简称：
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心动过缓如何进行改善，那么首先要判别是什么类型的心动过缓，是否伴随有器质性病变。并不是所有的心动过缓，都需要进行干预治疗。比如说对一个运动员或者是长期从事重体力劳动的患者，仅仅是在清醒状态下心率小于60次/分，但是患者并没有任何不适症状，而且再清醒状态下心率也都在50次/分以上，那么往往不需要口服任何药物，必要时可以建议患者行动态心电图的检查，评估一下24小时的平均心率即可。如果患者近期出现了心率明显减慢，那么应当进一步查明是否是由于甲状腺功能减退或者是离子紊乱，心肌梗死，免疫系统疾病所间接计划而来的。治疗仍然是要针对原发疾病进行治疗，可以辅助应用一些提高心率的药物，比如说像心宝丸、宁心宝等，根据患者的实际情况，必要时可以选择应用阿托品或者是一丙肾上腺素来提高心率。当发现患者存在心动过缓时，首先要排除是否是由于器质性病变所导致的。心动过缓发作时，患者可以表现为胸闷，头晕，气短等不适症状，对于由于急性心肌梗死发作所导致的高度方式传导组织的患者，可以先安装心脏临时起搏器，开通相关病变血管，大多数患者在心肌恢复灌注之后，高度房室传导阻滞的情况都会改善恢复。对于经过积极治疗高度房室传导阻滞仍未见改善的患者，应当及时的给予安装心脏起搏器。高度。房室传导阻滞，在安装心脏起搏器之前，可以短期内使用阿托品或者是异丙肾上腺素来提高心率。出现心动过缓的患者，相对比较常规的检查项目，有血清离子，甲状腺功能，血常规，心脏彩超动态心电图，必要时还需要检查窦房结功能是否存在异常。 -
先天性心脏病是怀孕期间常见的心血管疾病，及时识别心血管并发症风险最高的孕妇至关重要，从而优化产妇和胎儿结局。近期，《美国心脏病学会杂志》发表了一篇专家观点，针对先天性或遗传性心血管疾病孕产妇的管理提供了很多指导意见，包括先天性心脏病、肺动脉高压和瓣膜性心脏病。
先天性心脏病
产妇严重发病率或死亡率的风险取决于先天性心脏病的类型、残留病变的严重程度和心室功能。患有复杂冠心病的女性也有更高的产科和胎儿并发症风险，包括产后出血、自发性早产和小于胎龄儿。孕前风险分层对于育龄期患者至关重要。
孕前评估
孕前影像学检查对于识别高危病变很重要，例如肺动脉高压，严重左侧阻塞性瓣膜病，系统性心室功能不全或主动脉扩张。如果可能，高危病变应在怀孕之前进行治疗。 孕前运动试验可以帮助进行风险分层，尤其是对于心功能不全或瓣膜疾病患者。存在遗传性心血管疾病高风险或有先天性心脏病家族史的女性，建议转至遗传学家进行风险评估。
避孕
对于先天性心脏病女性， 长效可逆性避孕方法比较安全。对于血栓栓塞风险高的先天性心脏病患者和有人工瓣膜的患者，不适合采取联合激素避孕药，应考虑其他避孕方法。
分娩计划
考虑到早产的风险增加，多学科团队应在28周之前记录详细的分娩诊疗计划。 对于大多数患者，首选阴道分娩。对于病情严重、主动脉疾病或前负荷依赖性疾病（例如肺动脉高压）的患者，应接受第二阶段辅助性分娩。所有先天性心脏病患者均应考虑 硬膜外麻醉。
肺动脉高压
在所有肺动脉高压类别中，妊娠都与发病率和死亡风险增加相关。 许多指南均认为肺动脉高压是怀孕的禁忌症。在妊娠期、分娩和产后，多种机制可能导致严重的心血管并发症，如右心衰。在有卵圆孔未闭或艾森曼格综合征时，可能会发生栓塞。其他严重并发症包括晕厥和心源性猝死。
