早发性结直肠癌在上升，风险因素了解一下！

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过去40年来，早发性结直肠癌（缩写为EOCRC；诊断时年龄＜50岁）的发病率一直在上升，预计到2030年将增加超过140%。研究提示，已知的癌症危险因素与EOCRC有关，如饮食、久坐、吸烟和饮酒等。普遍认为，EOCRC从病理、流行病学、解剖学、代谢和生物学上均与晚发结直肠癌不同（LOCRC；诊断时年龄>50岁），因此，对EOCRC的调查、评估和管理不同于LOCRC。一些已知和未知但可疑的风险因素，可能解释了年轻人中结直肠癌发病率增加的原因。行为因素（如饮食、压力和锻炼）经历了代际转变，包括饮食西方化（热量高、营养少）、缺乏体育锻炼，均对结肠健康不利。

肥胖

毫无疑问，全球肥胖人数正在增加，到2030年，全球预计将有21.6亿成年人超重，11.2亿人肥胖。许多研究都探讨了肥胖与EOCRC的相关性，一个合理的假设是，EOCRC发病率的升高是人群平均BMI更高的结果。由于癌变过程长达十年，进一步的假设是，20多到40多岁诊断的癌症，可能是成年之前肥胖的后果。然而，将婴儿肥胖或母亲肥胖与EOCRC联系起来的研究尚未发表。

值得注意的是，尽管肥胖与结肠癌相关，但有关肥胖导致直肠癌的证据较弱。这一发现很重要，因为观察到的EOCRC增加，很大程度上是由直肠癌发病率增加引起的。此外，非肥胖者和肥胖者都会发生EOCRC。这些发现都指向一个观点，即还有全球肥胖流行之外的因素导致了EOCRC的增加。更复杂的是，有证据表明，儿童时期限制热量会增加以后发生结直肠癌的风险。

压力

研究显示，压力不仅会增加本人直肠癌的发生风险，怀孕期间有压力还会增加后代结直肠癌的风险。这个假设的可信度较强，主要理由是：第一，过去40年里，全球性压力增加与EOCRC的发病率增加同步；第二，睡眠减少会导致压力、肥胖和结直肠癌，反之亦然；第三，肥胖与EOCRC有关，而产前压力与后代肥胖有关；第四，社会心理压力增加了糖尿病的风险，而糖尿病与EOCRC有关；第五，压力会导致体力活动减少和饮食习惯恶化；第六，炎症环境、先天免疫、免疫细胞功能和微生物群在压力下会受到损害，而免疫力下降会增加结直肠癌的风险。压力不仅影响本人，在其后代中也会引起遗传、表观遗传和微生物群的变化，这种代际转移，包括异常DNA甲基化，也与结直肠癌有关。

膳食方式

大量文献一致表明，采用富含红肉、高饱和脂肪、低纤维的西方饮食对结肠会产生不利影响，而更健康的饮食模式，如地中海饮食，则能促进结肠健康。西方饮食也会导致肠道菌群失调和炎症，越来越多的儿童吃高精制碳水化合物，添加糖、脂肪和动物源蛋白的饮食。西方饮食模式尤其会增加远端结肠和直肠癌的风险，而EOCRC往往也多发生在远端结肠或直肠。

西方饮食模式也被证明与KRAS野生型、BRAF野生型、CpG岛甲基化物表型（CIMP）阴性或低水平以及MSS肿瘤相关。大量EOCRC患者往往是KRAS+、BRAF+ 、CIMP低和MSS肿瘤，因此，将饮食模式与EOCRC分子特征（即EOCRC亚组人群）关联起来，将促进对EOCRC与膳食相关性的进一步研究。

也存在反对将西方饮食与EOCRC联系起来的观点，主要是从流行病学数据出发，即在西方饮食为主的地区（如美国和加拿大）和传统饮食为地中海饮食的地区（如埃及），EOCRC都在增加。然而，应该考虑到，全球食物供应越来越趋向于同质化，传统饮食习惯为地中海饮食的国家，已逐渐采用西方化饮食。

红肉和加工肉

红肉和加工肉类在结直肠癌中的作用已被认可，主要基于流行病学研究的证据，特别是在西方化饮食的人群中。自20世纪60年代以来，全球人群以及儿童中，红肉和加工肉的摄入在增加；研究预测，红肉或加工肉类与EOCRC的因果关系将会被未来的研究所支持。

