古交市诺康医药有限公司古交东曲街道诺康诊所

出生后一两天，有的婴儿把开始吃进去的奶吐出。也就是常说的吐奶。这个时候如果还没有排出胎便，有可能就担心是否肠道的某处发生了梗阻。如果排出了胎便，腹部也没有异常。婴儿一般情况又好，是可以耐心等待的。

如果婴儿吃母乳或牛奶吐，而喝水就不吐的时候。可以减少喂母乳或牛奶的次数。这样一般就不吐了。

如果连续呕吐混有黄绿色胆汁的奶。而且还出现了腹胀的情况，有时候还伴有高热时。就需要到医院就诊了。

小儿腹痛真的是肠系膜淋巴结炎吗？#科学育儿

糖尿病相关的病理过程，包括胰岛素抵抗进展和β-细胞功能恢复，在青少年发病的2型糖尿病中比在成人2型糖尿病中进展更快。这些因素导致血糖控制不佳，并增加早期糖尿病相关并发症的风险。

青少年糖尿病注册登记研究表明，2型糖尿病患者的糖尿病肾病、高血压、视网膜疾病和周围神经疾病的发病率高于1型糖尿病患者。澳大利亚的一项研究数据显示，2型糖尿病的发病年龄与终末期肾病长期风险存在负相关关系。

由于缺乏前瞻性数据，制定青少年发病的2型糖尿病患者的并发症预防和管理方面遇到了一些瓶颈。对青少年2型糖尿病治疗方案（TODAY）临床试验参与者的纵向随访，积累了糖尿病相关并发症的数据，包括危及生命的终末器官损伤情况。近期，研究者报告了这类患者的长期并发症的发生率，相关结果发表在新英格兰医学杂志上。

这项多中心临床试验从2004年到2011年纳入患者，评估三种治疗方法（二甲双胍、二甲双胍+罗格列酮、二甲双胍+强化生活方式干预）对青少年发病的2型糖尿病患者的影响。试验结束后，参与者进行二甲双胍±胰岛素治疗，并被纳入观察性随访研究（从2011年到2020年），本文就报告了这项随访研究的结果。每年随访时会对糖尿病肾病、高血压、血脂异常和神经疾病进行评估；视网膜疾病进行了两次评估。

临床特征

在研究结束时，从2014年3月到2020年1月接受评估并被纳入分析的500名参与者的平均年龄为 26.4±2.8岁，诊断为糖尿病的平均病程为 1 3.3±1.8年。

研究显示， 糖化血红蛋白水平随着时间推移在增加，糖化血红蛋白水平在非糖尿病范围内（<6%[48mmol/mole]）的参与者占比，基线时为75%（即纳入临床试验时），15年时（即随访结束时）为19%。糖化血红蛋白水平至少为10%的参与者比例，在基线时为0%，15年时为34%。

BMI从基线开始上升（在3-9年时达到高峰），随后逐渐下降；总体的BMI中位数仍在35.0-37.5的范围内。研究结束时，参与者正在服用的糖尿病药物仍然主要是胰岛素和二甲双胍，在最后一次随访时，近50%的参与者服用这两种药物；超过四分之一的参与者没有服药。

高血压和血脂异常

基线时高血压的患病率为19.2%， 15年中的累积发病率为67.5%。20.8%的参与者在基线时存在血脂异常， 15年的累计发病率为51.6%。不同的治疗方案组中，高血压或血脂异常的发病率没有差异。

肾脏、神经和视网膜病变

基线时肾脏疾病的患病率为8.0%， 15年的累积发病率为54.8%。基线时，1.0%的参与者有神经疾病， 15年的累计发病率为32.4%。视网膜疾病一共被评估了两次，使得无法确定累积发病率。在第一次评估时（2010年或2011年），13.7%的人有非常轻微的非增殖糖尿病视网膜病变。7年后（2017年或2018年），51.0%的人有眼部疾病，包括8.8%的人有中度至重度视网膜变化，3.5%的人有黄斑水肿。

微血管并发症的累积发病率，在9年时为50.0%，在15年时为80.1%。微血管并发症的危险因素包括少数民族、高糖化血红蛋白水平、低胰岛素敏感性、高血压和血脂异常。不同的治疗方案组中，没有发现显著差异。

整体并发症的情况

在最后一次随访时，677名参与者中的270人（39.9%）没有糖尿病并发症，215人（31.8%）有一个并发症，144人（21.3%）有两个，48人（7.1%）有三个。在单因素分析中，与并发症累积发生风险增加密切相关的因素是 高血糖、高BMI、低胰岛素敏感性、高血压和血脂异常。

不良事件的发生率

所有心脏、血管和脑血管事件的发病率为3.73/1000人年；有17起严重的心血管事件（心肌梗死[4例]，充血性心力衰竭[6例]，冠状动脉疾病[3例]，和卒中[4例]）。所有眼部疾病事件的发病率，包括60个晚期事件，为12.17/1000人年。所有肝脏、胰腺或胆囊事件的发病率为6.70/1000人年。所有神经事件的发病率是2.35/1000人年。所有肾脏事件，包括终末期肾脏疾病，发病率为0.44/1000人年。有6例死亡报告（心肌梗死、肾衰竭、药物过量和败血症各1例，败血症并多器官衰竭2例）。

