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盘点晚期胆道癌的靶向治疗进展

盘点晚期胆道癌的靶向治疗进展
发表人:医咖会

胆道癌是一组罕见的异质性和侵袭性上皮癌,包括 肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。胆道癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%。由于大多数患者诊断时就已经处于晚期,胆道癌的预后相当差, 其5年生存率只有2%

 

系统化疗一直是治疗晚期胆道癌的主要手段。3期随机试验ABC02研究确立了 吉西他滨+顺铂(GEMCIS)作为晚期胆道癌的标准一线治疗方案。GEMCIS与吉西他滨单药治疗相比,显著改善总生存期和无进展生存期,GEMCIS的中位总生存期为11.7个月,吉西他滨单药治疗组为8.1个月;GEMCIS的中位无进展生存期为8.0个月,吉西他滨单药治疗组为5.0个月。

 

2019年,将GEMCIS+白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胆道癌一线治疗的2期试验显示,中位无进展生存期为11.8个月,中位总生存期为19.2个月。后续的3期试验(SWOG 1815),将评估在GEMCIS基础上增加白蛋白结合型紫杉醇是否能显著改善总生存期。

 

对于二线治疗,ABC06三期研究是首个显示晚期胆道癌使用GEMCIS后进行化疗有生存优势的随机试验。将mFOLFOX(改良的亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案)+积极症状控制与单独积极症状控制的疗效进行了比较。结果显示,mFOLFOX+积极症状控制组的中位总生存期为6.2个月,而单独积极症状控制组为5.3个月。因此, mFOLFOX现被推荐用于GEMCIS进展后胆道癌的二线治疗

 

随着下一代测序技术的出现,已经发现了许多新的治疗靶点。在过去几年来,一些试验显示了晚期胆道癌的分子靶向治疗的益处。下文总结了晚期胆道癌的分子靶向治疗策略。

 

FGFR抑制剂

一些FGFR抑制剂已经被开发出来,并进行了临床试验。可逆的ATP竞争性FGFR抑制剂(如 德拉替尼、英菲格拉替尼和培米替尼)和不可逆的非ATP竞争性FGFR抑制剂(如 福巴替尼)显示出有希望的临床活性。德拉替尼是一种泛FGFR抑制剂,在一项2a期试验中,对29名携带FGFR2基因融合的肝内胆管癌患者的客观缓解率(ORR)为21%,中位无进展生存期为5.7个月。在有FGFR2突变或扩增的患者或缺乏FGFR基因突变的患者中没有观察到疗效。

 

尽管FGFR抑制剂显示出了很好的临床活性,但也会出现 获得性耐药。在Goyal等发表的一项研究中,对4名接受英菲格拉替尼治疗的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者进行了进展前后的肿瘤组织测序和循环肿瘤DNA分析,结果显示,在病情进展时,循环肿瘤DNA分析显示出现了新的FGFR2激酶突变。

 

IDH抑制剂

这类药物中最值得关注的是 艾伏尼布,这是一种口服的小分子IDH1突变抑制剂,在一项针对73名以前接受过治疗的IDH1突变的胆道癌患者的1期试验中,显示中位无进展生存期为3.8个月,中位总生存期为13.8个月。在后续的3期ClarIDHy试验中,纳入了晚期、不可切除的IDH1突变型胆道癌患者,以前接受过一到两种治疗,被随机分配(2:1)接受每日口服艾伏尼布 500mg或安慰剂,共有187名患者入组。

 

结果显示,艾伏尼布的ORR为2.4%,疾病控制率为50.8%。艾伏尼布的中位无进展生存期(2.7个月)比安慰剂(1.4个月)长。艾伏尼布的中位总生存期为10.3个月,安慰剂为7.5个月。艾伏尼布最常见的治疗相关不良事件是恶心(38%)、腹泻(32%)和疲劳(28%)。 与安慰剂相比,艾伏尼布作为二线治疗显示了无进展生存期的显著改善和更高的总生存期,并被NCCN指南推荐用于IDH1突变型胆道癌的二线治疗

 

RAS-RAF-MEK-ERK通路

RAS-RAF-MEK-ERK通路的上调在胆道癌研究中经常被描述,导致肿瘤细胞增殖和分化。据报道,胆道癌中激活KRAS突变的发生率约为9-40%,KRAS突变在胆囊癌中较少见(7-8%)。关于BRAF突变,大型研究表明,BRAF V600E突变主要见于肝内胆管癌,发生率为3-5%。就预后而言,KRAS和MAPK-ERK通路突变与预后不良相关。尽管KRAS突变的发生率相对较高,但正如在其他实体瘤中所看到的那样,针对这一靶点仍然是一个挑战。 针对BRAF和MEK靶点的药物已显示出一些前景

 

在维罗非尼治疗BRAF V600突变的非黑色素瘤患者的2期试验中,有8名胆道癌患者入组,其中有1名获得了持续1年以上的部分缓解。司美替尼是一种MAPK抑制剂,在ABC04 1b期试验中与GEMCIS方案联合治疗晚期胆道癌,在入组的28名患者中,有3名患者被证实有部分缓解。

 

