贵溪市耳口卫生院

双重抗血小板治疗(DAPT)，通常为阿司匹林联合ADP受体抑制剂，如氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛，是急性冠脉综合征发生后的治疗基石。多项临床试验表明，这种联合治疗能显著降低急性冠脉综合征患者缺血事件复发的风险（包括支架血栓形成）。然而，这种风险的降低是以出血风险的增加为代价的。

2014年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)指南推荐 氯吡格雷或替格瑞洛用于非ST 段抬高型急性冠脉综合征的治疗，且更倾向于替格瑞洛。出血风险不高的患者进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)时可采用普拉格雷。PLATO试验表明，对于有或无血运重建的中到高危缺血患者，替格瑞洛比氯吡格雷获益更大。2020年欧洲心脏病学会(ESC)非ST 段抬高型急性冠脉综合征治疗指南优先推荐替格瑞洛或普拉格雷作为所有急性冠状动脉综合征患者的标准治疗，除非患者有禁忌。

2019年，ISAR-REACT试验将4018名急性冠脉综合征患者随机分配到替格瑞洛组或普拉格雷组。结果发现， 普拉格雷优于替格瑞洛，即1年内死亡、心肌梗死或卒中的发生率更低，且出血风险没有增加。然而，这项研究存在一定的局限性，例如该研究为开放标签设计，样本量不够大，替格瑞洛组的停药率更高(部分原因可能是替格瑞洛会导致呼吸困难)。ESC指南建议， 对于接受PCI的非ST段抬高型急性冠脉综合征患者，考虑使用普拉格雷而不是替格瑞洛。

DAPT治疗的持续时间

对大多数患者来说，急性冠脉综合征后建议 DAPT至少持续12个月，以下情况例外：急需手术的患者，因心房颤动需要抗凝的患者，其他原因所致出血风险过高的患者，如血小板减少症、肝病或肾病。ESC指南推荐的阿司匹林日剂量为75-100mg，ACC-AHA指南推荐的日剂量为81-325mg。目前，一项临床试验(ADAPTABLE)正在评估冠状动脉疾病患者阿司匹林长期治疗的合适剂量，预计2021年将有结果公布。

当急性冠状动脉综合征患者停止DAPT以进行冠状动脉旁路移植术(CABG)时， 应该在术后恢复DAPT，但这在术后经常被忽视。因急性冠状动脉综合征而接受药物治疗的患者(未接受支架)也能从DAPT中获得缺血事件风险降低的益处。DAPT超过12个月可导致缺血事件并发症的风险降低，但出血风险增加。

一项名为DAPT的研究比较了冠状动脉支架术后DAPT治疗30个月和12个月的疗效，结果显示，急性冠状动脉综合征患者的主要不良心脑血管事件(MACCE)下降幅度大于冠状动脉疾病比较稳定的患者，30个月治疗组的下降幅度也大于12个月治疗组，但30个月组的出血率更高。

PEGASUS-TIMI试验显示，急性心肌梗死后继续使用替格瑞洛治疗超过12个月，可以减少MACCE的发生，但也会增加出血风险。冠状动脉解剖结构复杂、患有其他血管疾病或未经治疗的残余冠状动脉疾病患者，如果出血风险不高，可从较长的DAPT疗程中获益， 特别是在DAPT治疗的1年内没有发生过大出血的患者。

近期的一些试验研究了停止使用阿司匹林继续使用P2Y12抑制剂的策略。例如，TWILIGHT试验比较了3个月的DAPT治疗后，继续采用DAPT(阿司匹林+替格瑞洛)与仅采用替格瑞洛单药治疗的疗效。其中半数以上的患者在接受PCI前曾出现过急性冠状动脉综合征。1年时的分析显示，与替格瑞洛尔+阿司匹林相比， 替格瑞洛单药治疗的临床出血率较低，并且没有增加缺血事件。

