胎儿宫内生长迟缓的原因可能有孕妇因素、胎儿因素和胎盘及脐带异常等因素。

1.孕妇因素：遗传因素、营养因素、慢性血管疾病、妊娠并发症以及环境、孕妇年龄和胎产次等都可能导致胎儿宫内生长迟缓。

2.胎儿因素：胎儿本身发育缺陷；胎儿宫内感染，如风疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、弓形体等；孕期放射线照射；胎儿生长因子受抑制也可能导致胎儿宫内生长迟缓。

3.胎盘及脐带异常：胎盘囊肿、水泡样变性、脐带过长、过细、扭曲、打结等也可能导致胎儿宫内生长迟缓。胎儿宫内生长迟缓是一个比较复杂的问题，需要综合考虑多种因素。

确诊为胎儿宫内生长迟缓，应积极就医治疗，专业医生会根据具体情况进行个体化的评估和治疗。

胎儿生长发育是否正常，是每个家庭关心的问题，孕妇定期做产前检查，也是为了观察胎儿发育情况，由于种种原因，有的孕妇的胎儿有发育不好，出现胎儿生长受限的情况。

那么，胎儿生长受限的检查方法有哪些？

首先，对怀疑有胎儿生长受限的孕妈妈，要根据孕妈妈的末次月经时间、平时月经周期天数、孕妈妈第一次做早孕超声的孕周、出现早孕反应时间、胎动出现时间等量综合评估，重新准确核对孕周。

然后，根据临床指标-子宫底高度评估胎儿发育情况。每次产前检查医生都会测量孕妈妈的子宫底高度，正常子宫底高度应该与孕周是相符的。如果子宫底高度连续 3 周测量均在第 10 百分位数以下的孕妈妈，是筛选胎儿生长受限的指标，预测准确率达 13%-86%，妊娠 26 周后，如果子宫底高度测量值低于对应标准 3 厘米以上，是疑诊胎儿生长受限。如果子宫底高度低于对应标准 4 厘米以上，应高度怀疑胎儿生长受限。再结合其他检查进一步明确。比较常用的是超声监测胎儿生长。

超声监测胎儿可以测量胎儿头围、腹围和股骨，从而估计出胎儿体重，如果估计的胎儿体重低于对应孕周胎儿体重的第 10 百分位数以下或者胎儿腹围小于对应孕周腹围的第 10 百分位数以下，需要考虑胎儿生长受限。如果胎儿腹围/头围比值小于正常孕周平均值的第 10 百分位数，有助于协助诊断不均称型胎儿生长受限。

现在准妈妈们对自己腹中宝宝都特别得重视，有一点点小的偏差都紧张的不得了，在超声科经常遇到准妈妈一听见产检医生说宝宝偏大了或者偏小了，都慌乱起来，忙问这可怎么办。

其实宝宝不管偏大偏小，只要在两周内或者随着妊娠期稳定增长都没有关系的。但如果偏大的多或者偏小的多，或者增长不稳定，那就需要进一步检查，排除下原因了。

偏大主要可能是营养过盛，父母身高体重高于平均，或者是准妈妈患有妊娠期糖尿病等。若排除了妊娠期糖尿病等疾病，可以从控制饮食，注重适当运动方面控制胎儿生长速度，注意蛋白质进食量不能少哦！

偏小主要可能是月经不规律导致孕周推算不符，或者爸妈身高体重低于平均水平，或者孕期营养不足以及准妈妈或者胎儿的存在的某些问题，这就需要全方位检查来排除，如果其他检查都正常，只需均衡营养，养成良好生活习惯，等待宝宝的来临就好。

不管遇到什么情况都不要慌乱，认真听从医生的建议，配合检查及治疗，会得到好的结果的！

为进一步落实我国政府对儿童早期发展的相关要求，实现从以治疗为中心到以健康为中心的医疗服务理念转变，在刚刚结束的 2020 年中国儿童保健学术年会上，国家卫生健康委员会的领导、国内外从事儿童保健的著名专家学者和各级妇幼保健专业人员，围绕我国儿童保健领域新进展、新技术，开展主旨演讲和专题发言，此次大会采取线下会议和线上直播相结合的形式，吸引了我国近 2 万名儿童保健医生参会。