孕前评估
长期钙通道阻滞剂治疗效果较好的肺动脉高压患者，是总体预后最好的一组人群。一些文献报道了更好的结局，也许是由于肺血管扩张剂的广泛使用，但也持续有研究报道孕产妇死亡和需要紧急心肺移植的急性代偿失调的发生。应该对每位患者进行个体化评估，并讨论风险收益比。孕前右心功能不全，血流动力学受损和功能分级差表明患者风险高。根据风险收益比，当前学会指南建议应向肺动脉高压女性提供孕前咨询，告知怀孕的禁忌症，并建议采取有效的避孕措施。
避孕
肺动脉高压患者应考虑采用高效避孕方法。 由于存在血栓栓塞的风险，联合激素疗法通常不可用。宫内节育器和皮下埋植比较安全，并且效果较好。波生坦可能降低口服避孕药的功效。波生坦、安贝生坦、马西替坦和利奥西呱都有潜在的致畸性。如果育龄期女性处方上述药物，则建议采用双重屏障避孕。
妊娠期管理
必须告知患有肺动脉高压的孕妇，本人和胎儿都有很高的孕期风险，应讨论终止妊娠的方法。如果要终止妊娠，应在有肺动脉高压治疗经验的医院进行。如果继续妊娠，则应继续针对疾病进行治疗，按计划进行择期分娩，妇产科医生需和肺动脉高压团队进行密切的多学科合作。患者可能需要在基线口服治疗中增加输液治疗，从而改善血液动力学。由于早产和血液动力学受损的风险增加，可能需要在妊娠中期住院。 妊娠前有血栓栓塞史的患者应继续抗凝治疗。抗凝作为预防血栓栓塞的长期治疗应该个体化考虑。
分娩计划
指南建议在包括产科和心血管麻醉的肺动脉高压中心采用多学科分娩方法。目前没有关于最佳分娩或麻醉方法的指南，应针对每位患者制定个体化分娩计划。 一些专家建议在妊娠34周左右及早进行剖宫产。由于存在低血压和血流动力学不稳定的风险，应避免单次脊髓麻醉。对于艾森曼格综合征患者，除肺动脉高压的建议外，还应考虑分流病变的治疗建议。
产后护理
肺动脉高压引起的产妇死亡大多数发生在产后第一个月，原因是右心衰竭、猝死或血栓栓塞。对于肺动脉高压女性，分娩后应给予密切监测，寻找是否有右心衰竭，并至少在头几天在重症监护室。产后给予血栓栓塞预防性用药也至关重要。
瓣膜性心脏病
育龄女性的瓣膜疾病是常见的先天性疾病。患有瓣膜性心脏病的女性在妊娠期间发生并发症的风险增加，包括心力衰竭、房性心律不齐、产后出血和胎儿结局不良。
孕前评估
指南建议，根据心功能分级和超声心动图，对所有瓣膜病患者，由心脏科专家和具有孕期瓣膜性心脏病专业知识的母婴专家给予孕前风险分层。 患有严重瓣膜疾病的无症状女性可考虑通过运动试验进行风险评估。对于符合进行瓣膜病干预指南标准的女性，建议孕前进行瓣膜干预。
避孕
对于患有单纯性心脏瓣膜病的女性，所有避孕方法都是安全的。指南建议，对于有人工心脏瓣膜或有血栓并发症风险的女性，考虑到血栓栓塞的风险，应该避免联合激素避孕药。
妊娠和分娩计划
对于患有严重瓣膜疾病的女性（C和D期），需要经验丰富的多学科心脏-产科团队。诊治团队应根据患者的个性化需求制定全面的妊娠管理和分娩计划。分娩计划包括可能需要进行侵入性血流动力学监测，应在分娩前进行记录。多数无症状的女性可以选择自然分娩。在分娩时，左心室后负荷突然增加，增加急性心力衰竭的发生风险。产后早期是出现病情恶化的风险最高时期，因此需要长期住院观察和密切门诊随访。
参考文献：
J Am Coll Cardiol. 2021 Apr 13; 77(14):1778-1798.