TICO试验显示，在进行3个月的DAPT治疗(替格瑞洛+阿司匹林)后，与继续DAPT相比， 仅继续使用替格瑞洛单药(不含阿司匹林)的策略，主要终点事件(出血和缺血事件的复合终点)的发生率更低。TICO研究的一个主要局限性是观察到的事件数量较少，这意味着研究者无法量化对比出血事件减少的益处和缺血性事件增加的风险。

O'Donoghue等进行的一项荟萃分析显示，在急性冠状动脉综合征患者中，DAPT 1至3个月后，停用阿司匹林并继续P2Y12单药治疗可降低出血风险，且不会增加缺血事件风险。目前能够获得的大多数数据都支持这样的观点：早期高强度的DAPT治疗可以随着时间推移安全地降级， 停用阿司匹林并继续使用P2Y12抑制剂，对缺血事件有益，同时能降低出血风险。

在某些情况下可以考虑DAPT的降级，将更强效的P2Y12抑制剂如普拉格雷或替格瑞洛换成氯吡格雷，例如出血风险高或需要口服抗凝剂时。应避免在急性冠脉综合征后或PCI术后的头30天内降级，因为该期间血栓并发症的风险很高。目前还缺乏可以为降级方案提供指导的临床试验证据。

抗凝治疗

目前的临床指南推荐对急性冠状动脉综合征的住院患者进行DAPT和抗凝治疗的联合治疗策略，无论计划采取侵入性还是保守性治疗策略。 依诺肝素、比伐卢定、磺达肝癸钠或普通肝素，是初始阶段(事件发生后48小时内)的I类推荐用药。抗凝剂的选择，需要考虑到早期是否使用侵入性策略以及时机，例如，计划采取侵入性治疗策略的患者，几小时内转到导管室进行PCI，可能最好使用普通肝素或比伐卢定，而计划采取非侵入性策略的患者可能更适合使用依诺肝素或磺达肝癸钠。

对于急性冠状动脉综合征伴心房颤动的患者，所有的证据都支持在大多数情况下进行 短期的三联疗法，然后用P2Y12抑制剂(氯吡格雷)和直接口服抗凝剂(DOAC)进行至少12个月的双重抗栓治疗。AFIRE试验的结果表明，利伐沙班单药治疗可能是房颤伴稳定性冠状动脉疾病患者长期治疗(PCI或搭桥手术后至少1年)的一个安全选择。

参考文献：
N Engl J Med 2021;384:452-60.

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作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。

食物过敏是 "特应性疾病 "的4种表现之一，另外还有特应性皮炎、过敏性鼻炎和哮喘。食物过敏被定义为 "由特定的免疫反应引起的不良健康影响，这种反应在接触特定的食物时可反复发生"。食物过敏已经成为一个重要的全球健康问题，发病率不断上升。下文重点介绍了儿童食物过敏的管理和预防策略。

食物过敏的管理

过敏是一种严重的IgE介导的反应，可能会危及生命，快速识别过敏是防止严重并发症的关键。 肌肉注射肾上腺素是治疗过敏反应的首选方法，如果延迟使用，会增加患者死亡率。要教育患者了解双相过敏反应的可能性，即症状常在最初事件消失后8小时内复发，而且是在未重新接触过敏原的情况下。第二阶段的症状可能比最初事件更温和、相似或更严重，而且有可能是致命的。双相过敏性反应的发生率为10%-30%。

抗组胺药、糖皮质激素和β激动剂是治疗过敏反应的辅助药物。不建议使用抗组胺药作为严重过敏反应的一线治疗药物。为了治疗急性IgE介导的反应，抗组胺药物可能只有利于控制轻微的症状，如皮疹或瘙痒。

一旦确定为食物过敏，建议严格避免食用该过敏食物。从饮食中消除1种或多种食物的策略可能不那么容易，必须考虑到年龄、营养状况、文化和宗教信仰等因素。例如，对牛奶过敏的婴儿，建议使用广泛的水解或基于氨基酸的配方；在IgE介导的牛奶过敏（CMA）情况下，也可以使用大豆配方。在母乳喂养的儿童中，由于人奶中可能存在过敏原，建议母亲避免食用。