抗生素

抗生素滥用是一个严重的公共卫生问题。除了儿童滥用抗生素问题外，孕期时抗生素间接暴露，也可对婴儿出生后的微生物群产生持续影响。早期抗生素过度使用与包括肥胖在内的多种健康疾病相关。流行病学研究支持抗生素与结直肠癌之间的相关性。抗生素会影响结肠健康以及增加结直肠癌发生风险的机制在于，短期反复或长期暴露会发生抗生素耐药，并改变肠道菌群，导致促炎症和促致癌后果。多个研究一致表明，婴儿期使用抗生素会增加儿童肥胖的风险。

动物模型支持重度使用抗生素导致胃肠道癌症的观点，但研究结果并不一致。甚至一些研究表明抗生素可以预防结直肠癌，这可能是因为特定微生物（如梭杆菌）会促使结直肠癌的发生。不同研究的结果不一致，并不让人惊讶，这也强调了研究需要仔细控制变量，进行科学严谨的设计，考虑到“坏”细菌与“好”细菌，抗生素的类型和剂量等因素。值得注意的是，其他靶向胃肠道的药物，如质子泵抑制剂，与肠道生物失调有关，也可能影响EOCRC的发生。

食物添加剂

过去40年来，农业变化导致了全球和区域性食品质量和品种的重大变化，即能量密集型食物的消费增加（导致肥胖）和营养成分的下降，这些变化导致的健康后果才刚刚显现。此外，一些添加剂是致癌的。食品中包含各种各样的成分，从惰性化学物质，到已知致癌物或致癌前物质，如加工肉类中的硝酸盐和亚硝酸盐。通过饮用水暴露于硝酸盐与结直肠癌有关，摄入含亚硝酸盐的加工肉类与结直肠癌风险增加也相关。

参考文献：

Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 17(6):352-364.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。
等……——关爱留守儿童

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肠内营养如何进行选择?

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肠内营养的选择是根据患者的病情和需求来决定的。首先，医生会进行全面评估患者的营养状态和消化吸收功能，确定是否需要肠内营养支持。

其次，医生会根据患者的病情、手术类型、胃肠道功能和预期治疗时长等因素，制定个性化的肠内营养方案，包括配方成分、摄入途径和用药管理。在选择肠内营养时，患者和家属也需要积极参与，与医生充分沟通，了解治疗方案的具体内容，做好治疗的准备和配合。
盘点晚期非小细胞肺癌的靶向药物

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根据世界卫生组织报告，2018年有210万例新发肺癌病例，其中土耳其、日本、中国、美国和英国的发病率最高。肺癌是一组异质性肿瘤，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。包括50多种不同的组织学亚型，例如，NSCLC又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

近年来，肺癌治疗取得了相当大的进展，最初仅限于细胞毒化疗。化疗药物阻断细胞周期，攻击快速分裂的细胞。这种传统的治疗方法特异性较低，既会攻击正常细胞，也会攻击癌细胞，导致显著的副作用。癌症治疗的最新进展包括靶向治疗，这种药物可以阻断仅在肿瘤细胞中过度表达或过度活跃的特定分子。靶向治疗大致有三种类型：单克隆抗体、小分子抑制剂和免疫毒素。

肺癌治疗的突破主要体现在患者5年生存率的提高上，从20世纪70年代早期的10.7%上升至21世纪10年代的19.8%。然而，仍然存在一些挑战，如发现新的驱动基因改变，了解耐药机制，发现新疗法的疗效预测因子。NSCLC约占所有肺癌病例的85%，近年来晚期肺癌的治疗经历了从细胞毒性治疗到靶向治疗的转变，下文将重点关注NSCLC的治疗新靶点。

抗EGFR药物

表皮生长因子受体（EGFR）基因是NSCLC的主要驱动基因之一。2016年的一项荟萃分析发现，约32.3%的NSCLC肿瘤存在EGFR基因突变。这种突变在女性中（比男性高19.7%）、亚洲人(比北美人群高52%）、非吸烟者（比过去或者当前吸烟者高27.8%）和腺癌患者中（比其他组织类型高26.3%）更为常见。