比美替尼也是一种MEK抑制剂,在一项1b期研究中与卡培他滨联合进行了测试,34名入组的晚期胆道癌患者以前接受过吉西他滨治疗,结果显示,ORR为20.6%,疾病控制率为76.5%。55.9%的患者病情稳定,其中68.4%的患者病情稳定时间超过12周。中位无进展生存期为4.1个月,中位总生存期为7.8个月。

 

BRAF和MEK抑制剂的双重抑制策略也进行过评估。在2期多中心ROAR试验中,43名BRAF V600E突变的晚期胆道癌患者接受了达拉非尼+曲美替尼的治疗。经过10个月的中位随访,研究者评估的ORR为51%。中位无进展生存期为9.1个月,中位总生存期为13.5个月。因此, 达拉非尼+曲美替尼的BRAF和MEK双重抑制对BRAF V600突变的晚期胆道癌显示出明显的临床活性,可考虑按照NCCN指南的推荐用于后续治疗

 

靶向HER2治疗

HER2基因扩增或过表达见于3-19%的胆道癌患者。与肝外胆管癌(11%)和肝内胆管癌(3%)相比,HER2基因扩增或过表达在胆囊癌中更常见。在预后方面,HER2突变与生存率较差相关。一些针对HER2的靶向疗法已经在临床试验中得到了评估, 拉帕替尼+吉西他滨在临床前研究中显示出活性,但在两项单臂2期试验中,对于未经选择的晚期胆道癌患者没有显示出临床活性。

 

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性的晚期胆道癌,是在一项2a期研究中进行的。39名有HER2扩增、HER2过表达或两者都有的患者被纳入研究,他们之前接受过治疗。在8.1个月的中位随访期中,显示出ORR为23%,疾病控制率为51%。中位缓解持续时间为10.8个月,中位无进展生存期为4.0个月,中位总生存期为10.9个月。

 

参考文献:
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):956-969.
 
京东健康互联网医院医学中心
作者:毛息花,肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

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  • 本文转载自芝加哥大学医学中心。

     

     

    自《危险边缘》主持人Alex Trebek透露自己患上胰腺癌以来,这一癌症已成为全美关注的焦点。对于大多数胰腺癌病例来说,癌症始于胰管。这被称为胰腺导管腺癌,是胰腺癌最致命的形式。其余5%-10%属于胰腺神经内分泌瘤(pNETs)。尽管pNETs的情况很少见,但它仍然具有潜在的致命性。 屈服于pNET的两位杰出人物包括Aretha Franklin(艾瑞莎·富兰克林)和Steve Jobs(史蒂夫·乔布斯)。

     

    为了更多地了解pNETs及其与其他类型胰腺癌的不同之处,我们采访了芝加哥大学神经内分泌肿瘤主任Xavier Keutgen(医学博士)。Keutgen是美国为数不多在广泛切除神经内分泌肿瘤方面拥有先进专业知识的外科医生之一,也是几项临床试验的首席研究员,重点研究内分泌和神经内分泌肿瘤的新诊断和治疗方法。

     

    了解神经内分泌肿瘤(NET)的最佳方法是什么?

     

    神经内分泌肿瘤是由神经内分泌细胞发展而来的肿瘤,这些细胞几乎可以在身体的每个器官中找到。尽管名字里含有“神经”这个词,但它们与大脑无关。它们的名字源于细胞与自主神经系统(你无法控制的神经系统)的连接。神经内分泌肿瘤可以在任何具有神经内分泌细胞的器官中发展。这些细胞产生可以在我们血液中分泌的激素或蛋白质。例如,在胰腺中,你可以在胰岛中找到这些细胞,它们会分泌胰岛素等激素来调节我们的血糖。虽然胰腺神经内分泌肿瘤是从这些正常分泌激素的胰岛细胞发展而来的,但大约75%的肿瘤是无功能的,不产生激素。

     

    NET肿瘤有多常见?您在芝加哥大学医学中心见过的最常见的NET肿瘤是什么?

     

    目前,美国有17万人患有NET肿瘤。每年,芝加哥地区有400-700人被诊断出患有神经内分泌肿瘤。这种病并不像大多数人想象的那么罕见,甚至越来越普遍。这很可能是因为我们现在可以更好地诊断出这些肿瘤,而且发病率在普遍增加。总的来说,我认为我们在芝加哥大学医学中心的临床环境中看到的最常见的是肺、小肠和胰腺的NETs。

     

    胰腺导管腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)有什么不同?

     

    最常见的错误是把“胰腺癌”与“胰腺神经内分泌肿瘤”混为一谈。胰腺癌通常被定义为胰腺恶性肿瘤(来源于胰腺导管细胞),预后不良。pNETs仅占胰腺肿瘤的5%至10%。他们的表现不同,预后要好得多,治疗方式也完全不同。与更常见的胰腺癌不同,转移性pNET患者(或已扩散到身体其他部位的癌症患者)中,有50%的人在确诊后可以生存五年或更长时间。

     

    pNETs的治疗方法是什么?