避免食用特定食物可能导致生长受限和营养不足，并对生活质量产生负面影响，因此，必须掌握好临床病史并选择最佳的诊断工具。对患者和家属的教育对于防止进一步的过敏事件至关重要；充分了解交叉反应、食品标签和无过敏原的替代品也非常重要。

新的治疗方法

目前正在进行多项研究，以确定食物过敏的有效治疗方法。未来的治疗方法旨在消除食物超敏反应。一些策略已经可以有效地使患者能够摄取更多数量的食物过敏原而不发生严重的反应，甚至在某些情况下没有反应。这些策略包括 口服免疫疗法、舌下含服免疫疗法、经皮贴敷和单克隆抗体药物的辅助使用。目前还不清楚这些技术是导致暂时性脱敏还是真正达到了耐受。

在暂时性脱敏过程中，患者必须继续频繁地摄入规定的最低数量的食物。如果患者没有在规定的时间内达到既定的剂量，过敏反应将无法得到预防。目前看来，口服免疫疗法似乎是诱导脱敏的最有效疗法。口服免疫疗法包括让患者接触逐渐增加摄入食物的数量。虽然有良好的效果报道，但口服免疫治疗也会增加不良反应的风险。口服免疫治疗期间的不良反应在感染时、月经周期、运动、海产品过敏和使用非甾体类抗炎药物时更常见。

相比之下， 舌下和皮下免疫疗法的安全性更高，但效果略差。皮下免疫疗法是在皮肤上涂抹少量的食物，由一个贴片覆盖，每24至48小时更换一次贴片。目前的临床试验评估了其治疗1年内的疗效，长时间治疗的疗效尚不清楚。考虑到其轻微的不良反应和应用的方便性，幼儿可能会从这种治疗中更能受益。

奥马珠单抗是一种单克隆抗IgE抗体，已被成功用于食物过敏患者的脱敏治疗。与安慰剂相比，辅助使用奥马利珠单抗可以更快地脱敏，而且最终能够摄入的食物量更多。除了单克隆抗体辅助使用以外，有人提出单克隆抗体可以直接抑制过敏反应。单克隆抗体 度匹鲁单抗由于具有抑制IL-4和IL-13受体的活性，可能对减少或阻断食物过敏反应有效果。在最近的一份病例报告中，一位有玉米过敏性病史的女性在使用度匹鲁单抗治疗后，能够耐受这种食物。

食物过敏的预防措施

食物过敏初级预防的目标是避免最初的过敏反应，二级预防的重点是避免患者过敏后的过敏进展。美国儿科学会（AAP）也认同早期暴露于高致敏性食物。LEAP研究表明，在高风险患者中及早食用花生是一种有效的一级和二级预防措施。EAT研究中也发现了类似的结果，纯母乳喂养的普通人群的婴儿在3个月大的时候就可以早期食用花生。目前的指南建议，对于患有严重特应性皮炎和/或鸡蛋过敏的儿童，在经过对花生的sIgE或皮肤点刺试验（SPT）评估后， 可在4-6个月大时及早食用花生。

关于早期食用鸡蛋作为过敏预防措施的现有数据不完全一致，因为各研究的人群、剂量和摄入形式并不一致。在现有的6项随机对照试验中，只有2项试验显示过敏率有明显的下降。

评估早期摄入牛奶作为主要预防措施的数据有限。EAT研究显示，纯母乳喂养的婴儿在3个月与6个月时摄入牛奶，牛奶过敏率的发生没有显著差异。一项前瞻性出生队列显示，在婴儿出生后的头14天内摄入牛奶蛋白可以防止牛奶过敏。最近的一项回顾性病例对照研究表明，与在出生后第一个月摄入牛奶的组别相比，延迟摄入牛奶的婴儿发生牛奶过敏的几率更高。

早期摄入高致敏性食物并不会改变母乳喂养的持续时间。由于对食物的耐受性和过敏性在生命早期就开始了，有很多研究探讨了不同的产前干预措施用于初级预防的效果。目前的指南 不建议在怀孕期间补充益生菌、益生元、维生素补充剂或有任何特定的食物限制，因为缺乏证据表明这种策略可预防食物过敏。

没有证据表明使用水解配方、益生菌或益生元、哺乳期避免特定饮食、特殊皮肤护理或婴儿期维生素补充对预防食物过敏有效。因此， 目前的指南不推荐上述产前干预措施。母乳喂养在食物过敏初级预防中的作用，相关证据不太一致。最近一项荟萃分析发现，母乳喂养对食物过敏的发生并无保护作用。

参考文献：

Pediatr Rev. 2020;41(8):403-415.

