MHRA批准胃癌新药，CLDN18阳性胃癌新突破

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京东健康海外医疗

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2024年8月14日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准了一种新型靶向癌症治疗药佐妥昔单抗（zolbetuximab），用于与标准化疗联合使用治疗成人胃癌或胃食管连接处癌症。

佐妥昔单抗能识别并附着到特定的癌细胞以摧毁它们。这种药物针对那些肿瘤表达Claudin18.2（CLDN18）蛋白而不表达HER2蛋白的患者。获批基于GLOW Ⅲ期试验，接下来我们一起来看这个新药的那些事。

GLOW研究

GLOW研究是一项全球、多中心、双盲随机试验，这项研究的目的是评估佐妥昔单抗+卡培他滨（capecitabine）、奥沙利铂（oxaliplatin）联合用药与安慰剂+capecitabine、oxaliplatin相比的有效性，其中capecitabine、oxaliplatin作为一线治疗。

主要结果

试验的主要指标是无进展生存期（PFS）。研究评估了佐妥昔单抗的有效性、安全性和耐受性，也评估了该药对患者生活质量的影响。同时也将评估佐妥昔单抗的药代动力学（PK）和免疫原性特征。

研究包括254名接受佐妥昔单抗治疗的患者、253名接受安慰剂的患者。结果显示，佐妥昔单抗组PFS中位数胃8.21个月，安慰剂组6.80个月（HR= 0.687；95%置信区间CI，0.544-0.866；P = 0.0007）。预估12个月、24个月，佐妥昔单抗组PFS率35%和14%，安慰机组分别为19%和7%^[1]。

关键次要终点总体生存期（OS）中位数：佐妥昔单抗组14.39个月，安慰机组12.16个月（HR = 0.771；95% CI，0.615-0.965；P = 0.0118）。与安慰剂相比，Zolbetuximab组的3级或以上治疗相关不良事件发生率类似（72.8% vs 69.9%）^[1-2]。

综上，佐妥昔单抗联合用药可能成为CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期无法切除或转移性胃/胃食管接头（mG/GEJ）腺癌患者的潜在新型一线治疗方案。

既往临床研究

II期b FAST研究表明，佐妥昔单抗与化疗相结合可以延长无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS），与单独使用化疗相比；在肿瘤表达CLDN18.2更高的患者中，效果进一步增强。
III期SPOTLIGHT研究的初步结果显示，在CLDN18.2阳性（≥75%的肿瘤细胞具有中度到强的CLDN18膜表达），HER2阴性的患者中，先使用佐妥昔单抗加上改良的FOLFOX方案（mFOLFOX6）治疗的患者，其PFS和OS均明显延长，相比于安慰剂加上mFOLFOX6的患者。
GLOW研究与SPOTLIGHT研究同时进行，目的是确认佐妥昔单抗与化疗相结合在首线治疗中的有效性，并探索在不同地理区域的患者中，使用佐妥昔单抗与不同的一线化疗方案的组合。

关于佐妥昔单抗^[3]

佐妥昔单抗是一种首创的免疫球蛋白G1单克隆抗体，专门针对CLDN18.2并在CLDN18.2阳性的胃/胃食管连接处腺癌细胞中介导抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性。

适应证

用于治疗成人胃或胃食管连接（gastro-oesophageal junction）癌症。胃食管连接是食管（gullet）与胃相连的部位。这种药物仅适用于肿瘤表达CLDN18.2蛋白而不表达HER2蛋白的患者。它用于无法通过手术切除的胃或胃食管连接癌症，或者癌症已经扩散到身体其他部位的患者。

注意事项

过敏（超敏反应性）反应，包括过敏性休克。输液时可能会发生严重的过敏反应。如果出现以下任何严重过敏反应症状，应立即告知医生：皮肤瘙痒、肿胀的粉红或红色斑块（荨麻疹）、咳嗽不止、呼吸困难。
输液相关反应。严重的输液相关反应可能在输液时/输液后发生。如果您出现以下任何输液相关反应症状，应立即告知医生：恶心、呕吐、胃痛、唾液增多、发热、胸部不适、寒战/颤抖、背痛、咳嗽或高血压。
恶心和呕吐。在开始使用此药物之前，如果您正在经历恶心和/或呕吐，请告知医生。恶心（感到不适）和呕吐（呕吐）可能是治疗过程中常见的副作用，有时候可能会很严重。
儿童和青少年：该药不应用于18岁以下的儿童和青少年。
怀孕：不应在怀孕期间使用该药，除非医生明确推荐。
哺乳：在接受药物治疗期间不建议哺乳。目前还不清楚Vyloy是否会通过乳汁传递给婴儿。
驾驶和使用机器：该药可能会引起影响您驾驶或使用机器能力的副作用。在接受Vyloy输液后，若感觉不适，应谨慎决定是否驾驶或使用机器。

其他获批情况

24年3月，佐妥昔单抗在日本被批准与化疗联合治疗人体表皮生长因子受体2（HER2）阴性、CLDN18.2阳性、不可切除晚期或复发性胃癌患者^[4]。

关于胃腺癌

胃腺癌是胃癌的一种，是常见的恶性肿瘤，近几十年来，胃食管交界处腺癌的发病率显著增加。由于早期患者通常没有症状，胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌往往在晚期或转移性阶段被诊断出。对于HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ（mG/GEJ）腺癌患者，标准的一线治疗是铂类+氟尿嘧啶化疗，接受双药化疗方案的患者的生存期大约为1年。

为了提高转移性癌症患者生存期，常将靶向治疗或免疫治疗与化疗相结合。曲妥珠单抗已经批准用于大约15%的HER2阳性疾病患者。使用尼武单抗靶向程序性死亡-1（PD-1）作为一线治疗已经在超过50个国家获得批准；其有效性主要局限于具有程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）≥5的患者。

CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，仅在正常胃黏膜细胞中表达，并且在大多数G/GEJ腺癌中保留。在正常胃黏膜中，CLDN18.2通常被埋藏在紧密连接中。恶性转化过程中，胃黏膜细胞极性丧失可能导致CLDN18.2暴露并因此更容易被治疗性抗体接触。

关于安斯泰来制药集团

安斯泰来制药集团是一家在全球70多个国家开展业务的制药企业。目前，该集团正在推进“焦点领域的研究策略（Focus Area Approach）”，旨在通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，解决尚未被满足的医疗需求。与此同时，该集团正在将目光投向处方药以外的业务领域，将专业技能和知识与不同领域外部合作伙伴的尖端技术相结合，打造Rx+医疗解决方案^[4-5]。

参考文献：

Shah MA, Shitara K, Ajani JA, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Lordick F, Van Cutsem E, Gallego Plazas J, Huang J, Shen L, Oh SC, Sunpaweravong P, Soo Hoo HF, Turk HM, Oh M, Park JW, Moran D, Bhattacharya P, Arozullah A, Xu RH. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7. Epub 2023 Jul 31. PMID: 37524953; PMCID: PMC10427418.
A Study of Zolbetuximab (IMAB362) Plus CAPOX Compared With Placebo Plus CAPOX as First-line Treatment of Subjects With Claudin (CLDN) 18.2-Positive, HER2-Negative, Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastric orGastroesophagealJunction(GEJ) Adenocarcinoma (GLOW)
https://products.mhra.gov.uk/
https://www.astellas.com.cn/zh-hans/news/14446
https://www.astellas.com.cn/