     

    最常见的治疗方法是手术。如果肿瘤仍然局限于局部并且尚未扩散,我们会切除大于2厘米的肿瘤。我们最近发表了一项研究,调查了肿瘤大小和手术之间的相关性,以及怎样大小的肿瘤最适合做手术。如果肿瘤会分泌激素(约10-25%的患者),则无论大小都会被切除。如果肿瘤已经扩散,手术仍然是常见治疗方法。在芝加哥大学医学中心,我们非常擅长并专门从事这类手术。

     

     

    例如,如果肿瘤已经扩散到肝脏,我们可以从胰腺切除原发性肿瘤,同时也可以通过非常专业的技术切除肝脏中全部的或者几乎全部的病变,以防止对健康肝脏的其余部分造成伤害。这就是所谓的实质保留切除术,我们可以小心地逐一取出肿瘤的各部分。较深的肿瘤可以使用微波消融术。通过这种技术,我们可以在不损害肝功能的情况下从肝脏切除30、40或有时多达50个病变。

     

    pNET还有哪些其它治疗方案?

     

    与腺癌不同,经典化疗很少用于pNETs治疗。除了手术之外,或者不实施手术,一些患者还接受肌肉注射或每日口服药片来减缓肿瘤生长,有时这种方式可以使用多年。近来有一些更先进的治疗方式,包括一项新的有前景的PRRT治疗,或称为肽受体放射性核素治疗。PRRT是一种放射性输注,每隔一个月进行一次,持续八个月,靶向肿瘤细胞,而不会影响其他器官。它的副作用最小,是一项很有前景的治疗方法,因为它可以使多达30%-40%的胰腺神经内分泌肿瘤患者的肿瘤缩小。

     

    pNETs和其他神经内分泌癌是如何诊断的?症状有哪些?

     

    因为大多数肿瘤不分泌激素,所以大多数患者都没有症状。这意味着他们没有明显的症状,比如体重减轻和腹痛。他们也不会发黄(黄疸)。这些肿瘤在数月甚至数年的时间里生长缓慢,从未被发现。在许多情况下,患者可能会因其他状况而接受CT扫描或超声波检查,从而发现肿瘤。如果肿瘤确实分泌胰岛素或胃泌素等激素,通常会更快被诊断出来。这是因为它们会引起低血糖症,导致低血糖水平,晕倒或导致胃酸和溃疡。

     

    哪些人具有患上PNETs的最大风险?怎样才能降低风险?

     

    有一些罕见的遗传性疾病使一些人更容易患上Net。除了罕见的遗传综合征外,我们目前还不知道人们患上这些肿瘤的原因。

     

    NETs的最新研究成果集中在哪些方面?

     

    在芝加哥大学医学中心综合癌症中心,我的实验室致力于了解为什么有些人对某些疗法的反应比其他人更好。我们正在研究如何提高PRRT的有效性,使其对胰腺和其他NET患者更好。我们还专门尝试联合疗法,例如将PRRT与手术相结合。此外,明年我们将开始一项临床试验,专门研究针对胰腺癌患者的这些联合疗法。

  •   免疫治疗作为近年来肿瘤治疗领域的超级新星,获批的适应证已经覆盖了十余种实体瘤和血液肿瘤。在近期举行的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上,免疫治疗更是大放异彩,公布了多项重磅研究长期随访结果。这无疑显示出了免疫治疗为长期生存带来的可能,给学术界和患者带来了新期盼。

      除了肺癌和黑色素瘤的长期随访积极结果的公布,头颈部鳞癌也公布了4年生存数据,持续向5年长生存突破靠近。相信在不久的将来,将有一大批癌症通过免疫治疗提高5年生存率,摆脱预后差的“绝症”帽子,其中就有头颈部鳞癌。

      为什么是头颈部鳞癌?

      头颈部鳞癌是一种具有高度免疫缺陷的肿瘤,而且七成以上患者确诊时已经处于中晚期阶段,肿瘤出现局部淋巴结转移或远处转移,使用手术或放疗的疗效并不理想,5年生存率不足40%。更遗憾的是,局部晚期头颈部鳞癌患者接受标准治疗后,局部复发率约为50%~60%,远处转移复发率约为4%~26%,治疗效果不尽如人意。头颈部鳞癌病理类型为鳞状细胞癌(鳞癌),对常规药物治疗比如化疗敏感程度一般,可能是治疗效果不理想的原因之一,需要更有针对性的新型药物打开突破口。

      免疫治疗已经在肺鳞癌、食管鳞癌和头颈部鳞癌中证明了优于标准化疗方案的疗效,陆续获批多种鳞癌适应证,展示了对鳞癌的明显偏好,为鳞癌治疗带来全新曙光。今年ESMO上,KEYNOTE-048研究更新了长期随访4年生存率的全新突破,为头颈部鳞癌患者带来长生存新曙光。

      头颈部鳞癌的长生存飞跃

      KEYNOTE-048研究是一项III期临床试验,证实了帕博利珠单抗单药和联合化疗两种方案,对比常规治疗方案用于复发或转移性头颈部鳞癌患者一线治疗,都可以显著延长生存期。凭借优秀的数据结果,帕博利珠单抗于2019年6月一举拿下两个FDA批准的头颈部鳞癌一线适应证,也陆续获得了NCCN(美国国立综合癌症网络)指南和CSCO(中国临床肿瘤学会)指南的权威推荐,无论是单药还是联合化疗。

      同济大学附属东方医院的肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任郭晔教授说:“KEYNOTE-048研究是头颈部鳞癌中一个跨时代的研究,奠定了帕博利珠单抗一线治疗复发转移头颈鳞癌的经典地位。PD-L1阳性(CPS≥20)患者使用帕博利珠单抗的OS明显优于传统的化疗联合靶向治疗方案,一线可以不用化疗。”