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作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

近日，美国糖尿病协会（ADA）发布了2021版《糖尿病诊疗标准指南》，新指南中关于儿童糖尿病的流行病学、病理生理学以及治疗与成人糖尿病不同，为此，指南特别发布了针对儿童和青少年糖尿病的标准诊疗推荐。

营养治疗

建议儿童和青少年1型糖尿病患者进行个性化的营养治疗。

监测碳水化合物摄入是实现最佳血糖控制的一项关键。

由经验丰富的注册营养师开展全面的营养教育，每年更新一次，建议营养师评估与体重状况和心血管疾病风险因素有关的热量和营养摄入，并告知患者应该选择哪些营养素。

运动

推荐所有儿童和青少年1型糖尿病患者进行运动，每天进行60分钟中到高强度的有氧运动，每周至少进行3天高强度肌肉强化和骨骼强化活动。

确保患者运动前的血糖水平为90-250 mg/dL（5.0-13.9mmol/L），运动前、运动中、运动后可补充碳水化合物，根据计划的活动类型或强度进行个性化锻炼。

应教育患者在运动期间和运动后预防低血糖的策略，包括运动前减少餐时胰岛素剂量，减少基础胰岛素剂量，增加碳水化合物摄入，使用持续血糖监测等。

运动前、运动中、运动后的频繁血糖监测对于预防、检测和治疗运动期间低血糖和高血糖很重要。

血糖控制

儿童和青少年1型糖尿病患者应尽可能接受强化胰岛素治疗方案，即每日多次注射或持续皮下注射胰岛素。

所有儿童和青少年1型糖尿病患者每天应该多次自我监控血糖水平（每天6-10次），包括进食前，入睡前，以及一些特殊情况下，如锻炼、驾驶、出现低血糖症状等。

实时连续血糖监测+胰岛素治疗是降低和维持糖化血红蛋白水平或缓解低血糖的有效策略。

某些情况下，间歇性扫描式持续血糖监测+胰岛素治疗可以有效地取代自我血糖监测。

自动化胰岛素输送系统可被考虑用于改善血糖控制。

糖化血红蛋白目标必须个性化，并随着时间的推移进行重新评估。对于许多儿童来说，糖化血红蛋白水平<7%是合适的。

较不严格的糖化血红蛋白目标（如<7.5%）可能适合：不能明确表达出低血糖症状的患者；未察觉到的低血糖；无法获取胰岛素类似物、先进的胰岛素给药技术或连续血糖监测；不能定期检查血糖。

