肝外胆管癌,即肝外的胆管细胞上长肿瘤,一般是长在肝外的主要胆管上,这种称为胆管癌。胆管癌对化疗、局部治疗,效果都不敏感,主要还是手术治疗,能有手术机会则手术切除。如果已经丧失手术机会,就缺乏有效的直接治疗,只能采取间接治疗,比如能不能放支架控制肿瘤,
胆道癌是一组罕见的异质性和侵袭性上皮癌,包括 肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。胆道癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%。由于大多数患者诊断时就已经处于晚期,胆道癌的预后相当差, 其5年生存率只有2%。
系统化疗一直是治疗晚期胆道癌的主要手段。3期随机试验ABC02研究确立了 吉西他滨+顺铂(GEMCIS)作为晚期胆道癌的标准一线治疗方案。GEMCIS与吉西他滨单药治疗相比,显著改善总生存期和无进展生存期,GEMCIS的中位总生存期为11.7个月,吉西他滨单药治疗组为8.1个月;GEMCIS的中位无进展生存期为8.0个月,吉西他滨单药治疗组为5.0个月。
2019年,将GEMCIS+白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胆道癌一线治疗的2期试验显示,中位无进展生存期为11.8个月,中位总生存期为19.2个月。后续的3期试验(SWOG 1815),将评估在GEMCIS基础上增加白蛋白结合型紫杉醇是否能显著改善总生存期。
对于二线治疗,ABC06三期研究是首个显示晚期胆道癌使用GEMCIS后进行化疗有生存优势的随机试验。将mFOLFOX(改良的亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案)+积极症状控制与单独积极症状控制的疗效进行了比较。结果显示,mFOLFOX+积极症状控制组的中位总生存期为6.2个月,而单独积极症状控制组为5.3个月。因此, mFOLFOX现被推荐用于GEMCIS进展后胆道癌的二线治疗。
随着下一代测序技术的出现,已经发现了许多新的治疗靶点。在过去几年来,一些试验显示了晚期胆道癌的分子靶向治疗的益处。下文总结了晚期胆道癌的分子靶向治疗策略。
FGFR抑制剂
一些FGFR抑制剂已经被开发出来,并进行了临床试验。可逆的ATP竞争性FGFR抑制剂(如 德拉替尼、英菲格拉替尼和培米替尼)和不可逆的非ATP竞争性FGFR抑制剂(如 福巴替尼)显示出有希望的临床活性。德拉替尼是一种泛FGFR抑制剂,在一项2a期试验中,对29名携带FGFR2基因融合的肝内胆管癌患者的客观缓解率(ORR)为21%,中位无进展生存期为5.7个月。在有FGFR2突变或扩增的患者或缺乏FGFR基因突变的患者中没有观察到疗效。
尽管FGFR抑制剂显示出了很好的临床活性,但也会出现 获得性耐药。在Goyal等发表的一项研究中,对4名接受英菲格拉替尼治疗的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者进行了进展前后的肿瘤组织测序和循环肿瘤DNA分析,结果显示,在病情进展时,循环肿瘤DNA分析显示出现了新的FGFR2激酶突变。
IDH抑制剂
这类药物中最值得关注的是 艾伏尼布,这是一种口服的小分子IDH1突变抑制剂,在一项针对73名以前接受过治疗的IDH1突变的胆道癌患者的1期试验中,显示中位无进展生存期为3.8个月,中位总生存期为13.8个月。在后续的3期ClarIDHy试验中,纳入了晚期、不可切除的IDH1突变型胆道癌患者,以前接受过一到两种治疗,被随机分配(2:1)接受每日口服艾伏尼布 500mg或安慰剂,共有187名患者入组。