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作者：姚佑楠，就读于北京协和医院阜外医院。从事心力衰竭相关工作，研究方向为心衰管理、质量控制以及药物经济学。
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糖尿病（diadetes mellitus，DM）是一种内分泌和代谢性疾病，90%以上患者为 2 型糖尿病（T2DM），主要是因为 胰岛素分泌不足，或 机体靶器官对胰岛素敏感性降低，表现为血糖升高，以及多饮、多食、多尿、消瘦、乏力等症状，或伴有血脂异常等。除了胰岛素分泌异常外，还与遗传因素、血脂代谢异常、饮食习惯及生活习惯等密切相关。研究发现，95%的 T2DM并无典型的“三多一少”症状，60%患者在体检时发现血糖异常升高，但是临床症状却不明显，甚至毫无症状，被称为无症状 2 型糖尿病或糖尿病前期，针对这类患者，中医的“辨病-辨证”诊疗模式成为诊疗新路径。
T2DM 属于中医“消渴病”范畴，长期嗜食膏粱厚味、醇酒炙食，使形体肥胖，甘肥厚味蕴而为热，阻滞气机，发展为“消渴”，即临床期糖尿病。对于前期无症状糖尿病患者，中医命名为“脾瘅”，其病机特点为脾虚失运、谷精壅滞，病情进一步可发展为“消渴病”。《素问·奇病论》曰：“有病口甘者，此五气致之也，名曰脾瘅，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所发也。此人必数食甘美多肥，肥者让人多热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”对于临床这种“无证可辨”、“未病状态”，《黄帝内经·素问》曰：“是故圣人不治己病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。”中医“治未病”思想可以很好的应用其中，体质干预便是其中的一个有效方法，王琦院士根据中医学整体观念将中医体质分为九种，体质是受先天与后天影响，并非一成不变，具有可调节性，通过后天的调节达到机体平衡，从而实现未病先防的目的。
T2DM 患者体质分 布 特点
中华中医药学会 2009 年发布的《中医体质分类与判定》对 T2DM 进行体质分类，其中痰湿质、湿热质、阴虚质、气虚质、阳虚质、平和质是主要体质类型。临床调查发现，T2 DM 患者痰湿、阴虚和气虚质人数最多。
不 同 体质的治 则 方 药
痰湿质
一项探讨肥胖人痰湿体质与糖尿病的相关性的研究，发现在 370 例患者中，痰湿体质的发生率是 64. 94%，其中肥胖人痰湿体质的发生率为 98. 93%。如今社会生活中，人们生活方式、饮食习惯不合理，缺乏运动，过食肥甘厚味、生冷、饮酒，日久损伤脾胃，体内水液运化失司，酿生痰湿，流注脏腑，外溢肌肤，可见形体肥胖，形成痰湿体质，痰湿内蕴日久化热，热伤津液，形成阴虚燥热，可发为脾瘅。
临床中表现为：体形肥胖，腹部增大，面部油脂分泌旺盛，汗出而黏，胸闷，痰多，口黏腻或甜，喜食肥甘厚腻之品，舌苔白厚腻，脉滑。调体法则：健脾化痰、理气化湿，用药可选麸炒苍术、佩兰、茯苓、泽泻、姜厚朴、陈皮、冬瓜皮、玉米须、白茅根、姜半夏、川牛膝、升麻、甘草等。
湿热质
王冰注曰：“瘅，谓湿热也。”提到了湿热在消渴发病中的影响。湿热体质的形成：内因主要为个人先天禀赋、湿热内蕴；外因主要表现为外部的气候变化、饮食结构的改变。诸多原因导致机体代谢缓慢，代谢废物在体内堆积，久则酿湿，湿热内蕴，使形体肥胖。王冰曰：“膏粱之人内多滞热，外湿内侵，中热相感放在阳旺之体，湿病多归于阳明，阳明为燥土，湿邪易从热化而发湿热。”
临床中表现为：体形肥胖，面垢油光，易生痤疮，口苦口干，身重困倦，大便黏滞不畅或燥结，小便短黄，男性易阴囊潮湿，女性易带下增多，舌质偏红、苔黄腻，脉滑数。调体法则：清热祛湿，葛根芩连汤为基本方加味，用药可选薏苡仁、滑石、葛根、黄连、黄芩 、栀子、泽泻、川木通、车前草、生地黄、淡竹叶、甘草等。
气虚质
该类患者以气虚、脏腑功能低下为主要特征的一种体质状态。气虚则气血津液输布无力，三焦气化失常，可致水湿内停，痰湿内生，日久可致脾气亏虚，水谷运化失常，水谷精微郁遏中焦，郁久化热，终可致脾瘅。然而，人体的精、气、血、津液之间是相互联系、相互转化的，气虚影响气血津液运行，易兼夹血瘀、痰浊，临床治疗中也应兼顾其它体质。
临床中表现为：平素语音低弱，气短懒言，容易疲乏，精神不振，易出汗，舌淡红、舌边有齿痕，脉弱。调体法则：健脾补气，以四君子汤为基础方，药物可选太子参、黄芪、麸炒白术、茯苓、枳壳、升麻、淡竹叶、甘草等。
阴虚质
随着病情进展，中焦运化失司日久影响其它脏腑，患者阴津亏虚、燥热偏盛，肾阴亏虚不能濡养五脏六腑，气化失常，亦可见湿热困阻。患者临床表现为：体形偏瘦，手足心热，多食易饥饿，口燥咽干，鼻干，喜冷饮，夜尿增多，大便干燥，舌红少津，脉细数。调体法则：滋阴清热，六味地黄丸为基础方，药物可选：枸杞子、女贞子、墨旱莲、生地黄、山萸肉 、牡丹皮、山药、北沙参、麦冬、泽泻、菊花等。
阳虚质
从中医学的整体观念与脏腑理论来说，疾病日久，伤及阴阳，阳气是安身立命之根本，脾肾阳虚，运化散精功能不良，则痰浊、水饮、湿毒、瘀血等有形之邪丛生，随气机升降出入，阻滞脏腑肢节脉络, 影响脏腑功能，因而变证百出。
临床表现为：平素畏冷，手足不温，喜热饮食，精神不振，舌淡胖嫩，脉沉迟。调体法则：温阳补肾，金贵肾气丸或二仙汤为基础方，药物可选：附子、肉桂、熟地黄、山萸肉、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻、干姜、枳壳、炙甘草等。
平和质