 

由中华预防医学会儿童保健分会专家组讨论并制定的《中国儿童维生素 A、维生素 D 临床应用专家共识》（以下简称共识）也在本次大会权威发布，引起了业内人士的广泛关注。

 

儿童早期发展关乎一生，营养健康在其中起到了关键的作用。维生素 A 和维生素 D 作为两种重要的脂溶性维生素，与儿童健康关系密切。充足的维生素 A、D 营养对儿童早期发展及疾病的防治具有积极的作用，缺乏和不足均会影响儿童健康。

1

我国儿童维生素 A、D 整体营养水平并没有达标

 

共识明确了维生素 A 缺乏的判定指标和判定标准，强调血清视黄醇浓度≥1.05μmol/L（≥0.3 mg/L）为正常。无论是维生素 A 缺乏（VAD）还是维生素 A 边缘型缺乏（MVAD）都属于应重点关注并采取预防干预措施的范畴，边缘型维生素 A 缺乏成为我国儿童最主要的缺乏形式。维生素 A 缺乏存在明显的地区差异和年龄差异，年龄越小缺乏率越高，农村地区缺乏率高于城市。

边缘型维生素 A 缺乏、维生素 D 缺乏及不足仍是我国儿童突出的营养问题，服用维生素 AD 补充剂有助于改善我国儿童维生素 A、D 营养状况，降低缺乏风险，促进儿童早期发展。

2

维生素 A、D 缺乏的原因易被忽视

 

共识指出，儿童维生素 A、D 缺乏的原因包括：

 

• 围生期储存不足：维生素 A 和类胡萝卜素都很难通过胎盘进入胎儿体内，孕期母体维生素 A、D 水平不足，以及早产儿、双胎儿、低出生体重儿等都容易导致维生素 A、D 缺乏。
• 生长发育迅速：婴幼儿生长发育较快，对维生素 A、D 需求量相对较大，追赶生长、超高、超重、肥胖儿童更易出现维生素 A、D 缺乏。
• 营养供给不足：母乳中的维生素 A、D 含量不能满足婴儿体格日益增长的需要，天然食物中维生素 D 含量较少且紫外线照射皮肤合成维生素 D 会受到较多因素影响，蔬菜中的类胡萝卜素的吸收转化率较低。纯母乳喂养、辅食摄入不足更易导致维生素 A、D 缺乏。
• 疾病的影响：感染性疾病会导致体内维生素 A、D 大量丢失，还会影响营养素的吸收和利用。
• 药物的干扰：长期服用考来烯胺、新霉素、抗惊厥药、抗癫痫药和糖皮质激素，会对人体维生素 A、D 的吸收和代谢造成影响。

3

边缘型维生素 A 缺乏、维生素 D 不足影响儿童健康

 

维生素 A、D 缺乏是一个渐进的过程，长期营养摄入不足会导致体内储存的维生素 A、D 的消耗，进而出现血液循环中维生素 A、D 水平的下降，最终导致维生素 A、D 缺乏的发生。

 

研究发现，无论是处于边缘型维生素 A 缺乏，还是维生素 D 不足的阶段，均会对儿童健康造成不良影响。

 

边缘型维生素 A 缺乏会引起组织细胞增殖分化与代谢功能的改变，对生长发育、免疫功能和造血系统产生不良影响，临床表现为生长缓慢、反复感染、贫血等，群体儿童的患病率和死亡风险增加。

 

儿童期维生素 D 不足会导致青春期骨量、骨峰值下降，并明显增加成年骨质疏松的风险，还会增加呼吸道感染和消化道感染风险，以及增加过敏和哮喘风险。

4

预防性补充维生素 A、D 的目的重在预防

 

营养素的预防性补充干预是以预防营养素缺乏、降低疾病发生率、促进儿童早期发展为目的，其重点在预防，而不仅局限于对已发生营养素缺乏的矫正。为了预防儿童维生素 A、D 缺乏，共识提倡出生后应及时补充维生素 A 1500-2000IU/d、维生素 D 400-800IU/d，持续补充至 3 周岁。