讨论分析

这项前瞻性纵向研究表明， 糖尿病相关并发症在青少年发病的2型糖尿病患者中很早就出现了，而且风险在不断积累；研究中60.1%的参与者至少发生了一种微血管并发症。此外， 28.4%的参与者有两种或以上的糖尿病并发症；在这些参与者中，诊断糖尿病的平均病程为13.3年。尽管参与者的年龄较小，但还是发生了严重的心血管事件。

微血管并发症，包括糖尿病肾病，影响到大约25%的1型糖尿病持续时间超过10年的年轻人。儿童发病的糖尿病并发症流行病学研究显示，1型糖尿病持续时间为25年，糖尿病肾病的累积发病率为32%。

关于2型糖尿病，UKPDS研究显示，10年后中度白蛋白尿的发病率为25%，此后每年发病率增加2%，在最初诊断后25年，糖尿病肾病的累积发生风险估计为55%。在DPP研究中，2型糖尿病成年参与者的复合微血管结局（肾脏、神经和视网膜疾病）的发病率为12.3%-14.4%。

青少年发病的2型糖尿病并发症高发的原因尚不清楚。在这个队列人群中， 并发症的累积风险与高血糖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常密切相关。不幸的是，青少年发病的2型糖尿病对现有疗法的反应并不理想，由于年龄和特有的社会经济因素，在患者依从性和管理方面也面临重大挑战。

FDA批准用于青少年发病的2型糖尿病的药物只有 二甲双胍和胰岛素，最近增加了 GLP1受体激动剂。SGLT2制剂可以改善成人2型糖尿病患者的心血管和肾脏疾病进展，但FDA尚未批准用于青年2型糖尿病， SGLT2抑制剂和GLP1受体激动剂是否会对青少年2型糖尿病患者产生心脏保护和肾脏保护作用尚不清楚。

减重手术是对青少年2型糖尿病患者的一种紧急干预措施，可使大多数患者的体重持久下降，血糖控制得到改善。TODAY研究小组和青少年减肥手术纵向评估（TeenLABS）的联合数据显示，减重手术对血糖和非血糖结果的影响比药物治疗更大。

参考文献：

N Engl J Med. 2021 Jul 29;385(5):416-426.

京东健康互联网医院医学中心

作者：肖靖，2009-2012年就读于301医院内分泌学硕士，2012年毕业后工作于北京博爱医院内分泌科。

针对广泛期或复发性小细胞肺癌（SCLC）患者，免疫检查点抑制剂（ICI）已被批准用于一线和三线治疗，研究显示，一线治疗中化疗加阿特朱单抗可改善患者总生存（OS）。但是仍然有很多工作需要做，包括确定最佳的治疗策略和预测性生物标志物。近日，《Nature Reviews Clinical Oncology》上刊登了一篇综述，详细描述了小细胞肺癌免疫治疗临床疗效、生物标志物相关的最新证据，以及正在开展的临床研究情况。

图源：《Nat Rev Clin Oncol》官网

一线治疗

有几项III期试验探索了ICI+化疗用于小细胞肺癌一线治疗的有效性。一项III期RCT纳入了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，比较CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂与安慰剂+上述化疗药物的疗效。患者先接受两个周期的化疗，然后被随机分组接受两个周期的伊匹单抗（10 mg/kg）+化疗或安慰剂+化疗，然后再接受两个周期的伊匹单抗或安慰剂治疗。共954名患者接受治疗：伊匹单抗组478例，对照组476例。伊匹单抗相比安慰剂中位PFS有明显改善（4.6个月vs 4.4个月； P=0.016），但中位OS并没有显著改善（11.0个月vs 10.9个月；P = 0.38），两组的客观缓解率（ORR）也没有差异（两组均为62％）。

IMPower-133试验在ES-SCLC患者中评估了阿特珠单抗联合卡铂+依托泊苷的疗效。在这项安慰剂对照的III期RCT中，共招募了403位患者：化疗+阿特珠单抗组201例，化疗+安慰剂组202例。化疗+阿特珠单抗组的中位OS显著改善（12.3个月vs 10.3个月；P= 0.007），中位PFS也显著改善（5.2个月vs 4.3个月；P = 0.02）。FDA基于此试验批准了阿特朱单抗联合卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC患者的一线治疗。

2019年9月，CASPIAN试验报道了抗PD-L1抗体德瓦鲁单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂在未经治疗的ES-SCLC35患者中的疗效。在这项开放标签、随机、III期试验中，有268例患者接受了德瓦鲁单抗+化疗，269例患者仅接受化疗。与IMPower-133试验的结果类似，与单纯化疗相比，德瓦鲁单抗组中位OS显著改善（13.0个月vs 10.3个月；P = 0.0047）。而且德瓦鲁单抗组的ORR也有所改善（79.5％vs 70.3％）。