平和体质患者暂时未出现气血阴阳偏颇体质，临床中可见患者体形健壮，面色、 肤色润泽，头发稠密有光泽，目光有神，鼻色明润，嗅觉通利，唇色红润，不易疲劳，精力充沛，耐受寒热，睡眠良好，胃纳佳，二便正常，舌色淡红、苔薄白，脉和缓有力。主要的调体法则：平调益气阴，药物可选：太子参、麦冬、麸炒白术、茯苓、枳壳、陈皮、淡竹叶、甘草。
体质干预手段多样，不仅仅是中药治疗，还有食膳、针灸、推拿、气功等等。
参考文献：“辨病辨体”诊疗模式论治“无症状”2 型糖尿病应用心得[J].中医杂志：1-4.
文章图片来源于网络，作品版权归原作者所有。
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作者介绍：吴迪，博士，中医内科学，科研创新项目“中医药防治慢性肠道病 IBS 的研究”，通过临床双盲双模拟RCT研究方案，探讨痛泻安肠方对肝郁脾虚腹泻型IBS。和胃降逆方对 NERD 大鼠 PAR-2/TRPV1 信号通路的影响”，从内脏高敏角度探讨和胃降逆方治疗 NERD 的可能机制
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通常根据增生性和膜性组织学，蛋白尿临床特征，肾小球滤过率降低等指标，对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看，重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后，完全缓解率还不到40％，缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺（CYC）的早期NIH试验得到的。实际上， 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法，但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）进行批准过。
过去几十年来，针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究，集中在免疫抑制剂和生物制剂，以及对已有药物的探索，例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究，重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索，一个贝利木单抗，另一个是达雷木单抗。
贝利木单抗的效果
BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效，贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者，比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解，不是6个月也不是1年，而是104周时的完全肾脏缓解。
结果发现，在104周时，贝利木单抗组的肾脏完全缓解率（67/223，30％）要显著高于安慰剂组（44/223，20％）。贝利木单抗治疗组中，肾脏有关的事件例如蛋白尿增加，肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明，接受贝利木单抗加标准疗法的患者，相比单纯接受标准疗法的患者， 肾脏缓解方面的疗效更好。
狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域，上述研究的结果带来了非常大的希望。但是，要注意的是，两组的缓解率差异只有10%，入组患者在治疗两年后，一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者，其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者，在入组时病情似乎就更加严重，这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题：
是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗？蛋白尿水平较轻的患者，是否单药治疗就有效，从而可以避免额外费用和不良事件？如果早期没有反应，什么时候应该撤药或添加其他药物？每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效？如果出现部分缓解，该怎么办？在完全肾脏缓解的情况下，超过104周后应继续治疗多长时间？如果要考虑减少维持治疗，哪种药物应该先逐渐减量，贝利木单抗或霉酚酸酯？
以上部分问题的答案可能来自重复肾活检，尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物，可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法，包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层，以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如，尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数，并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。
达雷木单抗的疗效
另一个需要关注的问题是，标准治疗无效的狼疮性肾炎患者，无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药，还是通过添加利妥昔单抗，均无疗效，应该如何处理。