 

针对特殊人群，补充维生素 A、D 能够使儿童获益，主要包括：

 

• 早产儿、低出生体重儿、多胞胎等出生后每日应补充维生素 A 1500-2000IU、维生素 D 400-800IU，前 3 个月按上限补充，3 个月后可调整为下限。
• 存在缺铁性贫血及铁缺乏的儿童，每日应补充维生素 A 1500-2000 IU、维生素 D 400-800 IU，促进铁的吸收和利用，提高缺铁性贫血的治疗效果。
• 反复呼吸道感染、腹泻等罹患感染性疾病患儿每日应补充维生素 A 2000 IU、维生素 D 400-800 IU，以促进儿童感染性疾病的恢复，提高机体免疫力，降低感染发生风险。
• 其他罹患营养不良、孤独症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）等慢性病的儿童同样存在着维生素 A 缺乏的风险且病情严重程度与维生素 A 缺乏程度呈正相关。建议每日补充维生素 A 1500-2000 IU、维生素 D 400-800 IU，有助于改善患病儿童的营养状况，改善慢性病的预后。

5

维生素 A、D 同补具有协同作用

 

随着维生素 A 干预策略的开展，典型的维生素 A 缺乏已经得到了有效的控制和改善，但边缘型维生素 A 缺乏的问题在我国依然严峻，影响着儿童生长发育和健康。维生素 A 补充计划仍然是具有显著成本效益的合适的干预方法。维生素 D 缺乏的防治依然是我国不容忽视的公共卫生问题，也是儿科医疗保健工作者的重要任务。

 

基于我国儿童维生素 A、D 的缺乏现状，维生素 A、D 两种脂溶性维生素在缺乏人群上高度重叠，因此从可及性、经济性、便捷性等综合评价，提倡我国儿童采取维生素 A、D 同补的方式，能同时满足儿童对两种维生素的生理需求，而且维生素 A 能够使维生素 D 更好地发挥作用。

为人父母都希望自己的宝宝是安全无恙，完完整整的出生并没有疾病，尤其是没有先天性心脏病，但是如果说我们不进行完善的产前检查，这个时候就有可能会漏诊先天性心脏病。最后造成孩子出生之后有先天性心脏病，甚至要进行手术，或者是特别严重的不能进行手术，比如说像法洛斯四联症这种情况就是比较严重的先天性心脏病。

为了及早的发现先天性心脏病的存在，我们就要进行胎儿的心脏彩超检查，但是这个时候一定要明确：在产前进行的彩超检查，包括基础的彩超检查，以及胎儿系统的彩超检查，还要有胎儿心脏彩超的专项检查，这一块一定要区分开来，比如说四维彩超它和胎儿的心脏彩超就有很大的区别，四维彩超检查的项目很多，包括孩子全身都要进行检查，而心脏彩超是专门检查孩子的心脏情况，目的就是为了排除和避免先天性心脏病的发生。

那么最佳的检查先天性心脏病也就是检查心脏彩超的时间是什么时候呢？一般来说这个时间是 20-24 周之间，但是这个时间为什么有一个范围不固定呢？这个主要是取决于与胎儿发育的情况，因为在胎儿发育过程中，在不同的发育阶段，这个时候心脏的成熟度是不一样的，还牵涉到胎儿的体位，比如说胎儿现在处于一个蜷缩位，那么这个时候我们就看不到他的心脏，还有一个，就是孕妇的脂肪量，如果特别胖的话，这个时候早期就不能发现。因此才存在一个什么时候检查最好，而这一块我们要明确一个问题就是，有的时候不是说一次检查就可以完全的，把胎儿的心脏看得很清楚，有的情况下，这个还需要多次检查。比如说有的孕妇去做四维彩超加心脏彩超的时候，这个时候会发现一个问题，孩子是趴着的，看不清楚心脏的情况，然后医生给他讲说让他出去走一走，然后回来再做，如果做不出来的话隔一个星期再做，所以这个时间主要还是根据具体的情况。一般来讲，就是我上面说的 20 到 24 周之间。