      毋庸置疑,帕博利珠单抗单独使用可以为头颈部鳞癌患者带来疗效确切、不良反应更低的治疗新选择。在PD-L1阳性人群中,帕博利珠单抗对比常规治疗,总生存期延长了4.1个月(14.9个月 vs 10.8个月),降低了39%的疾病死亡风险;缓解持续时间超过5倍(23.4个月 vs 4.2个月),4年生存率近乎3倍(21.6% vs 8.0%),带来了持续的长期生存获益。帕博利珠单抗相对常规治疗方案,安全性更好,3级及以上不良反应发生率仅为四分之一(17.0% vs 69.3%),患者的使用感受更好。

      更令人期待的是,KEYNOTE-048研究中约一半患者接受了后续治疗,而且使用帕博利珠单抗的患者,第二次无进展生存期更长(11.7个月 vs 9.4个月)。意味着头颈部鳞癌患者选择早用帕博利珠单抗,也可以对后续治疗产生增幅,持续获得生存获益,助力长生存。

      目前,帕博利珠单抗单药一线治疗头颈部鳞癌的上市申请也已经递交国家药品监督管理局,并被纳入优先审评名单。期待帕博利珠单抗下一个新适应证获批,为中国头颈部鳞癌患者点亮治疗新希望,为漫漫抗癌长路指引前行方向。

  • 胆囊癌晚期可以吃山药大枣粥,山药有健脾益肺、滋肾固精等功效。大枣有补中益气、养胃健脾、养血安神等功效。主治脾胃虚弱所致的消化不良,胆囊术后腹胀、腹痛。希望患者朋友可以吃这些来帮助治疗。


    胆囊癌这样的疾病对患者的身体造成了严重的危害,尤其是一些胆囊癌晚期的患者朋友,除了积极进行治疗之外,在饮食方面也要加强注意,如果饮食科学合理的话,对治疗也能起到一定的帮助作用。但是很多晚期胆囊癌患者不知道吃什么好,接下来我们就和小编一起来看看专家是怎么介绍胆囊癌晚期吃什么吧。

     

    山药大枣粥

     


    首先胆囊癌晚期可以吃山药大枣粥。食物的材料主要有山药,大枣以及大米。将山药洗净,去皮,切成小块;大枣、大米去杂,洗净,备用。锅内加水适量,放入大枣、大米煮粥,五成熟时加入山药块,再煮至粥熟即成。每日一到两次,可长期食用。山药有健脾益肺、滋肾固精等功效。大枣有补中益气、养胃健脾、养血安神等功效。主治脾胃虚弱所致的消化不良,胆囊术后腹胀、腹痛。

     

    芋头肉丝粥

     

    其次胆囊癌晚期可以吃芋头肉丝粥。食物的材料主要有鲜芋头,瘦猪肉以及玉米面。将芋头去皮、洗净,切成小块;瘦猪肉切丝,备用。锅内加水适量,水开后撒入米面,再加入肉丝共煮粥。五成熟时加入芋头块,再煮至粥熟即成。每日两次,可长期食用。竿头性平,味甘辛,有调中益气、化痰和胃、软坚散结等功效。猪肉有滋补肾阴、滋养肝血、润泽皮肤等功效。玉米营养丰富,有调中健脑的功效。主治胆囊术后腹胀及消化不良诸症。

     

     

    鲤鱼白术粥

     

    最后胆囊癌晚期可以吃鲤鱼白术粥。食物的材料主要有鲤鱼,炒白术,花椒以及粳米。先将花椒、白术、生姜加水适量煎取药汁,粳米洗净入锅,加药汁、鲤鱼、白糖、葱白、清水适量,用武火煮至烂熟后,去鲤鱼喝粥。温中散寒、健脾利胆。主治胆囊术后腹痛、腹胀、食欲不振、大便稀等症。

     

    以上就是专家给大家介绍的关于胆囊癌晚期吃什么的相关知识讲解。虽然食疗的方法有一定的效果,但是食疗的方法并不是能够代替专业的治疗方法,晚期胆囊癌也是一种危害性非常大的疾病,患上疾病就一定要及早的进行治疗。同时还应该积极的配合医生,才能够更快的控制疾病。

  • 急性髓性白血病(AML)是一种异质性血液系统恶性肿瘤,其特征是骨髓细胞或原粒细胞的增生,这些细胞未能正常分化。AML的标准强化化疗方案(蒽环类药物联合阿糖胞苷)已经使用了40多年。

     

    近年来,分子和细胞生物学的重大进展,提高了研究者对AML病理生理学的认识,扩大了治疗策略,可以更深入地了解个体的白血病风险如何以及风险增加的原因。这些进展为许多患者提供了个性化的治疗选择,并可能在未来为预防AML的发生提供机会窗口。近日,《BMJ》刊登了一篇文章,详细介绍了急性髓系白血病的研究进展,一起来看看治疗方面取得了哪些成果。

     

    细胞毒化疗

    数十年来,AML的标准强化治疗方案是 七天阿糖胞苷联合三天蒽环类药物(伊达比星、柔红霉素),被称为 "7+3 "方案。完全缓解率和治愈率因年龄而异,≤60岁成人的完全缓解率为60-85%,治愈率为35-40%;>60岁成人的完全缓解率为40-60%,治愈率为5-15%。TP53基因突变的患者,与那些泛AML基因突变的患者相比,有更多的化疗耐药性,需要多个周期的诱导化疗。