抗EGFR治疗包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是结合EGFR受体的靶向药物。第一代药物以可逆的方式与EGFR的ATP位点结合并抑制磷酸化，阻断EGFR相关的信号通路。第二代TKI通过引起EGFR的催化结构域的共价修饰，不可逆地阻断了该蛋白的酪氨酸激酶活性。第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼；第二代TKI包括阿法替尼和达克替尼。各种III期临床试验均显示出，晚期NSCLC中第一代和第二代TKI相比铂类化疗的益处。

第一代和第二代TKI的疗效取决于EGFR所携带的突变。大约70%的EGFR突变肿瘤对TKI有临床反应；剩下的30%对TKI药物一开始就耐药（称为原发耐药），对TKI治疗没有反应，与EGFR外显子20复制或其他突变有关，如PTEN和PIK3CA。尽管有良好的结果，第一代和第二代TKI有相当大的毒性。这些药物可能引起诸如口腔炎、腹泻、皮疹和甲沟炎等副作用，约40%的人群需要降低剂量。

靶向T790M的药物

为克服T790M导致的耐药，奥西替尼、美雷替尼和rociletinib等第三代TKI药物应运而生。这些药物不可逆地与T790M突变的EGFR蛋白高效结合，有效抑制癌症生长，第三代TKI的毒副作用更少。III期AURA研究发现，与NSCLC的标准化疗相比，奥西替尼的PFS增加了5.7个月，疾病控制率（DCR）增加了19%。FLAVUR 的 III期研究比较了奥西替尼和第一代TKI，发现PFS有所增加，从10.2个月延长到18.9个月。

ALK抑制剂

在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变也是是药物治疗的常见靶点，约有5%的患者存在这种突变。克唑替尼是一种ALK抑制剂，在一项开放标签的3期临床试验中，针对ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，对克唑替尼与标准化疗的疗效进行了比较。结果显示，与化疗组相比，克唑替尼组的PFS明显更长（10.9个月vs. 7.0个月），然而，中位总生存期却没有显示出显著优势。克唑替尼组有恶心、疲劳、呕吐、食欲减退等不良反应。III期PROFILE 1014试验，也比较了克唑替尼与化疗作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案的疗效。克唑替尼每天两次，每次250mg；化疗组给予培美曲塞500 mg/m2 +顺铂75/m2或卡铂静脉注射，每3周一次，最多6个周期。结果显示，克唑替尼组的中位总生存期尚未达到，而常规化疗组的中位总生存期为47.5个月。

阿来替尼是一种高选择性ALK抑制剂。在一项随机、开放标签的3期临床试验中，研究者比较了阿来替尼（600mg，每日2次）和克唑替尼（250mg，每日2次）对ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示阿来替尼组的PFS率较高（68.4% vs. 48.7%）。与克唑替尼相比，阿来替尼组的3级或5级不良事件更少（41% vs 50%）。

一项随机III期试验招募了303名以前未接受过化疗的患者，接受阿来替尼（600mg，每日两次）或克唑替尼（250mg，每日两次）治疗。在中位随访17.6个月（克唑替尼）和18.6个月（阿来替尼）期间，阿来替尼组和克唑替尼组疾病进展发生率分别为41%和68%。在阿来替尼组中有82.9%的患者有缓解，克唑替尼为75.5%。阿来替尼组3 - 5级不良事件发生率较低（41 vs 50%）。

c-MET抑制剂

c-MET蛋白是NSCLC进展的另一个关键因素，使其成为新的希望靶点。靶向c-MET激活机制的药物是治疗NSCLC的重要手段，这些药物包括MET酪氨酸激酶活性抑制剂（克唑替尼，特泊替尼，卡马替尼），针对MET（奥那妥组单抗）或HGF （利妥木单抗）的单克隆抗体。

AcSe II期试验发现，克唑替尼用于MET突变患者的ORR为36%，MET扩增患者的ORR为32%。METROS II期试验发现，接受克唑替尼治疗的MET突变或扩增患者的中位ORR为27%，PFS为4.4个月。

对卡马替尼的试验显示了更有希望的结果。卡马替尼主要靶向扩增和第14外显子突变的MET。GEOMETRY Mono-1试验研究了卡马替尼在晚期NSCLC中的疗效，结果显示ORR为71.4%，缓解持续时间为8.41个月。该研究还发现，与之前治疗的患者相比，既往未治疗过的患者PFS高了近4个月。