对于心脏彩超所发现的结果，如果只是患有简单的先天性心脏病，出生后通过治疗是可以完全达到治愈的，这样的孕妇完全可以继续妊娠，等宝宝出生后再进行相应的治疗，而中等严重程度的先天性心脏病，在宝宝出生后进行相应的手术治疗，也不会影响以后的生活，而比较严重的先天性心脏病的胎儿，在出生以后，进行手术治疗效果不好或者是愈后不良的，那么这种情况的话要在医生的综合评判一下，及早的进行终止妊娠。

经常碰到这样的情况：孩子比同龄小朋友矮小，长期坐在班级第一排，生长期一年以上不用换衣服和鞋子等等……

然而家里老人却觉得小朋友的父/母以前也矮，后面身高才蹿起来的，坚持认为孩子是晚长，相信 23 还能“窜一窜”。

首先明确一点，就目前的生活水平而言，“晚长”的几率非常低，而且这类孩子骨龄通常正常或落后于年龄。

如果家长自己拿不准，最好让专科医生来判断孩子到底是“晚长”还是真正的“矮小”，医生会通过身高、骨龄、生长发育状况来综合评估。

疾病所导致的矮小，如果发现太晚（进入青春期后），即使给予治疗，也很难弥补之前延误治疗所造成的差距，而且治疗越晚，治疗效果越差，治疗的费用也相对早治疗的情况高不少。

很多家长错误地认为，女孩子月经初潮是青春期来临的重要标志，月经初潮会带来身高和体重的快速增长。

实际上，女孩子以乳腺的发育作为青春期开始的标志，如果来月经初潮，表明已经进入青春期的中后期，是个体发育己近成熟的标志。此时身高和体重的增加明显放缓并趋于稳定。

正常女孩在整个青春期身高可增长 20cm 左右，在青春期早中期，男女都有一段快速成长期，这段时间是身高和体重增长的关键期，也是个体发育至成熟的关键时期。

一、妊娠早期

• 在妊娠早期可以通过妇科检查以确定子宫大小与妊娠周数是否相符
• 最早在孕 5 周见孕囊，孕 6 周见胚芽及心管搏动
• 妊娠 11-13+6 周超声测量胎儿颈项透明（NT）厚度和胎儿发育情况

二、妊娠中期

• 在妊娠中期，每次产前检查均需测量宫高，协助判断胎儿大小以及是否与实际孕周相符
• 超声检查胎儿生长状况，在 20-24 周行胎儿系统超声检查
• 每次产检听取胎心音

三、妊娠晚期

1. 每次产检测量宫高腹围并听取胎心音，超声检查不仅判断胎儿生长情况，并且能判定胎位、胎盘位置、羊水量和胎盘成熟度

2. 胎动监测，胎动监测是孕妇自我评价胎儿宫内情况的简便经济的有效方法

   • 大部分在妊娠 20 周开始自觉胎动，胎动活跃时间因人而异，一般胎动在下午和夜晚较为活跃
   • 妊娠 28 周以后，胎动计数<10 次 /2 小时或减少 50%者提示胎儿缺氧可能

3. 电子胎心监护，一般妊娠 30 周可以在门诊做胎监，如有提示情况，最早妊娠 28 周也可以做，连续做 20 分钟，能持续观察并记录胎心率的动态变化，同时描记子宫收缩和胎动情况，反映三者间的关系，从而判断胎儿的宫内情况

4. 胎儿脐血流监测，提高脐血流监测胎儿血流动力学，可以对有高危因素的胎儿状况做出客观判断，为临床选择适宜的终止妊娠时机提供有力的证据

        怀孕后，孕妈妈就被各种食物包围着：各种水果、各种坚果、各种肉类、各种主食、甚至各种孕妇营养品、奶粉 …… 可谓琳琅满目，缺了哪一种，似乎都会带来无法弥补的损失

单胎正常体重孕妇一般孕期增重25斤左右，即使这样就能保证胎儿的体质量控制在你能顺产的范围内吗？

有时候 很 难说 噢 ！

你吃进去的食物不是直接供应胎儿的，胎儿是通过胎盘和脐带来吸收母体的各种营养素，这是二次吸收， 不是你吃的什么，胎儿一定就吸收什么 ！

 

