对照组(图2A)｡虽然AD或AA导致的死亡和综合预后风险在3组之间没有显著差异,但ACEI或ARB组(亚分布HR,0.92;95%CI,0.84-0.997)和β阻滞剂组(亚分布HR,0.87;95%CI,0.81-0.94)的全原因再住院风险显著低于对照组(图2B-D)｡不同组之间阴性对照结果(即骨折或恶性肿瘤)的风险没有差异｡

• 使用ARB或ACEI的AD患者的基线特征在反转治疗加权概率后,两组之间没有显著差异｡图3显示了结果分析的结果｡ARB组的死亡率低于ACEI组(HR,0.85;95%CI,0.76-0.95)｡ARB组的AD或AA死亡率似乎较低(亚分布HR,0.81;95%CI,0.64-1.03),尽管这一发现没有统计学意义(P=0.09)｡此外,两组之间阴性对照结果的风险没有差异(图3)｡

图3（图片来源于参考文献）

• 全因死亡率和由AD或AA引起的死亡的敏感性分析数据是通过使用药物使用作为治疗的时变暴露而获得的｡单独使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂或单独使用β阻滞剂与全因死亡率和死于AD或AA的风险较低(但在统计学上不显着)相关｡然而,使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶结合β阻滞剂显著降低了全因死亡率(HR,0.68;95%CI,0.56-0.83)和死于AD或AA的风险(HR,0.64;95%CI,0.47-0.88)｡ARB与ACEI的比较结果与初步分析一致,即ARB显著降低全因死亡率(HR,0.72;95%CI,0.63-0.82)和AD或AA死亡(HR,0.71;95%CI,0.58-0.87)｡

•  与使用CCB相比,使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂(HR,0.76;95%CI,0.65-0.88)或使用β阻滞剂(HR,0.86;95%CI,0.75-0.995)可显著降低全因死亡的风险｡使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂而不是β阻滞剂与较低的AD或AA死亡风险相关(HR,0.67;95%CI,0.48-0.94)｡

结果讨论

• 在分析结果中可发现,β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂与其倾向得分匹配的对照组相比,全因死亡率和因任何原因再次住院的风险都较低｡ARB治疗组的全因死亡风险低于ACEI治疗组,与ACEI相比,ARB的全因死亡率较低｡

• 在肾素-血管紧张素系统中,ACEI具有AT1R和AT2R双重阻断作用,而ARB则具有AT1R阻断作用｡只有氯沙坦可以通过AT2Rs持续传递信号来唯一地抑制转化生长因子-β介导的细胞外信号调节激酶的激活｡这些结果表明,在通过转化生长因子-β介导的细胞外信号调节激酶的激活来防止主动脉根部扩张方面,氯沙坦可能优于ACEIs｡尽管这些研究表明ARB是改善马凡综合征病程的一种有前途的药物,但ACEI或ARB治疗其他动脉瘤的意义尚不清楚｡氯沙坦不仅阻断转化生长因子-β信号转导,而且通过阻断AT1R来阻止血管紧张素Ⅱ信号转导,AT1R可能在某些形式的动脉瘤中被激活｡合理推测ARB可能对治疗更常见的非遗传性AA有有益效果｡

• β阻滞剂的使用与A型AD手术后存活率的提高有关,而CCBS的使用与B型AD的内科治疗患者存活率的提高有关,血管紧张素转换酶抑制剂的使用与生存无关｡然而,CCBS的这种益处还没有在其他研究中显示出来,CCBS不推荐用于遗传性胸主动脉疾病患者｡ACEI､ARB或β阻滞剂的使用是与A型和B型AD的全因死亡率降低有关｡

• 使用ACEI或ARB和β阻滞剂,而不是使用CCB,与显著降低全因死亡率相关｡

总结

与对照组相比,使用β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素转换酶抑制剂(ARB)可降低死亡率和因任何原因再次住院的风险｡这些数据提供了证据,表明血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素转换酶B疗法可能是长期治疗AD的β阻滞剂的替代品｡

参考文献：JAMA Network Open.2021;4(3):e210469. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0469