较不严格的糖化血红蛋白目标（<如8%）可能适用于有严重低血糖史、预期寿命有限或治疗弊大于利的患者。

如果进一步降低目标时，患者没有严重的低血糖，未对健康造成负面影响或增加诊疗负担，可以合理地为个别患者建议更严格的A1C目标（例如，<6.5％）。

建议将最近14天内的连续葡萄糖监测指标（血糖变化幅度较大的患者应更长时间），尽可能与糖化血红蛋白结合使用。

筛查和诊断

对于超重或肥胖且有一个或多个糖尿病危险因素的儿童和青少年中，应考虑在青春期开始或10岁时（以较早者为准），对糖尿病前期或2型糖尿病进行筛查。

如果检测结果正常，则应至少每3年进行一次重复检查，如果BMI增加，则检查频率增加。

空腹血糖、75g口服糖耐量试验2小时血糖和糖化血红蛋白可用于检测儿童和青少年的糖尿病前期或糖尿病。

儿童糖尿病管理

生活方式因素

应向超重/肥胖的2型糖尿病儿童青少年及家属提供综合生活方式干预计划，并与糖尿病治疗相结合，以实现减重7-10%的目标。

与所有儿童和青少年一样，应鼓励有糖尿病前期和2型糖尿病的儿童青少年每天至少参加60分钟的中到高强度的体育活动（每周至少3天肌肉和骨骼力量训练），并减少久坐行为。

与所有儿童一样，有糖尿病前期和2型糖尿病的儿童青少年的饮食应侧重于健康饮食模式，减少摄入高热量、缺乏营养的食品，特别是含糖饮料。

血糖目标

家庭血糖监测方案应个体化，并考虑到患者的药物治疗情况。

每3个月评估一次血糖状况。

对于大多数儿童和青少年2型糖尿病患者来说，仅口服药物治疗的情况下，合理A1C目标为<7%。更严格的A1C目标（如<6.5%）可能适合个别患者，例如进一步降糖没有出现显著低血糖或其他治疗不良反应。

如果低血糖风险增加，可能需要制定较不严格的A1C目标（如7.5%）。

药物治疗

诊断为2型糖尿病后，除了进行营养干预和体育活动等行为外，还应进行药物治疗。

偶然发现糖尿病或代谢稳定的患者（糖化血红蛋白<8.5%，无症状），如果肾功能正常，二甲双胍是首选的初始治疗药物。

有明显的高血糖血症（血糖≥250 mg/dL [13.9 mmol/L]，糖化血红蛋白≥8.5%），诊断时无酸中毒，且有多尿、多饮、夜尿或体重减轻症状的青少年，应在开始使用二甲双胍时，先用基础胰岛素治疗。

对于酮症酸中毒患者，应开始皮下或静脉注射胰岛素治疗，以迅速纠正高血糖和代谢紊乱。一旦酸中毒缓解，可开始使用二甲双胍，同时继续皮下胰岛素治疗。

对于出现严重高血糖（血糖≥600 mg/dL [33.3 mmol/L]）的患者，考虑评估高血糖高渗非酮症综合征。

如果没有甲状腺髓样癌病史或2型多发性内分泌肿瘤家族史的10岁或以上儿童，用二甲双胍（加或不加基础胰岛素）不能达到血糖目标时，则应考虑使用利拉鲁肽（GLP-1受体激动剂）。

接受基础胰岛素治疗但未达到血糖目标的患者，应改为每日多次注射基础胰岛素和餐前大剂量胰岛素。

初始使用胰岛素和二甲双胍的患者，根据家庭血糖监测结果达到血糖目标，超过2-6周的时间内，可以每隔几天减少10-30%的胰岛素剂量。

不建议使用未经FDA批准的药物治疗儿童青少年2型糖尿病患者。

手术

对于严重肥胖（BMI>35 kg/m2）、生活方式干预和药物干预后仍无法控制血糖和/或有严重合并症的2型糖尿病青少年，可以考虑进行代谢手术治疗。

参考文献：

Diabetes Care. 2021 Jan; 44(Suppl 1):S180-S199.

京东健康互联网医院医学中心

作者：肖靖，2009-2012年就读于301医院内分泌学硕士，2012年毕业后工作于北京博爱医院内分泌科。

随着过去10年免疫检查点抑制剂在临床上的成功，人们对癌症的免疫疗法产生了极大的兴趣。免疫检查点抑制剂的重要性不言而喻，2018年诺贝尔生理学或医学获奖就授予了研究CTLA-4的James Allison教授和研究PD-1的Tasuku Honjo教授。

免疫检查点抑制剂对黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌，肾细胞癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，胃癌，原发性纵隔B细胞淋巴瘤，默克尔细胞癌，肝细胞癌和宫颈癌都有效。然而，即使在免疫应答型的肿瘤中，大多数患者也没有持久的疾病缓解能力。对于许多肿瘤类型，免疫检查点抑制剂单药治疗无效。因此，可预测免疫疗法和联合疗法效果的生物学标志物引起了众多研究者的兴趣。