胎儿 的嘴巴只吞咽羊水，并不吸收任何营养物质！

胎盘是胎儿的小粮仓，粮仓质量不好，胎儿所需的营养素的贮存就受到影响；脐带是连接胎盘与胎儿的唯一渠道，这条渠道如果细小、扭曲、胎儿发育也会受到影响 ， 而这两点是任何人都无法掌控的。

所以，有些人在孕期长了50多斤，婴儿出生体重也只有 5 斤多；而有些人孕期只长了十几斤，孩子体重却 7 、 8 斤 ；还有一些人孕期体重增长明明在正常范围内，孩子却超过自己骨盆承受范围而未能顺产。

 

        孕期科学的进食和控制体重，标准并不能只看孕妇体重增长这一个指标，而你的进食显然是胎儿发育的首要源泉。

24年8月27日，有两个单抗上了欧盟热搜，那就是批准恩诺单抗（enfortumab vedotin，一种抗体药物偶联物 [ADC]）与 帕博利珠单抗（pembrolizumab，一种 PD-1 抑制剂）被欧盟委员会批准了，可联合用于不可切除或转移性尿路上皮癌成人患者的一线治疗。

这项批准是基于 Ⅲ期KEYNOTE-A39的结果：与含铂化疗相比，恩诺单抗与帕博利珠单抗联合使用时，中位总生存期（OS）几乎能达到翻倍的效果，并且无进展生存期（PFS）显著延长。这个试验新高度给癌症治疗带来更多选择，研究人员顺便还发了个“新英格兰”，具体怎么做到的？来通过这篇文章快速揭秘。

KEYNOTE-A39研究发现新赛道？

在治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的赛道上，论起改善总体生存率这个指标，没有治疗手段敢叫板铂类药的化疗。研究者选出恩诺单抗和帕博利珠单抗这个CP，想观察二者在这个赛道上是否有奇效。用更为官宣的说法，该研究将比较这两个药与通常用于治疗该癌症的其他药物（标准治疗）的效果，而参与这个研究的患者的癌症已经发生了转移，已从他们的泌尿系统扩散到身体其他部分。

3张图带你看懂主要结果

研究的主要结果是无进展生存期（PFS）和总生成率（OS）这两个指标，联合治疗组纳入442个患者，化疗组纳入444个患者，我们直接跳过过程看结果，可以发现：

• 这种联合治疗的中位总生存期（OS）为31.5个月（95% CI: 25.4-未达到），而含铂化疗为16.1个月（95% CI: 13.9-18.3），死亡风险降低了53%（风险比[HR]=0.47；95%置信区间[CI]: 0.38-0.58；P<0.00001）。
• 联合治疗的中位无进展生存期（PFS）为12.5个月（95% CI: 10.4-16.6），而化疗为6.3个月（95% CI: 6.2-6.5），癌症进展或死亡的风险降低了55%（HR=0.45；95% CI: 0.38-0.54；P<0.00001）。

很多人在关注疗效的同时，也关注联合药物方案的安全性，一组安全数据出炉：在联合用药组，中位治疗周期数为12（范围1至46），而在化疗组为6（范围1至6）。在联合用药组，55.9%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，在化疗组这一比例为69.5%。

这里的3级或更高级别的不良事件，指的是如斑丘疹、高血糖、中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、腹泻和贫血等。

临床试验方法

看到这么好的试验结果，你一定好奇这项开放标签、随机化、对照试验的方法，答案确实平平无奇的一般方法。赛道选的好，运动员选的好，研究者直接躺平：

实验组 A（Arm A）

• 干预/治疗: 恩诺单抗 + 帕博利珠单抗
  • 药物: 恩诺单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射(IV infusion)给药
  • 药物: 帕博利珠单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药

对照组 B（Arm B）

• 干预/治疗: 吉西他滨 + 顺铂或卡铂
  • 药物: 顺铂
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 卡铂
    • 给药方式：根据当地指南剂量，并在每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 吉西他滨
    • 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射给药