在威胁生命的情况下，患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病，具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法，引入了达雷木单抗这个药物，该药物是靶向cd38的人单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。
病例报告中其中一名患者为50岁女性，尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗，仍具有活动性狼疮性肾炎，并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹，先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时，未能诱导持续性缓解。
患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗，并接受达雷木单抗治疗，一周一次，持续4周。治疗后，尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐，12个月随访期中，血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退，心输出功能得到改善，患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应，也未观察到输液相关反应。
但是， 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎，还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时，必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应，以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如，多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外，这些新药的费用也将是一个考虑因素。
为什么这两项研究很有价值？
《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究，都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物，无论是早期诱导阶段，还是难治性狼疮性肾炎的治疗，以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求，严格方案设计至关重要。
参考文献：
1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128
2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155
3. Kidney International. 2021;99: 298–300
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作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。
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免疫疗法，主要是靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂，已成为大多数晚期肺癌患者的标准治疗方法，与化疗相比具有生存优势，且副作用更低。在短短的时间内，PD-1和PD-L1抑制剂已经从一种有希望的挽救性疗法，变为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的标准一线治疗策略，是局部晚期不可切除NSCLC的重要治疗手段，也是早期NSCLC的一种潜在治疗策略。下文总结了免疫疗法在转移性非小细胞肺癌一线治疗中的应用。
PD-1/PD-L1单药用于转移性NSCLC一线治疗
KEYNOTE-024试验是首个建立了免疫治疗可用于NSCLC一线治疗的研究。这项全球性III期试验纳入了305例PD-L1高表达的IV期NSCLC患者，患者被1:1随机分配至派姆单抗或铂类化疗。中位随访时间为11.2个月，派姆单抗组的中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，明显高于化疗组的6.0个月。KEYNOTE-024证明了 在PD-L1高表达的转移性NSCLC患者中，一线治疗使用派姆单抗比化疗更有生存优势，FDA于2016年批准了该适应症。
IMpower 110试验探讨了阿特珠单抗在PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗中的作用。这项III期试验纳入了572名患者，被1:1随机分配到阿特珠单抗组或化疗组。中位随访15.7个月，在PD-L1高表达人群中，阿特珠单抗组的表现优于化疗，阿特珠单抗组的中位总生存期（OS）为20.2个月，化疗组为13.1个月。 2020年5月，FDA批准阿特珠单抗用于PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线治疗。
双免疫检查点抑制剂用于转移性NSCLC的一线治疗
除了PD-1/PD-L1抑制剂外，另一种成功的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，如伊匹单抗是黑色素瘤和肾细胞癌的标准治疗组成。基于CheckMate 227试验显示出的疗效，也已成为NSCLC的标准一线治疗选择。