近日，著名医学期刊《Lancet》刊登了一篇综述，总结了免疫治疗与化疗、靶向治疗、放射治疗和其他免疫调节剂的联合治疗进展，分析了选择治疗方案和制定联合治疗策略的临床考虑。 

图源：《Lancet》官网

联合化疗

化疗诱导癌细胞死亡可以促进肿瘤抗原释放和抗原递呈，并刺激免疫效应。肿瘤体积的减少不仅可以让免疫疗法有更多的时间发挥作用，还可以降低产生抗性克隆的可能性。在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中，免疫检查点抑制剂+标准化疗已取得了成功。然而，在三阴性乳腺癌中，仅在肿瘤浸润免疫细胞具有PD-L1表达的患者中， 阿特珠单抗显示出了增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤疗效。

免疫治疗与抗体药物偶联物（ADC）的联合也在探索中。在HER2阳性和雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，以HER2为靶点的ADC药物T-DM1与分散在肿瘤间质中的肿瘤浸润淋巴细胞显著增加有关。在原位HER2阳性模型中，T细胞耗竭降低了T-DM1治疗小鼠的总体存活率，提示免疫应答对T-DM1的疗效至关重要。基于这些数据，一些针对ADC的研究正在探索与免疫治疗相结合的用药策略。

联合靶向治疗

在过去的5年里，抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗+靶向治疗已被广泛研究。一个基本目标是，联合用药应该比连续给药更有效，但要注意联合用药通常比单一疗法会产生更多的副作用。

两个显著的成功案例是抗PD-1药物派姆单抗+阿西替尼（血管内皮生长因子[VEGF]受体酪氨酸激酶抑制剂）以及阿西替尼+抗PD-L1药物阿维鲁单抗用于晚期肾细胞癌的治疗。 两种联合用药都比单一使用标准治疗药物舒尼替尼更有效，因此，这两种联合用药策略都被监管机构所批准。

联合放疗

目前有超过100项试验正在检查放疗联合免疫治疗或放射免疫偶联物的疗效。放疗可以通过肿瘤抗原的释放、I型干扰素感应、和改良的免疫抑制肿瘤微环境来促进免疫，形成对非辐照损伤的远位效应，这是放射免疫治疗的基本原理。有一些早期的研究表明，放疗和CTLA-4抑制剂在化疗难治性非小细胞肺癌中，可诱导全身抗肿瘤T细胞，放疗后血清干扰素β升高和T细胞克隆的早期变化是最有力的应答预测因子。

PEMBRO-RT的II期随机试验显示，仅使用免疫检查点抑制剂12周的应答率为18%，而立体定向放疗后再使用免疫检查点抑制剂12周应答率为36%。尽管该研究未达到预定的疗效终点，但在PD-L1阴性亚组中观察到无进展生存期和总体生存期的获益，这表明立体定向放射疗法可有效治疗冷肿瘤。然而，最佳放疗策略尚未确定。有初步研究表明，低剂量放疗可能是另一种增强检查点抑制剂应答的策略。

与其他免疫调节剂联用

抗PD-1抗体和CTLA-4抑制剂联合使用增加了黑色素瘤、肾细胞癌和高度微卫星不稳定（MSI）结直肠癌的持久应答。在一项III期临床试验中，与伊匹单抗（19%）或纳武单抗（44%）单药治疗相比，纳武单抗+伊匹单抗联合治疗的晚期黑色素瘤患者，有更高的应答率（57%）。这一结果推动了这种用药组合对其他更多类型肿瘤的研究。

PD-1/PD-L1与其他药物的联用也在积极研究中，如LAG3抑制剂，TIM-3抑制剂，T细胞活化V结构域Ig抑制剂和TIGIT。在一项II期试验中，有报道称在阿特珠单抗的基础上加用TIGIT抗体替瑞利尤单抗可以增强PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的疗效，但其效果仅限于高PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]≥50%）的患者。