一线单药或联合用药维持治疗

针对ES-SCLC患者进行的一项单臂II期研究，评估了ES-SCLC患者在接受含铂药物和依托泊苷诱导治疗后使用派姆单抗单药维持治疗的疗效，该研究纳入了45例在4-6个周期化疗后无疾病进展的患者。患者在化疗完成后的8周内开始派姆单抗维持治疗，开始中位时间为5周。从结果看来，PFS结局令人失望，中位数为1.4个月，一年PFS为13％；中位OS为9.6个月，1年OS为37％。

还有研究评估了SCLC患者中抗PD-1或PD-L1联合伊匹单抗的维持治疗疗效。在CheckMate-451试验中，研究人员评估了诱导化疗后使用纳武单抗+伊匹单抗（n = 279）和纳武单抗单药（n = 280）维持治疗的疗效，对照组在维持期仅使用安慰剂（n = 275）。结果显示，不管是接受免疫疗法联合维持治疗，但是纳武单抗单药维持治疗，相比安慰剂，中位OS均无显著改善（中位OS：9.2个月 和10.4个月vs 9.6个月），PFS的改善也无统计学意义（中位PFS：1.7个月和1.9个月vs 1.4个月；P = 0.72和P = 0.67）。

但上述研究的亚组分析显示，完成化疗后5周内接受纳武单抗维持治疗的患者，OS可显著改善，该结果可能反映了纳武单抗用机制的差异或存在选择偏倚的可能。总体来说，该III期RCT的阴性结果以及免疫疗法+化疗在一线治疗中的成功，已取代了ES-SCLC患者化疗后使用免疫治疗单药维持治疗的策略。

二线或更后续的单药治疗

对于晚期SCLC患者（无论PD-L1状态如何），纳武单抗或派姆单抗已获FDA批准作为其三线治疗或后续的治疗策略。FDA根据CheckMate-032试验的数据批准了纳武单抗，该试验评估了铂类治疗后疾病进展患者，纳武单抗单药疗法对比纳武单抗+伊匹单抗的疗效。在纳武单抗单药治疗的98名患者中，41％接受了二线治疗，56％接受了三线或四线治疗。接受纳武单抗单药治疗的患者的ORR为10％，中位PFS为1.4个月，1年PFS为11％；中位OS为4.4个月，1年OS为33％。

FDA批准派姆单抗是基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-158试验。在KEYNOTE-028试验中，24例复发性SCLC患者中，二线治疗中接受派姆单抗占比为12.5%，三线治疗中占比50％，ORR为33％，中位PFS为1.9个月，一年PFS为23.8％；中位OS为9.7个月，一年OS为37.7％。

总结来讲，复发性SCLC患者二线治疗的RCT中，与标准化疗相比，纳武单抗和阿特朱单抗单药均未能改善OS。FDA所批准的纳武单抗或派姆单抗单药治疗，仅在三线或以后治疗中可使用。随着化疗联合阿特朱单抗用于一线治疗的批准，单一免疫疗法不太可能成为广泛的治疗策略。

二线或更后续的联合治疗

CheckMate-032试验中，评估了纳武单抗+伊匹单抗在复发性SCLC患者二线治疗中的疗效。初始为非随机试验，包含纳武单抗+伊匹单抗两种不同剂量组合：纳武单抗1mg/kg + 伊匹单抗3mg/kg；纳武单抗3 mg/kg + 伊匹单抗1mg/kg。治疗共4个周期，随后接受纳武单抗单药治疗直至疾病进展。61例纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg的复发性SCLC患者中，ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为7.7个月。53例纳武单抗3 mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的SCLC复发患者中，ORR为19％，中位PFS为1.4个月，中位OS为6个月。

在铂敏感的患者和仅接受过一线疗法的患者，观察到了更高的缓解率。无论PD-L1表达状态如何，都可以观察到缓解。纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg中观察到的结果更有希望，此用药组合还在CheckMate-032的后续随机试验中进行研究，并将这些患者的结果与纳武单抗单药治疗的患者进行比较。

总结

基于IMPower133试验，FDA批准了阿特朱单抗联合化疗用于ES-SCLC患者的一线治疗；基于CheckMate 032、KEYNOTE-028和KEYNOTE-158的数据，批准了免疫治疗用于复发性SCLC的三线及后续治疗。一线治疗的批准是基于RCT显示与单独接受化疗相比，生存有获益；三线治疗的批准基于缓解率有获益。根据CheckMate 032、CheckMate 331和NCCN指南的建议，对于铂耐药的复发性SCLC患者，若一线治疗中未接受过免疫治疗，可考虑二线治疗使用免疫疗法，因为有证据表明这些患者可能可从纳武单抗治疗中受益。而对于最初对铂敏感的局限期SCLC患者，建议再次使用含铂药物或托泊替康后，将免疫疗法留到三线使用。

参考文献：

Nat Rev Clin Oncol. 2020 May;17(5):300-312.

京东互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

蚊子咬人还会挑血型？#有用的冷知识#蚊子挑血型 #健康知识科普 #冷知识科普 #蚊子#驱蚊神器