CheckMate 227试验纳入了既往未治疗过的NSCLC患者。1189名表达PD-L1的患者被随机分配至联合免疫治疗（纳武单抗 3mg/kg，伊匹单抗1mg/kg），纳武单抗单药治疗（240 mg），或铂类化疗。550名无PD-L1表达的患者，随机接受纳武单抗+伊匹单抗治疗，纳武单抗（360mg）联合化疗，或铂类化疗。
在PD-L1阳性组中，联合免疫治疗组优于化疗组，中位OS分别为17.1个月和14.9个月。 2020年5月15日，纳武单抗+伊匹单抗联合治疗被FDA批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC的一线治疗。
化疗+免疫治疗用于晚期非鳞状NSCLC的一线治疗
另一种在肺癌治疗中获得成功的免疫治疗策略是将 PD(L)1抑制剂与化疗联合使用，这种策略对PD-L1阴性肿瘤也有效。目前已有许多组合被发现有效，化疗+免疫疗法策略已被证明有效且耐受性良好。
第一个被批准的肺癌化疗-免疫治疗方案是基于KEYNOTE-021G试验，该研究探讨了铂类化疗加上派姆单抗的疗效。在这项随机II期研究中，123例未经治疗的EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者被随机分配到卡铂加培美曲塞组或化疗加派姆单抗组。结果显示，卡铂和培美曲塞的基础上加入派姆单抗可改善患者缓解率（58% vs. 33%）、PFS（24.5 vs. 9.9个月）和OS（34.5 vs. 21.1个月）。 派姆单抗+卡铂和培美曲塞方案于2017年5月10日获得FDA加速审批。
该方案的确证性III期试验为KEYNOTE-189，该研究以2:1的方式将616名既往未经治疗、EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者随机分配至每3周一次的派姆单抗 200 mg组或安慰剂组，并加上4个周期的顺铂或卡铂加培美曲塞。中位随访23.1个月的结果显示，一线治疗中派姆单抗联合化疗改善了患者的生存率，卡铂+培美曲塞+派姆单抗的中位OS为22.0个月，化疗+安慰剂为10.7个月。基于该研究， FDA于2018年8月20日批准派姆单抗+铂类+培美曲塞用于非鳞状NSCLC的一线治疗。
一线化疗加上阿特珠单抗，也能改善患者结局。在IMpower 130试验中，724例既往未治疗的晚期非鳞状NSCLC患者以2:1的比例被随机分配至阿特珠单抗(1200mg)或安慰剂组，同时给予卡铂和白蛋白紫杉醇。中位随访18.5个月，阿特珠单抗组的生存期更好，中位OS为18.6个月，安慰剂组为13.9个月。 阿特珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇于2019年12月3日获得FDA批准。
另一个引人注目的免疫治疗策略是 化疗-免疫治疗再加上血管生成抑制剂。IMpower 150试验探讨了一线化疗中加入贝伐珠单抗和阿特珠单抗的疗效。既往未接受过治疗的非鳞状NSCLC患者接受四个周期的卡铂和紫杉醇治疗，并随机1:1:1接受贝伐珠单抗单药、阿特珠单抗单药或贝伐单抗联合阿特珠单抗。
结果显示，阿特珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇4药方案组的中位PFS为8.3个月，OS为19.2个月，优于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组（中位PFS为6.8个月，中位OS为14.7个月）。与其他研究类似，该方案在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的方案于2018年12月6日获得FDA批准，作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗策略。
化疗+免疫治疗用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗
化疗+免疫治疗也能改善鳞状NSCLC患者的结局。KEYNOTE-407试验将559例未经治疗的鳞状NSCLC患者随机分配至派姆单抗或安慰剂组，并同时给予化疗（卡铂加紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。结果显示，化疗基础上加入派姆单抗改善了患者生存期，中位OS为15.9个月，单纯化疗组为11.3个月，在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 派姆单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇于2018年10月30日被FDA批准为晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗方案。
然而，研究显示， 卡铂和白蛋白紫杉醇基础上加用阿特珠单抗并不能改善鳞状NSCLC患者的总生存。在IMpower 131试验中，未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者被1:1:1随机分配至卡铂和白蛋白紫杉醇加阿特珠单抗组，卡铂和紫杉醇加阿特珠单抗组，或卡铂和白蛋白紫杉醇组。结果显示，加上阿特珠单抗后PFS有所改善，但对总生存期没有改善，加用阿特珠单抗的中位OS为14.2个月，单纯化疗组为13.5个月。
参考文献：
J Surg Oncol. 2021 Mar;123(3):718-729.