实验组 C（Arm C，不招募）

• 干预/治疗: 恩诺单抗 + 帕博利珠单抗 + 顺铂或卡铂
  • 药物: 恩诺单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射给药
  • 药物: 帕博利珠单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 顺铂
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 卡铂
    • 给药方式：根据当地指南剂量，并在每3周周期的第1天通过静脉注射给药

再看恩诺单抗+帕博利珠单抗这对CP

恩诺单抗

• 适应证：

与帕博利珠单抗联合使用，适用于治疗成人局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者。

PADCEV作为单药治疗，适用于治疗成人局部晚期或mUC患者，这些患者：

• 之前已经接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂和含铂化疗，或者
• 不适合接受含顺铂的化疗，并且之前已经接受过一种或多种其他治疗方案。
• 注意事项：警告：严重的皮肤反应
• 恩诺单抗可引发严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN），这些反应主要发生在治疗的第一个周期，但也可能发生在之后。
• 密切监测患者是否出现皮肤反应。
• 怀疑SJS或TEN或严重皮肤反应时，立即暂停恩诺单抗使用，并考虑转诊进行专业护理。
• 在确诊SJS或TEN的患者中，或在出现4级或复发的3级皮肤反应的患者中，永久停止使用恩诺单抗。

帕博利珠单抗

• 适应证：

适应证较多，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性或错配修复缺陷癌症（MSI-H/dMMR）、高微卫星不稳定性或错配修复缺陷结直肠癌（MSI-H/dMMR CRC）、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝细胞癌（HCC）、胆道癌（BTC）、默克尔细胞癌（MCC）、肾细胞癌（RCC）、子宫内膜癌。

注意事项：

• 免疫介导的肺炎：可发生于3.4%的患者，可能需要使用皮质类固醇治疗。
• 免疫介导的结肠炎：可发生于1.7%的患者，可能伴有巨细胞病毒（CMV）感染。
• 肝毒性和免疫介导的肝炎：可发生于0.7%的患者，可能需要皮质类固醇治疗。
• 免疫介导的内分泌疾病：
  • 肾上腺功能不全：可发生于0.8%的患者。
  • 垂体炎：可发生于0.6%的患者。
  • 甲状腺疾病：甲状腺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。
• 1型糖尿病：可发生于0.2%的患者，需要长期胰岛素治疗。
• 免疫介导的肾炎：可发生于0.3%的患者，可能需要皮质类固醇治疗。
• 免疫介导的皮肤病：如皮疹或湿疹，可发生于1.4%的患者。
• 其他免疫介导的不良反应：包括心肌炎、脑膜炎、血管炎、多发性神经炎、眼部炎症等。

其他获批：

其实早在这次获批前，美国药监局早已识得“英雄”，在2023年12月美国食品药品监督管理局（FDA）就实锤了恩诺单抗与帕博利珠单抗这对CP，可用于治疗成人局部晚期或转移性尿路上皮癌。

此外，欧盟对恩诺单抗似乎也是情有独钟，早在2022年4月就批准恩诺单抗作为单药治疗，用于治疗之前接受过含铂化疗和程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

关于尿路上皮癌

尿路上皮癌，也称为膀胱癌，起始于尿路上皮细胞，这些细胞覆盖在尿道、膀胱、输尿管、肾盂以及一些其他器官的内层。尿路上皮癌也可能出现在肾盂、输尿管和尿道。 如果癌症无法通过手术进行治疗，就被称为不可切除。如果癌症已经扩散到周围的器官或肌肉，就被称为局部晚期疾病。如果癌症已经扩散到身体其他部位，就被称为转移性疾病。持续的治疗和监测使得膀胱癌成为患者一生中最昂贵的癌症类型之一，与其他恶性肿瘤相比，已被证明是成本最高的癌症。

关于安斯泰来制药

安斯泰来制药集团是一家制药企业，业务遍及全球70多个国家和地区。目前，其正在推进“焦点领域的研究策略”，旨在通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，解决尚未被满足的医疗需求。