     

    巩固治疗

    基本上所有在诱导治疗后获得完全缓解的患者,如果没有诱导后巩固治疗,最终都会复发。巩固治疗的选择包括 强化化疗方案和干细胞移植

     

    靶向药物/新药

    低强度治疗方案的出现给患者增加了治疗选择,特别是对年老、身体状态差或不希望长期住院的患者。下文对急性髓系白血病的新型靶向治疗和联合疗法的进展进行了盘点,显示出新型疗法的进展和治疗机会。

     

    去甲基化药物和低剂量化疗

    去甲基化药物(阿扎胞苷和地西他滨)在临床上以静脉注射或皮下注射(仅阿扎胞苷)的方式进行治疗,适用于所有AML亚型。去甲基化药物通过影响甲基化来增强和抑制细胞内各组基因的表达。

     

    众所周知,TP53突变的AML患者疗效很差,更常见于老年人、复杂染色体核型的患者以及治疗所致AML患者。一项II期研究发现,地西他滨10天治疗疗程可以改善TP53突变AML患者的总生存率,与中危AML患者的生存率相似;而对于新诊断的AML患者,5天的疗程已经足够。

     

    在TP53突变AML患者中,理想的去甲基化药物治疗方案尚未确定。一些回顾性研究的数据表明,如果在开始根治性化疗之前知道了TP53突变状态,则应暂停传统的细胞毒化疗方案。虽然使用去甲基化药物获得完全缓解的比例稍低,但使用阿扎胞苷获得完全缓解的患者与使用 "7+3 "方案获得完全缓解的患者,生存益处一样大。

     

    阿扎胞苷已在一项III期随机试验中进行了研究,结果显示,血液学缓解和完全缓解率获益均高于常规治疗和低剂量阿糖胞苷(LDAC)。完全缓解 vs. 完全缓解但血细胞计数不完全恢复vs. 血液学改善在生活质量方面的相对益处,仍有待研究。皮下注射LDAC,每天1次或2次,持续10天,是低强度化疗方案,不需要住院治疗,也被用于和新型药物的联合方案中。

     

    BCL-2抑制剂

    BCL-2家族的蛋白质参与了细胞凋亡的多种调节过程。抑制BCL-2已被确定为一个药物靶点,目的是重新激活肿瘤细胞的凋亡。 维奈托克是一种口服BCL-2抑制剂,先在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中进行了研究,这种疾病的BCL-2通常会过度表达。研究显示,维奈托克对既往做过多次治疗的CLL患者有效。

     

    虽然AML中BCL-2的过度表达比CLL少,但临床前数据也显示出对AML的疗效,单药维奈托克治疗复发/难治性AML的II期试验显示19%的总缓解率。随后的试验研究了维奈托克联合LDAC或去甲基化药物的疗效,结果显示,患者改善超过了历史对照。VIALE-A试验将新诊断的不适合诱导化疗的老年AML患者,随机分配至单药阿扎胞苷组或阿扎胞苷+维奈托克组。结果显示, 与单药阿扎胞苷相比,联合治疗组的完全缓解率和总缓解率更高(17.9% vs 28.3%;36.7% vs 66.4%)。

     

    使用去甲基化药物联合维奈托克的初步真实世界数据也支持以上结果,但如预期的那样,低于临床试验中报告的缓解率。一项维奈托克联合LDAC的临床试验显示,在以前未接受过治疗的老年AML患者中,完全缓解率为26%,总缓解率为54%。

     

    细胞疗法和免疫治疗

    异基因造血干细胞移植

    当AML的治疗目标是治愈时, 造血干细胞移植通常考虑用于中等或不良风险患者的缓解后治疗,因为这些患者很可能会复发。造血干细胞移植的疗效取决于移植前的化疗和放疗的抗白血病作用和捐赠者T细胞介导的移植物抗白血病作用。

     

    移植资格的确定是基于对诱导化疗的良好反应、患者的健康状况和干细胞捐赠的可用性。随着越来越多的"备选性"捐赠者方案(如使用HLA匹配度较低的捐赠者),更多患者能够得到移植治疗。近年来,随着脐带血单位的可及性和单倍体造血干细胞的成功移植,为更多患者提供了可能。随着移植物与宿主疾病预防措施的改进和移植后环磷酰胺的使用,未来可能会进一步改善不匹配移植的结果。

     

    CAR-T疗法

    细胞治疗领域被CAR-T疗法的进展彻底改变,在这种疗法中,自体或异体T细胞被分离并进行基因改造,以表达针对特定细胞表面抗原的嵌合抗原受体。重新编程的T细胞具有效应性T细胞功能,结合抗体识别目标抗原的能力。

     

    美国FDA首次批准抗CD19的CAR-T疗法tisagenlecleucel用于治疗复发或难治性小儿B系急性淋巴细胞白血病,以及复发或难治性成人弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL);Axicabtagene Ciloleucel也被批准用于治疗复发或难治性DLBCL,以及复发或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤。

     

    目前已知有19项CAR-T研究在招募AML患者,另外还有6项试验尚未招募或状态不明。FDA已授予CAR-T疗法MB-102以及PRGN-3006 UltraCAR-T“孤儿药资格”,用于治疗AML患者。

     

    参考文献:
    BMJ 2021;375:n2026.
     