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作者简介：陈民，天津医科大学，硕士研究生，硕士研究生期间主攻方向为心内科，对冠心病、心衰、先天性心脏病等常见心内科疾病有深入的研究及丰富的临床经验。

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根据世界卫生组织报告，2018年有210万例新发肺癌病例，其中土耳其、日本、中国、美国和英国的发病率最高。肺癌是一组异质性肿瘤，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。包括50多种不同的组织学亚型，例如，NSCLC又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

近年来，肺癌治疗取得了相当大的进展，最初仅限于细胞毒化疗。化疗药物阻断细胞周期，攻击快速分裂的细胞。这种传统的治疗方法特异性较低，既会攻击正常细胞，也会攻击癌细胞，导致显著的副作用。癌症治疗的最新进展包括靶向治疗，这种药物可以阻断仅在肿瘤细胞中过度表达或过度活跃的特定分子。靶向治疗大致有三种类型：单克隆抗体、小分子抑制剂和免疫毒素。

肺癌治疗的突破主要体现在患者5年生存率的提高上，从20世纪70年代早期的10.7%上升至21世纪10年代的19.8%。然而，仍然存在一些挑战，如发现新的驱动基因改变，了解耐药机制，发现新疗法的疗效预测因子。NSCLC约占所有肺癌病例的85%，近年来晚期肺癌的治疗经历了从细胞毒性治疗到靶向治疗的转变，下文将重点关注NSCLC的治疗新靶点。

抗EGFR药物

表皮生长因子受体（EGFR）基因是NSCLC的主要驱动基因之一。2016年的一项荟萃分析发现，约32.3%的NSCLC肿瘤存在EGFR基因突变。这种突变在女性中（比男性高19.7%）、亚洲人(比北美人群高52%）、非吸烟者（比过去或者当前吸烟者高27.8%）和腺癌患者中（比其他组织类型高26.3%）更为常见。

抗EGFR治疗包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是结合EGFR受体的靶向药物。第一代药物以可逆的方式与EGFR的ATP位点结合并抑制磷酸化，阻断EGFR相关的信号通路。第二代TKI通过引起EGFR的催化结构域的共价修饰，不可逆地阻断了该蛋白的酪氨酸激酶活性。第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼；第二代TKI包括阿法替尼和达克替尼。各种III期临床试验均显示出，晚期NSCLC中第一代和第二代TKI相比铂类化疗的益处。

第一代和第二代TKI的疗效取决于EGFR所携带的突变。大约70%的EGFR突变肿瘤对TKI有临床反应；剩下的30%对TKI药物一开始就耐药（称为原发耐药），对TKI治疗没有反应，与EGFR外显子20复制或其他突变有关，如PTEN和PIK3CA。尽管有良好的结果，第一代和第二代TKI有相当大的毒性。这些药物可能引起诸如口腔炎、腹泻、皮疹和甲沟炎等副作用，约40%的人群需要降低剂量。

靶向T790M的药物

为克服T790M导致的耐药，奥西替尼、美雷替尼和rociletinib等第三代TKI药物应运而生。这些药物不可逆地与T790M突变的EGFR蛋白高效结合，有效抑制癌症生长，第三代TKI的毒副作用更少。III期AURA研究发现，与NSCLC的标准化疗相比，奥西替尼的PFS增加了5.7个月，疾病控制率（DCR）增加了19%。FLAVUR 的 III期研究比较了奥西替尼和第一代TKI，发现PFS有所增加，从10.2个月延长到18.9个月。

ALK抑制剂

在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变也是是药物治疗的常见靶点，约有5%的患者存在这种突变。克唑替尼是一种ALK抑制剂，在一项开放标签的3期临床试验中，针对ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，对克唑替尼与标准化疗的疗效进行了比较。结果显示，与化疗组相比，克唑替尼组的PFS明显更长（10.9个月vs. 7.0个月），然而，中位总生存期却没有显示出显著优势。克唑替尼组有恶心、疲劳、呕吐、食欲减退等不良反应。III期PROFILE 1014试验，也比较了克唑替尼与化疗作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案的疗效。克唑替尼每天两次，每次250mg；化疗组给予培美曲塞500 mg/m2 +顺铂75/m2或卡铂静脉注射，每3周一次，最多6个周期。结果显示，克唑替尼组的中位总生存期尚未达到，而常规化疗组的中位总生存期为47.5个月。