结果显示,艾伏尼布的ORR为2.4%,疾病控制率为50.8%。艾伏尼布的中位无进展生存期(2.7个月)比安慰剂(1.4个月)长。艾伏尼布的中位总生存期为10.3个月,安慰剂为7.5个月。艾伏尼布最常见的治疗相关不良事件是恶心(38%)、腹泻(32%)和疲劳(28%)。 与安慰剂相比,艾伏尼布作为二线治疗显示了无进展生存期的显著改善和更高的总生存期,并被NCCN指南推荐用于IDH1突变型胆道癌的二线治疗。
RAS-RAF-MEK-ERK通路
RAS-RAF-MEK-ERK通路的上调在胆道癌研究中经常被描述,导致肿瘤细胞增殖和分化。据报道,胆道癌中激活KRAS突变的发生率约为9-40%,KRAS突变在胆囊癌中较少见(7-8%)。关于BRAF突变,大型研究表明,BRAF V600E突变主要见于肝内胆管癌,发生率为3-5%。就预后而言,KRAS和MAPK-ERK通路突变与预后不良相关。尽管KRAS突变的发生率相对较高,但正如在其他实体瘤中所看到的那样,针对这一靶点仍然是一个挑战。 针对BRAF和MEK靶点的药物已显示出一些前景。
在维罗非尼治疗BRAF V600突变的非黑色素瘤患者的2期试验中,有8名胆道癌患者入组,其中有1名获得了持续1年以上的部分缓解。司美替尼是一种MAPK抑制剂,在ABC04 1b期试验中与GEMCIS方案联合治疗晚期胆道癌,在入组的28名患者中,有3名患者被证实有部分缓解。
比美替尼也是一种MEK抑制剂,在一项1b期研究中与卡培他滨联合进行了测试,34名入组的晚期胆道癌患者以前接受过吉西他滨治疗,结果显示,ORR为20.6%,疾病控制率为76.5%。55.9%的患者病情稳定,其中68.4%的患者病情稳定时间超过12周。中位无进展生存期为4.1个月,中位总生存期为7.8个月。
BRAF和MEK抑制剂的双重抑制策略也进行过评估。在2期多中心ROAR试验中,43名BRAF V600E突变的晚期胆道癌患者接受了达拉非尼+曲美替尼的治疗。经过10个月的中位随访,研究者评估的ORR为51%。中位无进展生存期为9.1个月,中位总生存期为13.5个月。因此, 达拉非尼+曲美替尼的BRAF和MEK双重抑制对BRAF V600突变的晚期胆道癌显示出明显的临床活性,可考虑按照NCCN指南的推荐用于后续治疗。
靶向HER2治疗
HER2基因扩增或过表达见于3-19%的胆道癌患者。与肝外胆管癌(11%)和肝内胆管癌(3%)相比,HER2基因扩增或过表达在胆囊癌中更常见。在预后方面,HER2突变与生存率较差相关。一些针对HER2的靶向疗法已经在临床试验中得到了评估, 拉帕替尼+吉西他滨在临床前研究中显示出活性,但在两项单臂2期试验中,对于未经选择的晚期胆道癌患者没有显示出临床活性。
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性的晚期胆道癌,是在一项2a期研究中进行的。39名有HER2扩增、HER2过表达或两者都有的患者被纳入研究,他们之前接受过治疗。在8.1个月的中位随访期中,显示出ORR为23%,疾病控制率为51%。中位缓解持续时间为10.8个月,中位无进展生存期为4.0个月,中位总生存期为10.9个月。
参考文献:
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):956-969.