    京东健康互联网医院医学中心
    作者:毛息花,肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
  • 急性髓性白血病(AML)是一种异质性血液系统恶性肿瘤,其特征是骨髓细胞或原粒细胞的增生,这些细胞未能正常分化。AML的标准强化化疗方案(蒽环类药物联合阿糖胞苷)已经使用了40多年。

     

    近年来,分子和细胞生物学的重大进展,提高了研究者对AML病理生理学的认识,扩大了治疗策略,可以更深入地了解个体的白血病风险如何以及风险增加的原因。这些进展为许多患者提供了个性化的治疗选择,并可能在未来为预防AML的发生提供机会窗口。近日,《BMJ》刊登了一篇文章,详细介绍了急性髓系白血病的研究进展,一起来看看治疗方面取得了哪些成果。

     

    细胞毒化疗

    数十年来,AML的标准强化治疗方案是 七天阿糖胞苷联合三天蒽环类药物(伊达比星、柔红霉素),被称为 "7+3 "方案。完全缓解率和治愈率因年龄而异,≤60岁成人的完全缓解率为60-85%,治愈率为35-40%;>60岁成人的完全缓解率为40-60%,治愈率为5-15%。TP53基因突变的患者,与那些泛AML基因突变的患者相比,有更多的化疗耐药性,需要多个周期的诱导化疗。

     

    巩固治疗

    基本上所有在诱导治疗后获得完全缓解的患者,如果没有诱导后巩固治疗,最终都会复发。巩固治疗的选择包括 强化化疗方案和干细胞移植。

     

    靶向药物/新药

    低强度治疗方案的出现给患者增加了治疗选择,特别是对年老、身体状态差或不希望长期住院的患者。下文对急性髓系白血病的新型靶向治疗和联合疗法的进展进行了盘点,显示出新型疗法的进展和治疗机会。

     

    去甲基化药物和低剂量化疗

    去甲基化药物(阿扎胞苷和地西他滨)在临床上以静脉注射或皮下注射(仅阿扎胞苷)的方式进行治疗,适用于所有AML亚型。去甲基化药物通过影响甲基化来增强和抑制细胞内各组基因的表达。

     

    众所周知,TP53突变的AML患者疗效很差,更常见于老年人、复杂染色体核型的患者以及治疗所致AML患者。一项II期研究发现,地西他滨10天治疗疗程可以改善TP53突变AML患者的总生存率,与中危AML患者的生存率相似;而对于新诊断的AML患者,5天的疗程已经足够。

     

    在TP53突变AML患者中,理想的去甲基化药物治疗方案尚未确定。一些回顾性研究的数据表明,如果在开始根治性化疗之前知道了TP53突变状态,则应暂停传统的细胞毒化疗方案。虽然使用去甲基化药物获得完全缓解的比例稍低,但使用阿扎胞苷获得完全缓解的患者与使用 "7+3 "方案获得完全缓解的患者,生存益处一样大。

     

    阿扎胞苷已在一项III期随机试验中进行了研究,结果显示,血液学缓解和完全缓解率获益均高于常规治疗和低剂量阿糖胞苷(LDAC)。完全缓解 vs. 完全缓解但血细胞计数不完全恢复vs. 血液学改善在生活质量方面的相对益处,仍有待研究。皮下注射LDAC,每天1次或2次,持续10天,是低强度化疗方案,不需要住院治疗,也被用于和新型药物的联合方案中。

     

    BCL-2抑制剂

    BCL-2家族的蛋白质参与了细胞凋亡的多种调节过程。抑制BCL-2已被确定为一个药物靶点,目的是重新激活肿瘤细胞的凋亡。 维奈托克是一种口服BCL-2抑制剂,先在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中进行了研究,这种疾病的BCL-2通常会过度表达。研究显示,维奈托克对既往做过多次治疗的CLL患者有效。

     

    虽然AML中BCL-2的过度表达比CLL少,但临床前数据也显示出对AML的疗效,单药维奈托克治疗复发/难治性AML的II期试验显示19%的总缓解率。随后的试验研究了维奈托克联合LDAC或去甲基化药物的疗效,结果显示,患者改善超过了历史对照。VIALE-A试验将新诊断的不适合诱导化疗的老年AML患者,随机分配至单药阿扎胞苷组或阿扎胞苷+维奈托克组。结果显示, 与单药阿扎胞苷相比,联合治疗组的完全缓解率和总缓解率更高(17.9% vs 28.3%;36.7% vs 66.4%)。

     

    使用去甲基化药物联合维奈托克的初步真实世界数据也支持以上结果,但如预期的那样,低于临床试验中报告的缓解率。一项维奈托克联合LDAC的临床试验显示,在以前未接受过治疗的老年AML患者中,完全缓解率为26%,总缓解率为54%。

     

    细胞疗法和免疫治疗

    异基因造血干细胞移植

    当AML的治疗目标是治愈时, 造血干细胞移植通常考虑用于中等或不良风险患者的缓解后治疗,因为这些患者很可能会复发。造血干细胞移植的疗效取决于移植前的化疗和放疗的抗白血病作用和捐赠者T细胞介导的移植物抗白血病作用。