与此同时，其正在将目光投向处方药以外的业务领域，将其专业技能和知识与不同领域外部合作伙伴的尖端技术相结合，打造RX+医疗解决方案。

参考文献：

1. European Commission Approves Astellas' PADCEV(enfortumab vedotin) in Combination with KEYTRUDA(pembrolizumab) for First-Line Treatment of Advanced Urothelial Cancer
2. Powles T, Valderrama BP, Gupta S, Bedke J, Kikuchi E, Hoffman-Censits J, Iyer G, Vulsteke C, Park SH, Shin SJ, Castellano D, Fornarini G, Li JR, Gümüş M, Mar N, Loriot Y, Fléchon A, Duran I, Drakaki A, Narayanan S, Yu X, Gorla S, Homet Moreno B, van der Heijden MS; EV-302 Trial Investigators. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):875-888. doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.
3. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab vs. Chemotherapy Alone in Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (EV-302)
4. PADCEV EJFV- enfortumab vedotin injection, powder, lyophilized, for solution
5. KEYTRUDA- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solution

2024年8月14日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准了一种新型靶向癌症治疗药佐妥昔单抗（zolbetuximab），用于与标准化疗联合使用治疗成人胃癌或胃食管连接处癌症。

佐妥昔单抗能识别并附着到特定的癌细胞以摧毁它们。这种药物针对那些肿瘤表达Claudin18.2（CLDN18）蛋白而不表达HER2蛋白的患者。获批基于GLOW Ⅲ期试验，接下来我们一起来看这个新药的那些事。

GLOW研究

GLOW研究是一项全球、多中心、双盲随机试验，这项研究的目的是评估佐妥昔单抗+卡培他滨（capecitabine）、奥沙利铂（oxaliplatin）联合用药与安慰剂+capecitabine、oxaliplatin相比的有效性，其中capecitabine、oxaliplatin作为一线治疗。

主要结果

试验的主要指标是无进展生存期（PFS）。研究评估了佐妥昔单抗的有效性、安全性和耐受性，也评估了该药对患者生活质量的影响。同时也将评估佐妥昔单抗的药代动力学（PK）和免疫原性特征。

研究包括254名接受佐妥昔单抗治疗的患者、253名接受安慰剂的患者。结果显示，佐妥昔单抗组PFS中位数胃8.21个月，安慰剂组6.80个月（HR= 0.687；95%置信区间CI，0.544-0.866；P = 0.0007）。预估12个月、24个月，佐妥昔单抗组PFS率35%和14%，安慰机组分别为19%和7%^[1]。

关键次要终点总体生存期（OS）中位数：佐妥昔单抗组14.39个月，安慰机组12.16个月（HR = 0.771；95% CI，0.615-0.965；P = 0.0118）。与安慰剂相比，Zolbetuximab组的3级或以上治疗相关不良事件发生率类似（72.8% vs 69.9%）^[1-2]。

综上，佐妥昔单抗联合用药可能成为CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期无法切除或转移性胃/胃食管接头（mG/GEJ）腺癌患者的潜在新型一线治疗方案。

既往临床研究

• II期b FAST研究表明，佐妥昔单抗与化疗相结合可以延长无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS），与单独使用化疗相比；在肿瘤表达CLDN18.2更高的患者中，效果进一步增强。
• III期SPOTLIGHT研究的初步结果显示，在CLDN18.2阳性（≥75%的肿瘤细胞具有中度到强的CLDN18膜表达），HER2阴性的患者中，先使用佐妥昔单抗加上改良的FOLFOX方案（mFOLFOX6）治疗的患者，其PFS和OS均明显延长，相比于安慰剂加上mFOLFOX6的患者。
• GLOW研究与SPOTLIGHT研究同时进行，目的是确认佐妥昔单抗与化疗相结合在首线治疗中的有效性，并探索在不同地理区域的患者中，使用佐妥昔单抗与不同的一线化疗方案的组合。

关于佐妥昔单抗^[3]

佐妥昔单抗是一种首创的免疫球蛋白G1单克隆抗体，专门针对CLDN18.2并在CLDN18.2阳性的胃/胃食管连接处腺癌细胞中介导抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性。