京东健康互联网医院医学中心
作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
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怀孕需要健康的饮食才能孕育出健康的宝宝，包括摄入足够的能量、蛋白质、维生素和矿物质，以满足母亲和胎儿增加的需求。然而，对于许多孕妇来说，饮食中水果、蔬菜、肉类和乳制品的摄入量往往不能满足孕期的需求，并可能导致微量营养素缺乏，在贫困地区这一现象更为突出，故临床上建议采取产前营养补充剂作为辅助补充，最常见的补充剂为铁和叶酸复合制剂（IFA），以及新型的多种微量营养素补充剂(MMS)，本文对MMS和常规IFA进行相应的实验数据对比，仅供临床参考，临床医生应根据妇女的具体身体情况和经济条件予以开具。
常规补充剂 铁和叶酸(IFA)是多年来最常用的孕妇营养补充剂，孕妇缺铁是最常见的微量营养素缺乏症，是导致贫血的主要原因。据WHO估计，贫血影响全球40%的孕妇，世界范围内东南亚区域(49%)、非洲区域(46%)和东地中海区域(41%)的患病率最高。据估计，西太平洋地区(33%)、美洲(26%)和欧洲(27%)的发病率较低。因此，妊娠期间补充铁被认为是十分必要的，另外叶酸还建议作为常规孕前及孕期补充，可预防胎儿神经管缺陷。铁和叶酸(IFA)往往联合补充,建议剂量为每日30mg或60mg铁和0.4毫克叶酸。
MMS补充剂 MMS包含维生素A 800µg；维生素E 10mg；维生素D 200 IU；烟酸18mg；叶酸400µg；维生素B1 1.4mg；维生素B2 1.4mg；维生素B6 1.9mg；维生素B12 2.6µg；维生素C 70mg；锌15mg；铁30mg；硒65µg；铜2mg；碘150µg。MMS不仅包括铁和叶酸，其中的钙及维生素也是孕妇孕期易缺乏的微量元素，贫铁地区可选择含有60mg铁的MMS作为补充剂。
数据比较
较多的微量元素种类可能会导致孕妇产生一定的顾虑，难免出现MMS和IFA安全性相关顾虑，下文中的证据分析主要针对这一顾虑展开（对比差异如下图），数据来源为世界卫生组织（WHO），主要研究对象为中低收入国家，其中包含中国，对我国孕妇营养素补充有指导意义。
（图片来源于参考文献）
孕产妇贫血(妊娠晚期Hb < 110 g/L):WHO证据表明，与IFA补充剂相比，MMS可能对孕产妇贫血的影响很小或没有影响(8项试验;风险比[RR]: 1.03, 95%置信区间[CI]: 0.92 - 1.15;高确定性的证据)。
剖宫产:有证据表明，与IFA补充剂相比，MMS对剖宫产率的影响很小或没有影响(四项试验;RR: 1.04, 95% CI: 0.76 - 1.43;低确定性证据，由于研究设计的局限性和不精确性而降级)。
孕产妇死亡率:有证据表明，与IFA补充剂相比，MMS可能对孕产妇死亡率影响很小或没有影响(6项试验;RR: 1.06, 95%可信区间:0.72 - 1.54;低确定性证据，由于设计限制和不精确而降级)。
小于孕龄儿（SGA）:有证据表明，与IFA补充剂相比，MMS对SGA新生儿的风险影响很小或没有影响(15项试验;RR: 0.98, 95% CI: 0.96 - 1.00;中度确定性证据，由于怀疑发表偏倚而降级)。亚组结果和敏感性分析限制在10个研究使用0.4毫克叶酸剂量与总体结果一致。另外9项试验;RR: 0.91, 95% CI: 0.85 - 0.98;中度确定性证据，因设计限制而降级。
低出生体重:有证据表明，与IFA补充剂相比，MMS可降低低出生体重新生儿的风险(16项试验;RR: 0.88, 95% CI: 0.86 - 0.91;高确定性的证据)。使用0.4毫克叶酸剂量的13项研究的亚组结果和敏感性分析与总体结果一致。另外证据表明，与IFA补充剂相比，MMS补充剂可能降低低出生体重新生儿的风险(10项试验;RR: 0.87, 95% CI: 0.81 - 0.94;中度确定性证据，由于设计限制而降级)。