     

    移植资格的确定是基于对诱导化疗的良好反应、患者的健康状况和干细胞捐赠的可用性。随着越来越多的"备选性"捐赠者方案(如使用HLA匹配度较低的捐赠者),更多患者能够得到移植治疗。近年来,随着脐带血单位的可及性和单倍体造血干细胞的成功移植,为更多患者提供了可能。随着移植物与宿主疾病预防措施的改进和移植后环磷酰胺的使用,未来可能会进一步改善不匹配移植的结果。

     

    CAR-T疗法

    细胞治疗领域被CAR-T疗法的进展彻底改变,在这种疗法中,自体或异体T细胞被分离并进行基因改造,以表达针对特定细胞表面抗原的嵌合抗原受体。重新编程的T细胞具有效应性T细胞功能,结合抗体识别目标抗原的能力。

     

    美国FDA首次批准抗CD19的CAR-T疗法tisagenlecleucel用于治疗复发或难治性小儿B系急性淋巴细胞白血病,以及复发或难治性成人弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL);Axicabtagene Ciloleucel也被批准用于治疗复发或难治性DLBCL,以及复发或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤。

     

    目前已知有19项CAR-T研究在招募AML患者,另外还有6项试验尚未招募或状态不明。FDA已授予CAR-T疗法MB-102以及PRGN-3006 UltraCAR-T“孤儿药资格”,用于治疗AML患者。

     

    参考文献:
    BMJ 2021;375:n2026.
     
    京东健康互联网医院医学中心
    作者:毛息花,肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

  •  罗氏公司一直致力于病毒性肝炎的基础和临床研究,在80年代开发出大分子40KD PEG干扰素(派罗欣)后于90年代开始应用于临床,从单用Pegasys治疗慢性丙肝到联合派罗欣与病毒唑治疗慢性丙肝患者开展了大规模的临床试验。
      
         单用派罗欣治疗非肝硬化和肝硬化慢性丙肝的Ⅱ期临床试验均发表在2000年的《新英格兰杂志》上,研究发现单用派罗欣较单用无论在治疗非肝硬化和肝硬化患者均取得了显著的疗效,治疗非肝硬化慢性丙肝SVR分别为39%∶19%(P=0.0001),而丙肝肝硬化SVR分别达30%∶8%(P=0.001)。
      
         联合派罗欣与病毒唑治疗慢性丙肝的Ⅲ期临床试验发表在2002年的《新英格兰杂志》上,研究发现联合派罗欣与病毒唑较干扰素联合病毒唑和单用派罗欣均取得了显著的疗效,SVR分别为56%∶44%∶29%(P<0.001)。
      
         这些临床试验充分证实了派罗欣作为第二代大分子PEG干扰素较普通干扰素明显提高了慢性丙肝的治愈率,因此在FDA成功申请到了单用和联合病毒唑治疗慢性丙肝的适应症。
      
         同时派罗欣与病毒唑治疗慢性丙肝的个体化治疗方案的结果(NV15942)在2002年EASL上引起了轰动,该项研究首次证实治疗基因1型慢性丙肝需要派罗欣联合高剂量病毒唑治疗1年,而治疗基因非1型慢性丙肝只需派罗欣联合低剂量病毒唑治疗半年。这项临床试验的结果为欧洲和美国制定慢性丙肝的治疗指南提供了依据,这项临床试验也将发表在2003年《柳叶刀》杂志上。
      
         派罗欣在治疗以往干扰素无效和复发的慢性丙肝也取得了显著的疗效,在2001年AASLD上报道派罗欣联合病毒唑治疗干扰素无效和复发的慢性丙肝分别取得25%和61%的病毒学反应。
      
         此外罗氏公司仍在进行特殊慢性丙肝人群的临床研究,包括ALT正常、HIV/HCV重叠感染、合并晚期肾病、儿童等,其中前2项研究将在今年的EASL和AASLD上公布其结果。
      
         派罗欣治疗慢性乙肝的Ⅱ期临床试验已证实半年疗程的派罗欣较普通干扰素取得了更显著的SVR。大规模的Ⅲ期临床试验正在全球进行中,将在2004~2005年发表研究结果,全球都在密切关注着这项临床试验的结果。
      
         总之,派罗欣已在大规模的临床试验中证实了其较普通干扰素治疗慢性丙肝的优势,毋庸置疑派罗欣联合病毒唑将替代普通干扰素联合病毒唑成为慢性丙肝治疗的金标准,我们期待着派罗欣治疗特殊人群慢性丙肝和慢性乙肝的临床试验结果。罗氏公司的派罗欣将为更多的病毒性肝炎病人带来福音。

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  • 在现实生活当中,胆囊癌这个病是非常的多见的,并且高发群体都是一些中老年人,尤其是一些不注意生活习惯、饮食习惯和精神方面压力大的人群是这个病的高发群体,具体的引起引起胆囊癌的原因有哪些我们来看看专家的回答。


    胆囊癌这个病需要引起我们的重视,因为这个病的恶性度极高,这个病在临床当中的主要表现是黄疸,疼痛,乏力,恶心、腹水,消瘦,胃纳、失眠等症状。一般当患者在发现了症状之后确诊都是晚期,即使患者发现的早,进行了早期手术治疗,但是在术后的复发率也是非常的高,很多的患者都想知道引起胆囊癌的原因有哪些,下面我们就来看一下具体的答案是怎么样的。