京东健康互联网医院医学中心
作者:毛息花,肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
1. ️有早产史的孕妇
如果孕妈妈在之前的妊娠中曾有过早产的经历,宫颈长度检查尤其重要。早产史是宫颈功能不全的一个主要风险因素,因此医生可能会在孕中期(大约16-24周)建议定期进行宫颈长度检查。
2. ️曾经进行过宫颈锥切术的孕妇
过去接受过宫颈锥切术(如治疗宫颈上皮内瘤变)的女性,可能容易出现宫颈机能不全,这增加了早产的风险。
3. ️多胎妊娠的孕妇
双胞胎或多胞胎的孕妇,子宫承受的压力更大,宫颈可能更早地开始缩短。因此,多胎妊娠的孕妈妈通常需要更加密切地监测宫颈长度。
4. ️出现宫缩的孕妇
如果孕妈妈在怀孕中期出现了规律的宫缩,医生可能会建议进行宫颈长度检查,以排除早产的可能性。
5. ️有异常分泌物或宫颈变化的孕妇
如果在产检中发现宫颈有变化,或孕妈妈出现异常分泌物,医生可能会通过宫颈长度检查来评估是否存在早产风险。
6. ️首次孕期发现宫颈短的孕妇
即使是没有任何风险因素的孕妈妈,如果在常规超声检查中发现宫颈短于正常范围,我们也会建议进一步监测宫颈长度。
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阳痿是指勃起功能障碍,该疾病通常是能治好的,可根据不同的发病原因进行相应的处理。具体分析如下:
勃起功能障碍是指男性不能持续勃起或维持足够的勃起硬度的情况,可能由休息不足、频繁自慰、心理因素、疾病等因素导致。休息不足可能会导致体质下降、免疫力下降,引起勃起功能障碍,建议患者多休息,从而促进病情恢复。此外频繁自慰容易导致阴茎和阴茎头敏感,从而引起勃起功能障碍,建议患者减少性刺激、减少自慰次数,从而缓解症状。如果长期存在焦虑、紧张等不良情绪,可能会影响患者在性生活中的表现,容易诱发勃起功能障碍。患者应该及时调整心理状态,必要时可前往心理科进行治疗。需要注意的是,如果患者有睾丸炎、前列腺炎等疾病,也可能导致勃起功能障碍,建议患者及时前往医院诊断再进行治疗。
如果患者身体出现不适,应该及时就医,以免延误治疗。
上呼吸道感染导致味觉和嗅觉减退时,可以采取多种方法进行缓解和治疗。以下是一些具体的建议:
一、一般治疗
适当休息:保证充足的睡眠,避免过度劳累,有助于身体恢复。
运动保健:适当进行体育运动,如慢跑、快走、瑜伽等,有助于促进血液循环和身体新陈代谢,对恢复味觉和嗅觉有一定的帮助。
饮食调理:多吃富含维生素的水果和蔬菜,如香蕉、苹果、橘子、菠菜、芹菜等,这些食物有助于加速毒素的排泄,提高免疫力。同时,多喝水,保持嗓子湿润,排汗排尿,有利于身体健康的恢复。
二、局部治疗
按摩:适当进行头部按摩或颈部按摩,可以促进血液循环,改善身体不适,同时对促进味觉和嗅觉恢复也有一定的帮助。
针灸:针灸治疗可以通过刺激穴位,促进血液循环,从而改善味觉和嗅觉减退的症状。一般针灸的穴位主要有合谷穴、足三里等。
局部用药:可以使用一些局部用药,如呋麻滴鼻液、布地奈德鼻喷雾剂等,这些药物有助于清除鼻腔中的分泌物和病毒,促进嗅觉恢复。另外,还可以尝试温水加盐的溶液做鼻腔冲洗。
三、药物治疗
营养神经药物:如果味觉和嗅觉减退是由于神经受损引起的,可以在医生指导下使用营养神经药物进行治疗,如维生素B6片、维生素B12片、甲钴胺片等。这些药物有助于促进受损神经细胞的修复和再生。
抗病毒药物:如果上呼吸道感染是由病毒感染引起的,可以使用抗病毒药物进行治疗,如奥司他韦等。但请注意,抗病毒药物应在医生指导下使用,避免自行用药。
抗生素:如果上呼吸道感染是由细菌感染引起的,需要在医生指导下使用抗生素进行治疗。但请注意,抗生素的使用应遵循医嘱,避免滥用和误用。
四、其他注意事项
保持室内空气流通:保持室内空气清新,有助于减少病毒和细菌的传播,对恢复味觉和嗅觉也有帮助。
避免过度焦虑:保持良好的心态,避免过度焦虑和紧张,有助于身体的恢复和味觉嗅觉的改善。
定期就医检查:如果味觉和嗅觉减退的症状持续存在或加重,建议及时就医检查,进行综合诊断治疗。
总之,上呼吸道感染导致味觉和嗅觉减退时,可以采取一般治疗、局部治疗、药物治疗等多种方法进行缓解和治疗。同时,也需要注意保持良好的生活习惯和心态,以促进身体的恢复和健康。
阴茎晚上它可没有闲着~
一、老师常见职业病
“我原来没得过VVC,为啥怀了孕,反倒出现了豆渣样白带?”、“我孕期特别小心,没敢过性生活,怎么还会得阴道炎呢?” 不少女性会有这样的困惑。怀孕是每个女性的高光时刻之一,但让人烦恼的是,孕妈妈们本身带着宝宝已经足够辛苦,还会比平时更容易受到霉菌性阴道炎的困扰!