早产:有证据表明，与IFA补充剂相比，MMS对早产的影响很小或没有影响(16项试验;RR: 0.94, 95% CI: 0.88 - 1.00;中度确定性证据，因研究设计限制而降级)。使用0.4毫克叶酸剂量的13项研究的亚组结果和敏感性分析与总体结果一致。另外证据表明UNIMMAP的效果可能类似于IFA补充剂(10次试验;RR: 1.00, 95%可信区间:0.96 - 1.03;中度确定性证据，由于设计限制而降级)。
围产期死亡率:60mg铁亚组的证据表明，MMS和IFA补充剂之间很少或没有区别(9项试验;RR: 1.15, 95% CI: 0.93 - 1.42;中度确定性证据)，而30mg铁亚组的证据表明，MMS可能与较低的围产期死亡率有关(四项试验;RR: 0.92, 95% CI: 0.86 - 0.98;moderate-certainty证据)。敏感性分析仅限于三个使用0.4毫克叶酸剂量的研究，后一个亚组的效果估计包括无差异的可能性。
新生儿死亡率:就围产期死亡率而言，新生儿死亡率的亚组结果因IFA补充铁的剂量不同而不同(亚组差异检验:P = 0.08, I2 = 68.4%)，因此亚组数据未合并。来自60毫克IFA补充剂亚组的证据初步表明，两者之间的差异可能很小或没有差异(9项试验;RR: 1.22, 95% CI: 0.94 - 1.56）;一项敏感性分析仅限于使用0.4 mg叶酸剂量的11个试验(RR: 1.32, 95% CI: 1.05 - 1.65)，中度确定性证据(因不精确性而降级)成为支持IFA补充剂的明显差异。然而，对于30mg铁的亚组，证据表明MMS和IFA补充剂在新生儿死亡率上可能几乎没有差异(四项试验;RR: 0.95, 95% CI: 0.87 - 1.04;中度确定性证据，因铁的临床剂量不一致而降级)。
死产:证据表明，MMS和IFA补充剂在死产方面几乎没有或没有区别(15项试验;RR: 0.98, 95% CI: 0.87 - 1.10;高确定性的证据)。另外有证据表明，UNIMMAP补充剂可能与IFA补充剂对死产率有类似的影响(10项试验;RR: 1.00, 95%可信区间:0.86 - 1.17;低确定性证据，由于设计限制和怀疑发表偏倚而降级)。
先天性异常:与IFA补充相比，MMS可能对先天性异常的风险影响很小或没有影响(两项试验;RR: 1.34, 95% CI: 0.25 ~ 7.12;低确定性证据，由于设计限制和不精确而降级)。另外证据表明MMS对先天性异常的影响可能类似于IFA补充疗法(一项有1200名妇女参加的试验;RR: 0.99, 95% CI: 0.14 - 7.04;低确定性证据，由于不精确性和设计限制而降级)。
另外，对子痫前期、妊娠糖尿病、感染和积极妊娠结局的综述中没有相关数据。
总的来说，应用MMS除了低出生体重的概率降低了12%(9-14%)，产妇、胎儿或新生儿结局没有明显差异。一些亚组证据表明，含60mg铁的IFA补充剂可能与低于MMS的新生儿死亡率有关。其他亚组证据表明，当将MMS与含有相同剂量铁(30毫克)的IFA补充剂进行比较时，MMS可能与比IFA补充剂有更低的围产期死亡率。以上数据差异性并非颠覆性，且存在一定偏差，故临床上应因人制宜，根据孕妇的具体情况开具补充剂。
参考文献：
[1]、WHO antenatal care recommendations for a positive pregnancy experience:Nutritional interventions update: multiple micronutrient supplements during pregnancy
京东健康互联网医院医学中心
作者简介：王琪，郑州大学医学院，硕士研究生，研究生方向为医学营养学专业，对临床常见病的营养治疗有深入研究，发表论文4篇。
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