阿来替尼是一种高选择性ALK抑制剂。在一项随机、开放标签的3期临床试验中，研究者比较了阿来替尼（600mg，每日2次）和克唑替尼（250mg，每日2次）对ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示阿来替尼组的PFS率较高（68.4% vs. 48.7%）。与克唑替尼相比，阿来替尼组的3级或5级不良事件更少（41% vs 50%）。

一项随机III期试验招募了303名以前未接受过化疗的患者，接受阿来替尼（600mg，每日两次）或克唑替尼（250mg，每日两次）治疗。在中位随访17.6个月（克唑替尼）和18.6个月（阿来替尼）期间，阿来替尼组和克唑替尼组疾病进展发生率分别为41%和68%。在阿来替尼组中有82.9%的患者有缓解，克唑替尼为75.5%。阿来替尼组3 - 5级不良事件发生率较低（41 vs 50%）。

c-MET抑制剂

c-MET蛋白是NSCLC进展的另一个关键因素，使其成为新的希望靶点。靶向c-MET激活机制的药物是治疗NSCLC的重要手段，这些药物包括MET酪氨酸激酶活性抑制剂（克唑替尼，特泊替尼，卡马替尼），针对MET（奥那妥组单抗）或HGF （利妥木单抗）的单克隆抗体。

AcSe II期试验发现，克唑替尼用于MET突变患者的ORR为36%，MET扩增患者的ORR为32%。METROS II期试验发现，接受克唑替尼治疗的MET突变或扩增患者的中位ORR为27%，PFS为4.4个月。

对卡马替尼的试验显示了更有希望的结果。卡马替尼主要靶向扩增和第14外显子突变的MET。GEOMETRY Mono-1试验研究了卡马替尼在晚期NSCLC中的疗效，结果显示ORR为71.4%，缓解持续时间为8.41个月。该研究还发现，与之前治疗的患者相比，既往未治疗过的患者PFS高了近4个月。

在对MET扩增和EGFR突变患者进行分析的II期JO28638试验中，与厄洛替尼相比，奥那妥珠单抗的ORR为68.9%，PFS为8.5个月。另一项对奥那妥珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞进行的研究发现，加用奥那妥珠单抗并不能带来益处，只会增加不良反应的发生率，如外周水肿和血栓栓塞。抗HGF抗体利妥木单抗的研究中，显示DCR为60%，PFS为2.6个月。

参考文献：
J Clin Med. 2020;9(11): 3543.

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作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

在血管瘤疾病，肝血管瘤是很常见的，对患者的健康威胁是很大的，因此要及时诊断，及时治疗。那么，肝血管瘤要如何诊断呢?据有关专家指出：只有了解了一些肝血管瘤的诊断项目，就能及早发现，及早治疗了。

肝血管瘤的B超表现为高回声，呈低回声者多有网状结构，密度均匀，形态规则，界限清晰。较大的血管瘤切面可呈分叶状，内部回声仍以增强为主，可呈管网状或出现不规则的结节状或条块状的低回声区，有时还可出现钙化高回声及后方声影，系血管腔内血栓形成、机化或钙化所致。

肝血管瘤在我们的生活中并不少见，这种病症可发生于任何年龄，但常在成年人出现症状，女性为多.肝血管瘤是肝内最常见的良性肿瘤，术前大多数病例都能得到确诊，绝大多数无症状，少数因肿瘤较大而出现肝区不适的现象，要及时的诊断，及时的治疗。那么，肝血管瘤要如何诊断呢?