联合治疗的副作用

联合用药可能提高疗效，但也可能增强毒性。例如，在CheckMate 067试验中，对晚期黑色素瘤患者进行了研究，结果显示59%接受纳武单抗+伊匹单抗的患者、23%接受纳武单的患者和28%接受伊匹单抗的患者报告了与治疗相关的3-4级不良事件。因此，在决定是采用单一治疗还是联合治疗时，应考虑相关毒性。

在设计新的联合疗法时，毒性是一个重要的问题。不是所有已批准药物都可以安全地与免疫治疗联合。例如，维罗非尼不能与伊匹单抗联合使用，因为有报道称维罗非尼会产生肝毒性效应。维罗非尼+考比替尼+阿特珠单抗的联合使用导致了较多但可控的毒性。在IMspire150试验中，治疗相关的3级或4级不良事件发生率在阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼的患者中为79%（182/230），在安慰剂+维罗非尼+考比替尼的对照组患者中为73%（205/281）。然而，目前尚不清楚联合用药的疗效是否优于依次用药，以及疗效的更优是否意味着毒性的增加。

其他临床考虑

一个重要的问题是，是否应在治疗早期采用联合疗法。在对免疫检查点抑制剂有反应的患者中，大多数试验在单药治疗失败后再开始联合用药，这种方法有三个主要缺点。首先，联合疗法可能对未做免疫治疗的患者有疗效，但不能增强免疫治疗耐药患者的疗效。第二，随着治疗线的增加，免疫治疗的疗效会降低。最后，一些患者可能存在不可逆转的耐药机制（如抗原递呈丧失）。另一种方法是从一开始就开始联合治疗。然而，这种方法将使对单一疗法就有反应的患者暴露在不必要的毒性环境中。需要进行详细的研究来确定联合治疗的时机（例如，疾病开始时vs进展时，或在长期稳定后），以及每种疗法对哪些患者有获益。

参考文献：

Lancet. 2020 Dec 4;S0140-6736(20)32598-8.

京东互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。

与未患癌症的急性冠状动脉综合症（ACS）患者相比，患有癌症的ACS患者是一个特别高危的群体。目前美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC/AHA）指南建议，对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者以及非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定型心绞痛（UA）的高危患者采取 早期侵入性血管造影诊断的策略，并计划进行血运重建。然而，考虑到较高的出血风险和手术风险，ACS伴癌症患者并没有接受侵入性治疗，也没有像非癌症患者那样接受抗凝和抗血小板治疗。

此外，许多癌症治疗包括化疗和放疗，都会增加ACS的发生风险，最终导致这些患者的死亡率非常高。随着癌症治疗以及与这些恶性肿瘤相关预期寿命的不断提高，越来越多的患者患上冠状动脉疾病，包括ACS。这凸显了更好管理这些复杂患者的重要性。

ACS癌症患者的预后

ACS伴癌症患者的死亡率非常高，一项回顾性分析发现，总体1年生存率为26%。ACS患者结局与转移性疾病、血栓形成和出血并发症相关，某些类型癌症患者也有很多与ACS相同的风险因素，包括肥胖、吸烟、年龄和糖尿病。

还有研究显示，在癌症诊断后的6个月内，新诊断冠心病（CAD）发生率更高，这支持了共同危险因素的理论。一项回顾性研究评估了456名诊断为急性心肌梗死的癌症患者的结局。结果显示，接受阿司匹林的患者死亡风险降低了23%，使用β阻断剂的患者死亡风险降低了36%，接受阿司匹林和β-阻断剂的患者人数分别为46.3%和48.5%。导管植入为基础的血运重建并未影响死亡风险，但只有2.8%的NSTEMI和5.7%的STEMI患者接受了血管重建。这项研究表明，心肌梗死伴癌症患者的治疗不足，这类患者可以从阿司匹林和β-阻断剂治疗中受益。

最近，一个多中心注册登记研究发现，在ACS患者中，与非癌症患者相比，合并癌症的患者的1年死亡和再次梗死的复合终点发生率更高。重要的是， 癌症患者确实可以从β-阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）、他汀类药物和双重抗血小板治疗中获益。