适应证

• 用于治疗成人胃或胃食管连接（gastro-oesophageal junction）癌症。胃食管连接是食管（gullet）与胃相连的部位。这种药物仅适用于肿瘤表达CLDN18.2蛋白而不表达HER2蛋白的患者。它用于无法通过手术切除的胃或胃食管连接癌症，或者癌症已经扩散到身体其他部位的患者。

注意事项

• 过敏（超敏反应性）反应，包括过敏性休克。输液时可能会发生严重的过敏反应。如果出现以下任何严重过敏反应症状，应立即告知医生：皮肤瘙痒、肿胀的粉红或红色斑块（荨麻疹）、咳嗽不止、呼吸困难。
• 输液相关反应。严重的输液相关反应可能在输液时/输液后发生。如果您出现以下任何输液相关反应症状，应立即告知医生：恶心、呕吐、胃痛、唾液增多、发热、胸部不适、寒战/颤抖、背痛、咳嗽或高血压。
• 恶心和呕吐。在开始使用此药物之前，如果您正在经历恶心和/或呕吐，请告知医生。恶心（感到不适）和呕吐（呕吐）可能是治疗过程中常见的副作用，有时候可能会很严重。
• 儿童和青少年：该药不应用于18岁以下的儿童和青少年。
• 怀孕：不应在怀孕期间使用该药，除非医生明确推荐。
• 哺乳：在接受药物治疗期间不建议哺乳。 目前还不清楚Vyloy是否会通过乳汁传递给婴儿。
• 驾驶和使用机器：该药可能会引起影响您驾驶或使用机器能力的副作用。在接受Vyloy输液后，若感觉不适，应谨慎决定是否驾驶或使用机器。

其他获批情况

24年3月，佐妥昔单抗在日本被批准与化疗联合治疗人体表皮生长因子受体2（HER2）阴性、CLDN18.2阳性、不可切除晚期或复发性胃癌患者^[4]。

关于胃腺癌

胃腺癌是胃癌的一种，是常见的恶性肿瘤，近几十年来，胃食管交界处腺癌的发病率显著增加。由于早期患者通常没有症状，胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌往往在晚期或转移性阶段被诊断出。对于HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ（mG/GEJ）腺癌患者，标准的一线治疗是铂类+氟尿嘧啶化疗，接受双药化疗方案的患者的生存期大约为1年。

为了提高转移性癌症患者生存期，常将靶向治疗或免疫治疗与化疗相结合。曲妥珠单抗已经批准用于大约15%的HER2阳性疾病患者。使用尼武单抗靶向程序性死亡-1（PD-1）作为一线治疗已经在超过50个国家获得批准；其有效性主要局限于具有程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）≥5的患者。

CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，仅在正常胃黏膜细胞中表达，并且在大多数G/GEJ腺癌中保留。 在正常胃黏膜中，CLDN18.2通常被埋藏在紧密连接中。恶性转化过程中，胃黏膜细胞极性丧失可能导致CLDN18.2暴露并因此更容易被治疗性抗体接触。

关于安斯泰来制药集团

安斯泰来制药集团是一家在全球70多个国家开展业务的制药企业。目前，该集团正在推进“焦点领域的研究策略（Focus Area Approach）”，旨在通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，解决尚未被满足的医疗需求。与此同时，该集团正在将目光投向处方药以外的业务领域，将专业技能和知识与不同领域外部合作伙伴的尖端技术相结合，打造Rx+医疗解决方案^[4-5]。

参考文献：

1. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Lordick F, Van Cutsem E, Gallego Plazas J, Huang J, Shen L, Oh SC, Sunpaweravong P, Soo Hoo HF, Turk HM, Oh M, Park JW, Moran D, Bhattacharya P, Arozullah A, Xu RH. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7. Epub 2023 Jul 31. PMID: 37524953; PMCID: PMC10427418.
2. A Study of Zolbetuximab (IMAB362) Plus CAPOX Compared With Placebo Plus CAPOX as First-line Treatment of Subjects With Claudin (CLDN) 18.2-Positive, HER2-Negative, Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastric orGastroesophagealJunction(GEJ) Adenocarcinoma (GLOW)
3. https://products.mhra.gov.uk/
4. https://www.astellas.com.cn/zh-hans/news/14446
5. https://www.astellas.com.cn/