一般的肝血管瘤的诊断方法是：

1、超声检查：

通过仪器诊断显示肝内均质，强回声病变，边界大多清楚，或病变区内强回声伴不规则低回声，病变内可显示扩张的血窦。

2、CT检查：

平扫：在肝血管瘤的检查中，在ct平扫的图像上会发现密度均匀且一致的低密度区，病变组织的边界比较清楚，有的血栓机化，形成纤维瘤的样状结构。可以结合快速注射造影剂来增强显像，延迟扫描会发现肿瘤已经完全被充填，由低密度向高密度转变。肝内低密度区，轮廓清楚，密度均匀或病变区内有更低密度区，代表血栓机化或纤维分隔，少数可见到钙化。

增强扫描：早期病变边缘显著强化呈结节状或“岛屿状”，密度与邻近腹主动脉相近，明显高于周围肝实质密度，持续时间超过2分钟。

3、同位素检查

在常见肝血管瘤的检查中，可以通过对其扫描以及肝血管的造影检查来检查诊断该病，该方法可以可以很大程度上帮助疾病的诊断，主要表现为无肿瘤的染色，病灶部位的边缘较为清楚锐利，且血管瘤的显影时间也较长。

通过常见肝血管瘤的检查确诊后，希望在治疗时一定要选择最合理的治疗方法进行治疗，同时避免发生误诊的现象，造成不必要的伤害。

为了养生而死的占十分之三

环境对人养生的重要性是不言而喻的，这就是为什么人在空气清新的深山老林里，会把痼疾养好的道理。

因为深山老林中的精微物质（负离子）会通过人在放松情况下的深呼吸把它吸收到人体内部，从而滋润孕养五脏六腑，使人重新焕发活力。

还有重要的一点常人并不所知，就是人不仅仅是通过口鼻来呼吸，人身体的每个汗毛孔都是可以呼吸的，而且正是它们吸取着天地的精华。

人在松静的状态下，慢慢深呼吸就能体会到人和天地精微之气的交换。

在吸气时，实际除了肺在吸气，整个身体是在把体内的气向外排，即把人的气释放到天地。

而肺在呼气时，实际人是在通过全身毛孔吸收天地的精微之气，这大概就是老子所说的“天地之间，其犹橐龠乎”。

在成年人中，睡眠时间短与心血管疾病之间的相关性已得到充分证实，睡眠时间短也与成人代谢综合征有关，这并不意外，因为代谢综合征与心血管疾病危险因素有关（如中心性肥胖、血压升高、血脂异常和血糖异常）。而针对儿童和青少年的睡眠与心血管疾病，各研究则显示出不一致的结果。下文对儿童和青少年的睡眠时间和心血管风险因素（包括超重/肥胖、血压升高、血脂异常、糖代谢异常、炎症）的相关性进行了分析总结。

睡眠时间与超重/肥胖

7项荟萃分析的总结分析显示，睡眠时间短，超重/肥胖风险增加，相关性的OR（比值比）或RR（相对危险度）在1.30到2.23之间。有4篇综述和2项荟萃分析发现，在2-19岁儿童和青少年中，睡眠时间短，超重/肥胖或BMI升高的可能性增加，但由于研究为横断面研究，无法得出因果关联的结论。之后的一篇综述纳入了2篇纵向研究，显示在10-19岁的青少年中，睡眠时间短与超重/肥胖无显著关联，但再之后的3篇综述则表明，睡眠时间短与超重/肥胖或BMI升高显著相关。

各研究之间的结论不一致，可能是因为睡眠时间短与超重/肥胖的关联收到年龄和性别的影响。2018年一项研究发现，不同年龄段的儿童中，睡眠时间短与超重/肥胖的关联有所不同；两项纵向研究显示，较小儿童（3-8岁）中，睡眠时间短与超重/肥胖有关联，而另外两项纵向研究则显示，较大儿童（12-18岁）中，睡眠时间短与超重/肥胖无关，提示青春期可能对这种关联有调节作用。

总的来说，最新进行的这项荟萃研究提供了进一步的证据，支持睡眠时间短与儿童青少年超重/肥胖和肥胖相关指标增加具有相关性。然而，性别和年龄不同，结果可能会存在一些差异，还需要进一步研究。

睡眠时间与血压

一项荟萃分析显示，睡眠时间每减少1小时，收缩压升高0.33mmHg，舒张压升高0.21mmHg；另外一项研究则纳入了21150名10-18岁儿童，显示与睡眠充足相比，睡眠时间不足与血压高显著相关。