霉菌性阴道炎在医学上更专业的名称,叫外阴阴道假丝酵母菌病,英文缩写是VVC,引起VVC的主要病原体是假丝酵母菌,假丝酵母菌可在10~20%非孕妇及30%的孕妇的阴道中寄生。怀孕期的 VVC属于复杂性VVC的一种,说它复杂,因为VVC发生人群的特殊性,怀孕这件事关系到一个新生命的到来,而孕产妇和新生儿保健一直是社会关注的重点。
一方面,有阴道感染的情况存在,另一方面,孕妇心理受到造成的影响,久而久之,可能会影响新生儿的结局,所以怀孕期发生的VVC不容小觑。
问题1:备孕期间得了VVC,会影响怀孕吗?
如果处于VVC急性发作期,建议待疾病控制后继续备孕。去除诱因、规范治疗是关键。
问题2:治疗VVC期间怀孕了怎么办?
治疗VVC分为口服用药和阴道局部用药,口服药物可能伴随出现消化道反应、肝毒性副作用,在孕期的安全性尚未得到充分验证,不建议怀孕;若采用阴道局部用药治疗VVC期间怀孕,可以顺其自然。
问题3:怀孕的时候更容易得VVC吗?
怀孕这件事本身就是发生VVC的高危因素。正常情况下,假丝酵母菌是女性阴道内常见的寄生菌,怀孕后免疫系统受到抑制,我们的身体抵抗力弱于侵袭力,导致假丝酵母菌大量繁殖导致VVC发生。孕期的女性阴道分泌物高雌激素水平和糖原含量增加,同时阴道上皮处于充血水肿状态,外阴阴道湿度增加,同时有利于假丝酵母菌生长,易导致假丝酵母菌反复感染。此外,孕期容易合并糖尿病或其他疾病,增加对假丝酵母菌的易感性。
问题4:为什么怀孕时候的VVC要更加重视?
VVC对胎儿可能产生不良的影响,如感染未控制可能进一步发生阴道的其他细菌感染,而这些细菌可以往子宫腔内蔓延,导致羊膜腔内感染,导致胎膜早破、早产风险增加。对孕妈来说,一方面,VVC会带来不适感,另一方面,孕妈的阴道黏膜在严重感染时水肿明显,分娩过程中可能增加软产道裂伤、产后出血、产后伤口愈合差等风险。
问题5:胎儿和新生儿是否会被传染VVC吗?
怀孕的后期发生VVC,可能会导致新生儿假丝酵母菌病,特别是鹅口疮和皮炎等。
问题6:怀孕时患VVC应该怎样治疗?
无症状者,国内和大部分国际指南(如中华医学会妇产科学分会感染协作组关于VVC的诊治规范、美国疾病控制和预防中心性传播疾病诊治指南、加拿大关于外阴阴道炎的监测与管理、英国性健康和艾滋病协会共识等)均不建议对无症状者进行治疗,认为无症状VVC与不良妊娠结局的关系尚无定论。而德国的关于VVC的指南建议对怀孕后期的女性无症状假丝酵母菌定植进行治疗,以减少新生儿假丝酵母菌病的风险。
有症状者,临床治疗主要以缓解症状为主要目的,主要采用对胎儿无害的阴道唑类用药。孕期VVC病情比较顽固,要在医生的指导下进行“足疗程、个体化”治疗。
问题7:孕期与非孕期的VVC的治疗有差别吗?