癌症患者的冠状动脉造影建议

癌症患者常被排除在与抗血小板治疗、抗凝治疗和ACS侵入性治疗相关的随机临床试验之外，主要原因是 贫血和血小板减少。癌症患者中与PCI有关的出血风险，大部分源于血小板减少，这可能与恶性肿瘤本身或与治疗有关。然而，这种获得性血小板减少相关的出血风险，与使用抗血小板、糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂、肝素或溶栓治疗药物所致的出血风险不同。

事实上，存在矛盾的是，癌症患者的血小板减少还与血栓形成风险增加相关，对于那些血小板小于100 k/uL的患者，癌症患者使用阿司匹林治疗可显著改善ACS后7天生存率。荷兰支架血栓注册研究的数据显示，在所有病例中，活 动性恶性肿瘤与支架血栓的高发生率有关，在因稳定型心绞痛而进行PCI治疗的患者中风险更大。因此，需要谨慎选择患者，以帮助指导ACS癌症患者的侵入性策略。

2014年AHA/ACC非ST段抬高ACS患者管理指南指出，在ACS合并癌症的患者中，血运重建的风险和合并症可能超过血运重建的益处。由于癌症合并ACS患者的高死亡率以及缺乏随机临床试验数据，心血管血管造影和介入学会（SCAI）就这一人群的冠状动脉介入建议发表了共识声明。对于 血小板<50,000/mL的患者，可以用较低剂量（30-50U/kg）的肝素进行治疗。对于双重抗血小板的使用，如果血小板大于30,000/mL，可以考虑使用 氯吡格雷。

当 血小板<50,000/mL时，不应使用替格瑞洛、普拉格雷和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂。对于大多数 血小板>10,000/mL的患者，可以安全地给予81mg阿司匹林。不建议在进行心导管手术前输注血小板，除非血小板计数<20000/mL，并伴有高热、白细胞增多、血小板快速下降或存在其他凝血病的患者。

对于 血小板计数<20,000/mL且正在接受膀胱、妇科或结直肠肿瘤、黑色素瘤治疗的患者，应考虑在导管手术前输注血小板。在进行心导管检查时，如果可能的话，应使用超声引导、微针穿刺针和桡动脉通路，以减少出血风险。

对于ACS伴癌症预后不佳的患者（估计生存期<12个月），由于1年死亡率极高，应对STEMI和NSTEMI患者提供PCI治疗。由于半衰期较短，在PCI过程中，比伐卢定可能是替代肝素的首选。稳定型心绞痛患者应最大限度地进行药物优化，对于持续难治性心绞痛患者，可以考虑PCI治疗，可以作为一种缓和的选择。在这些患者中，可以在导管检查时利用分数流量储备（FFR）或瞬时无波比（iFR），以确保对具有模式意义的病变进行干预。

对于多血管疾病、预期寿命大于12个月、可治愈的恶性肿瘤、血小板大于50,000/ml的手术候选者，冠状动脉搭桥手术可能是合理的。如果需要进行癌症相关手术的患者需要进行PCI手术，可以考虑采用球囊血管成形术或新一代药物洗脱支架，以将需要DAPT的时间长度分别减少到2-4周。

有研究者建议在患有ACS的癌症患者中使用 心肌梗死溶栓治疗（TIMI）风险评分，如果TIMI评分小于3分，进行一些药物治疗（阿司匹林、β-受体阻滞剂、他汀类药物、缺血评估）是合理的。在TIMI评分大于或等于3分的患者中，则建议进行冠状动脉造影，并计划进行血运重建。

总结

ACS伴癌症患者的最佳治疗方法目前还不清楚，也会因为合并症不同而产生差异。但根据目前可用的回顾性数据，许多伴有ACS的癌症患者目前治疗不足，可能会从阿司匹林中获益（血小板大于10,000/mL），氯吡格雷（如果血小板大于30,000/mL）、β-受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI或ARB。伴有STEMI、NSTEMI、UA的所有癌症患者都应考虑进行侵入性治疗，除非有绝对的禁忌症。

参考文献：

Curr Cardiol Rep. 2020;22(12):159.

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。