在Matthews等的分析中，发现血压与睡眠时长以外的其他睡眠指标（如睡眠质量差）之间也存在显著相关性，研究强调指出，其他睡眠特征（例如睡眠起始时间和睡眠质量）以及一些因素（例如活动，久坐时间和青春期）可能在儿童青少年睡眠时长与心血管健康之间的关联中起重要作用。

总的来说，诸多横断面证据支持睡眠时间短和血压升高之间的联系。然而，绝大多数研究为横断面设计，缺乏对潜在混杂变量的调整，无法得出睡眠时间短与血压升高之间的因果关联。

睡眠时间与血脂异常

总体而言，目前的研究结果表明，儿童和青少年的睡眠时间与血脂水平没有相关性。但到目前为止，只有少数研究探讨了儿童和青少年睡眠时间与血脂水平之间的相关性。同样，大多数研究都是横断面设计，并且睡眠时间经常是自我报告或父母报告的。因此研究结果存在一定的限制性。

睡眠时间与糖代谢异常

2017年，一项综述分析了客观测量的睡眠时长与血糖稳态的关系，结果显示，睡眠时长与血糖稳态指标HOMA间是负相关或U型相关关系。同一年，另外一项系统评价发现，0.5-19岁儿童青少年的睡眠时长和血糖稳态指标无关。

总体而言，最新的荟萃研究表明，儿童和青少年睡眠时间和血糖稳态指标之间的关系不确定。睡眠时间和HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）可能是U型关联，而睡眠时间和胰岛素抵抗之间的关联尚不清楚。在评估睡眠时间和血糖稳态指标之间的关系时，还要考虑肥胖指标（如BMI或腰围）的作用。

睡眠与代谢综合征

有15篇文章对儿童青少年睡眠时间和代谢综合征的相关性进行了探讨，4项研究结果显示睡眠时间短与代谢综合征显著相关，1项研究显示睡眠时间短可降低代谢综合征风险，10项研究则未发现相关性。

1项横断面研究发现，在3843名7-18岁的学生中，与长睡眠时间（>8小时）相比，短睡眠时间（≤8小时）的代谢综合征风险增加。在一项针对1014名平均年龄约为13岁的儿童的横断面研究中，与长睡眠时间（>9小时）相比，正常睡眠时间（7-9小时）的儿童，代谢综合征风险降低。提示睡眠时间和代谢综合征之间可能呈U型关联，即睡眠时间过短和过长都可能增加儿童和青少年代谢综合征的风险。

讨论

未来研究还需要解决几个问题。首先，为了更好地评估儿童和青少年睡眠时间和心血管危险因素之间的关系，需要更多的队列研究，足够大的样本量。其次，睡眠和心血管危险因素之间的一些联系可能是U型的（即，睡眠时间过短和过长都可能是有害的），尽可能准确地评估睡眠时间很重要，例如，通过使用活动监测器来评估睡眠时间。

第三，在分析睡眠对心血管危险因素的影响时，除了单独测量睡眠时长外，还应考虑其他睡眠特征，如非快速眼动和快速眼动阶段、周末补觉、白天小睡、睡眠起始时间和睡眠连续性等。第四，考虑到性别和年龄的影响。第五，还有一些因素可能会对睡眠和心血管危险因素之间的关系产生影响，在分析中应考虑到，如青春期、肥胖、睡眠呼吸暂停、体育活动等。

第六，睡眠时间短可能与各种心理健康问题交织在一起，如抑郁和焦虑，这些情况也应该在分析中考虑。第七，应开展可改善睡眠时间干预措施的随机对照试验，以证明其对心血管健康的因果影响。然而，在大量参与者、长期随访等前提下，进行此类随机对照试验显然具有一定的挑战性。

总结

最新的分析发现，睡眠时间短与儿童青少年肥胖以及血压升高存在关联，但与血糖稳态、血脂之间的相关性还不太确定。睡眠时间短与代谢综合征之间的关系的证据很弱。研究结果支持将改善睡眠时间和睡眠质量作为促进儿童和青少年心血管健康的潜在手段。未来应该多做前瞻性队列研究，采用客观方法评估睡眠时间和睡眠模式（例如睡眠监测），并考虑到各种潜在的混杂因素。

参考文献：

Sleep Med Rev. 2020 Oct; 53:101338.

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病流行病学研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。