在对MET扩增和EGFR突变患者进行分析的II期JO28638试验中，与厄洛替尼相比，奥那妥珠单抗的ORR为68.9%，PFS为8.5个月。另一项对奥那妥珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞进行的研究发现，加用奥那妥珠单抗并不能带来益处，只会增加不良反应的发生率，如外周水肿和血栓栓塞。抗HGF抗体利妥木单抗的研究中，显示DCR为60%，PFS为2.6个月。

参考文献：
J Clin Med. 2020;9(11): 3543.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
如何判断是不是假性近视？

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只要是近视，其表现都是视力下降，普通人很难分辨的。除了带孩子去正规机构，通过视力、眼位、眼底检查或散瞳验光来判断外，对家长们来说，最好的方法是加强平时对孩子日常行为习惯的观察和重视。

通过观察，我们总结出假性近视初期的几种行为习惯，家长们可以对照看看：

经常揉眼睛、拉扯眼角、皱眉，眨眼频繁

看物体时经常斜视，喜欢歪着头、眯着眼

看东西时眼睛贴得很近，经常看错人或事物

总是抱怨室内光线暗、黑板反光

如果您的孩子出现了这些情况，一定要尽早去专业机构检查，并配合治疗和矫正。早发现，早治疗，才能更好的避免真性近视的发生。
食管癌的早期信号、高危人群、筛查和预防（2）

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食道癌的较早期信号

一、食管内异物感

病人因某一次吃了粗糙的食物而将食管擦伤，类似细小的鱼骨头，或者疑为误将异物吞下而存留在食管内，有类似如米粒或者蔬菜碎片贴附在食管上，吞咽不下，无疼痛，即使不作吞咽动作，也仍有异物存在的感觉。异物感的部位多与食道的病变位置相吻合。

二、咽部干燥感和紧迫感

常感到下咽食物不顺畅，并有轻微疼痛，有点干燥、发紧的感觉。特别是在吞咽干燥或粗糙食物时，这种干燥、发紧的感觉更为明显。另外，这种早期症状的发生与情绪波动有关。脾气暴躁的也会导致气管道发紧，影响食欲，引发食道癌。

三、吞咽梗噎感

在此病的早期阶段，由于病变常表现为局部小范围食管粘膜充血、肿胀、糜烂、表浅层溃疡和小斑块病变，当食物通过时，就会出现吞咽不适或吞咽不顺的感觉。

如病情再进一步发展，就会出现梗噎感，多半是因为吞服类似烙饼、干模或其他不易彻底嚼碎的食物时才能发现。

四、食物通过缓慢并有停留感

常有食管口变小，食物下咽困难并有停留的感觉。这些症状只出现在下咽食物时，进食之后即行消失，且与食物的性质没有关系，甚至在饮水时也有烧灼的疼痛。

五、胸骨后有闷胀不适感

但这种只能隐约地感到胸部不适，既不能指出不适部位，也难以叙述不舒服的具体情况。

只是感到肚下为烧灼样刺痛，轻重不等，多出现在下咽食物时，食后减轻或消失，也有的为持续性隐痛。

六、胸骨后疼痛感

这种表现在早期食道癌病人中比较多见。常在咽下食物时胸骨后有轻微疼痛，并能感觉得到疼痛的部位。疼痛的性质可为烧灼样痛、针刺样痛、牵拉摩擦样痛。

疼痛的轻重与食物的性质有关，吞咽粗糙、热食或有刺激性的食物时，疼痛比较重；

吞服流质、温热的食物时，疼痛比较轻。咽食物时疼痛，进食后又有所减轻甚至消失。这种症状大多可用药物治疗，暂时获得缓解，但数日或数月后病情又会复发，且反复出现，存在较长时间。
正确提报资质认证（问诊篇）

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56岁工人睡觉打呼噜，白天在高空作业差点踩空

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谁说#打呼噜不要命？56岁建筑工人睡觉憋气、打呼噜，造成白天头晕目眩，在高空作业时差点踩空，从50米的高空坠落！高危职业者一定要重视#打鼾这种病！#北京协和医院李五一 #医学科普
商品咨询实践案例解析

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