     


    1.胆石症与慢性胆囊炎的患者可发生胆囊癌,并且需要注意的就是即使是一些已祛除胆石数年之后的相关仍会发生胆囊癌,也就是可能是结石在胆囊内可以作为一种异物的刺激,如果长期存在就可以造成胆囊黏膜损伤,引起慢性胆囊黏膜炎症,发生胆囊癌。


    2.临床研究发现胆汁酸代谢紊乱可致大肠癌,但是是否会导致胆囊癌尚待研究。主要是因为胆囊癌病人的体内检查会发现石胆酸明显增加,还有些医学方面研究认为,人体的胆汁中的胆固醇和胆酸盐,可能是刺激胆囊黏膜产生癌症的原因之一。


    3.当人体出现了胆囊腺肌病、胆囊腺瘤胆囊腺肌病也是导致发生胆囊癌的关键因素,特别是人体当中个出现了节段型胆囊腺肌病,其在日后的癌变率更高。在临床当中发现约有10%-30%的胆囊腺瘤的患者最终可以演变成癌。


    4.胆囊息肉也是胆囊癌当中常见的息肉混在其癌灶中,此类问题总结发现胆囊息肉与胆囊癌可能有一定关系。胆囊息肉在人体当中除具有梗阻与刺激机制外,息肉存在所发生的恶变也是引起胆囊癌的病因。

     


    5.胆囊壁钙化患者在临床当中发现,发生胆囊癌的危险也会相对的增高。


    除了上述的一些原因,导致大难改的其他因素还包括了饮食、环境、化学物质等也是胆囊癌的致病因素。一些接触了二甲基亚硝胺的工人胆囊癌发生率亦高,另外,亚硝酸盐的致癌性在临床当中也早已成为共识。环境因素当中的如寒冷、酷热等也是导致人体发生胆囊癌的诱因。

  • 胆囊癌属于恶性肿瘤的其中一种,其对大家的生命安全构成了严重威胁,严重影响到了大家的健康以及生活。一旦得了胆囊癌疾病的话,及时治疗固然重要,同样的,饮食也很重要,能够达到辅助治疗的作用。


    胆囊癌发病率是非常高的,不少人都在被它所包围着。大部分得了胆囊癌疾病的病人,都会在第一时间选择去医院治疗,殊不知,日常的饮食也是很关键的。那么,胆囊癌患者饮食需要注意什么呢?下面一起来了解下:

     


    胆囊癌患者饮食


    1、胆囊癌病人需要多吃一些比较容易消化吸收的食物,这类食品的蛋白质含量要高一些的。像这样的食品主要有:牛奶、鱼类等等。这些食品不仅仅能够有效的提高病人的身体抗病能力,同时还可以有效改善病人身体里面的蛋白质代谢功能。这么做能够避免病人在接受化疗过后,身体里面的蛋白质代谢出现混乱的情况。


    2、胆囊癌病人需要多吃一些含糖类的食品,便于给自己补充充分的热量。要是采用放射线来对病人进行诊疗的话,病人身体里面的糖代谢就会受到迫害,使得他们身体里面的血糖含量减少。因此,采用放疗进行治疗的病人需要适量的多吃一些含糖成分高的食品。像这样的食品主要有:蜂蜜等等。条件许可的话,病人也可以采用静脉注射葡萄糖来给自己补充热量。

     

     

    3、胆囊癌病人需要多吃一些具有抗癌功效的食品,像甲鱼、黑木耳、海藻等等。


    4、胆囊癌病人需要多吃一些维生素比较丰富的食品,像维生素A和维生素C能够有效阻碍细胞恶化、防止癌细胞扩散;维生素E能够加速细胞分化,延缓衰老的功效;维生素B能够加强病人的胃口、减少治疗所产生的各种副作用。所以,患有胆囊癌疾病的病人应该要多吃一些维生素丰富的食品,像蔬菜水果、动物内脏等等。


    5、采用化放疗进行治疗的胆囊癌患者,需要多吃一点良性的食品,不过,怕冷的病人可以多吃一些热性的食品。


    专家提醒:

     

    胆囊癌病人就算是已经接受了治疗,日常的饮食还是需要大家重视起来的。良好的饮食习惯能够帮助大家尽快摆脱疾病的纠缠,早日恢复健康。另外,身体条件许可的话,也要适量的参加一些锻炼,以此来加强身体的抵抗力。

  • 肝内胆管癌在早期无明显自觉症状,在肿瘤增大后可出现消瘦、乏力、恶心等症状,严重时可危及生命,确诊后需合理进行治疗。肝内胆管癌属于一种恶性肿瘤,在病变早期时一般没有明显自觉症状,肿瘤逐渐增大,表现为恶心、呕吐、消瘦、乏力、皮肤瘙痒、食欲不振等,病变持续加重,可能会向肺、胰腺等脏器转移,甚至会危及生命。

    当出现以上症状后,应及时就医进行检查,如超声、CT、磁共振等,确诊后需考虑手术治疗,对病灶进行切除,并配合进行放射治疗以及化学治疗,可改善预后,降低复发概率。

    在治疗过程中要做好日常护理,合理休息,均衡饮食,不要饮酒,定期就医复查。

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