孕期与非孕期外阴阴道假丝酵母菌病的用药差别是很大的。
非孕期的女性发生VVC时可根据病情选择合适的用药途径:阴道用药,价格便宜,全身吸收低;口服药物使用方便,适用于月经期、出差或者复杂性VVC,但是可能伴随出现消化道反应、肝毒性副作用。
由于口服用药在孕期的安全性尚未得到充分验证,阴道局部唑类用药仍是孕期的首选,疗程也应延长。以缓解症状为主要目的。
HPV,人乳头瘤病毒,是一种能够引起人体皮肤黏膜鳞状上皮增殖,产生疣的一类病毒。HPV是一个大家族,有130多种亚型,具有很强的传染性,不同的型别可引发不同的临床表现。HPV病毒分为高危型和低危型。低危型HPV多和湿疣有关,而高危型HPV常与子宫颈癌、阴道癌等恶性肿瘤相关,其中HPV-16、18型致病风险最高。很多女性一生中至少感染过一次HPV,但大多数人可以依靠自身的免疫系统清除病毒。当机体免疫力下降时,HPV感染持续存在,可能导致宫颈发生病变。
HPV是如何感染的?
感染HPV主要有下面四种途径:(1)性行为传播(2)间接传播:比如公共场所的毛巾浴巾、澡盆等。如果上一位客户携带了HPV病毒,那接下来使用这些物品的人,都有可能会感染。(3)医源性感染:如果医务人员在治疗感染HPV的患者时,没有做好自我防护,可能会造成自我感染或间接感染他人。(4)母婴传播:如果母亲身上携带了HPV病毒,婴儿通过母亲产道时,很可能会被感染。
HPV感染,能够预防吗?
答案是肯定的。首先,勤洗手,注意个人卫生 ,避免在公共浴池洗浴;其次,减少或避免不洁的性行为,避免多个性伴侣,同房戴避孕套,注意经期卫生;第三,日常饮食要均衡,保持充足睡眠,锻炼身体,增强免疫力。第四,也是最重要的,接种HPV疫苗。
HPV疫苗怎么接种?接种疫苗安全吗?
目前上市的有二价、四价和九价HPV疫苗,二价及四价可预防约70%宫颈癌,九价可预防约90%宫颈癌。如果要预约HPV疫苗,可以社区医院预约,有些医院比如我们北京妇产医院就有专门的HPV疫苗接种门诊。
对于注射HPV疫苗,大家除了关注其有效性以外,更多的是关心其安全性。根据目前大量数据证实,与安慰剂相比,注射HPV疫苗所产生的不良事件并无明显增加,且多为轻微反应,严重不良事件或因不良事件退出实验的发生率几乎为零,所以,总体来说,注射HPV疫苗是相当安全的。但是,如果已知发生妊娠或者近期有妊娠计划者,是不建议注射HPV疫苗的。如果在注射后发现意外妊娠的,不必因为注射疫苗而终止妊娠,对于未完成3剂注射者,就不再追加剩余针剂了。
注射HPV疫苗的目标年龄是11-12岁,但是由于疫苗国内上市时间较短,以及家长对副反应的担心,可以适当延后注射年龄,但是建议在15岁之前注射,因为15岁之前,可以注射2剂,超过15岁,就建议注射3剂了。如果超过15岁,那么在21岁前,且未发生首次性行为时注射,仍然可以取得很好的效果。
理论上讲,超过11岁以后,越早注射HPV疫苗,获益越大。随着年龄的增加,自身免疫系统活力下降,疫苗所激发的主动免疫也会相应减弱,而对于超过45岁女性,尽管注射疫苗可能仍然有一定效果,但是缺乏相应数据,且考虑到社会经济效益,也就不再建议普遍注射疫苗了。
我已经感染HPV疫苗了或者已经发生宫颈病变了,接种疫苗还有用吗?
答案是肯定的。有数据显示,即使已经感染HPV,注射HPV疫苗仍然是有意义的,一方面,易感染HPV分型未必与疫苗覆盖的分型一致,另一方面,HPV疫苗可能激发对易感染疫苗的免疫反应,从而提高转移几率或者缩短转阴时间,随着治疗行疫苗的研究和开发,这种效果可能会更为确定。值得注意的是,不论接种了哪种疫苗,依旧需要定期宫颈筛查。
总之,HPV感染是可以有效预防的。积极接种HPV疫苗,规范性行为,定期宫颈筛查,可以早期发现、早期诊断宫颈疾病,将宫颈癌扼杀在摇篮中。
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