酒精性肝病是全球最常见的肝脏疾病之一，25%的肝硬化死亡可归因于酒精性肝病；2017年，全球估计有1.23亿人患有酒精性肝病。女性每天饮酒>2杯，男性每天饮酒>3杯的人，是酒精性肝病的高风险人群。

 

大约10%-20%的酒精性肝病患者会发展为肝硬化，其中酒精性肝炎患者的风险最高。酒精性肝病是肝脏相关死亡的主要原因，也是肝移植的主要原因之一，占高收入国家肝移植的40%-50%。对于酒精性肝病患者，治疗方法包括药物治疗和肝移植等，下文主要介绍了酒精性肝病的治疗进展。

 

酒精性肝病的临床表现

超过90%的酒精性肝病患者无症状或有非特异性症状，如疲劳。酒精性肝病的诊断，通常基于肝脏影像学显示脂肪变性或肝功能测试结果异常。大约70%的代偿性肝硬化患者是没有症状的。体检可发现提示为肝硬化的体征，如肝脏肿大、蜘蛛状血管瘤、脾脏肿大和肌肉萎缩。

 

平均红细胞体积、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转肽酶升高，提示为 早期酒精性肝病；胆红素或凝血酶原时间升高以及白蛋白或血小板计数降低，提示 晚期酒精性肝病。

 

肝硬化通常在失代偿时被诊断，失代偿定义为发生肝脏相关事件，如腹水、黄疸、胃肠道出血和肝性脑病。由Child-Turcotte-Pugh评分和终末期肝病模型（MELD）评分评估的肝功能障碍程度、失代偿和肝细胞癌都与生存率存在相关性。

 

当酒精性肝病患者出现黄疸时，应怀疑为酒精性肝炎，并应排除其他病因，如感染、肝细胞癌、药物引起的肝损伤或门静脉血栓。严重的酒精性肝炎，定义为MELD评分大于20分，存在多器官功能衰竭风险，3个月死亡率约为30%。如果存在肝性脑病和肾衰竭，患者结局会更差。

 

酒精性肝病的药物治疗

早期酒精性肝病患者应根据纤维化分期进行管理，晚期酒精性肝病患者应根据肝脏失代偿程度和并发症进行管理。有急性黄疸的患者应住院接受综合评估，以诊断酒精性肝炎、评估疾病严重程度、筛查是否有感染并确定是否适合使用糖皮质激素。

 

糖皮质激素的使用有禁忌症，例如不受控制的感染、胃肠道出血和肝肾综合征。然而，对于 已经经过抗生素充分治疗的细菌感染患者（主要是自发性细菌性腹膜炎、菌血症、肺炎或尿路感染）， 或许可以开始使用糖皮质激素。推荐剂量为口服泼尼松龙40mg/d，或静脉注射甲泼尼龙32mg/d。

 

一项针对2111名重度酒精性肝炎患者的荟萃分析显示，糖皮质激素治疗后的1个月生存率为84%，未经治疗的患者为76%。大约60%的患者对糖皮质激素有反应。对于有阳性反应的患者，继续治疗28天；对于无反应的患者，则应停止治疗。由于与糖皮质激素相关的感染风险增加， 因此治疗期间应密切随访患者，尤其是对药物治疗无反应的患者。

 

酒精性肝病的其他治疗

研究尚未证实己酮可可碱可以改善酒精性肝病患者的生存率；当与泼尼松龙联合使用时，己酮可可碱未显示出疗效。一项纳入174名患者的随机临床试验显示，与糖皮质激素单独治疗的患者相比，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗可将1个月的生存率从76%提高至92%，但对3个月和6个月的生存率没有益处。

 

酒精性肝病患者应保持健康均衡的饮食，包括每日35kcal/kg的能量摄入，以及1.2-1.5g/kg的蛋白质摄入量。对动物蛋白不耐受的脑病患者可以改用蔬菜或乳蛋白。一项纳入136名接受糖皮质激素治疗的酒精性肝炎患者的随机临床试验显示，肠内营养并未改善6个月生存率（44% vs 52%）。

 

酒精性肝病的肝移植

对于酒精性肝病患者，肝移植后5年内的移植物存活率和患者存活率分别为74%和79%。 对于肝脏功能MELD评分大于17的戒酒患者或存在药物难治性并发症的患者，应考虑肝移植。应筛查酒精性肝病肝移植候选者是否存在其他器官的酒精性损害，如中枢和外周神经系统、心脏和胰腺。

 

大多数移植中心要求患者至少戒酒6个月，但仅凭该规则并不能准确预测肝脏移植后患者的饮酒可能性。 美国或欧洲指南不建议将戒酒6个月作为选择肝移植候选者的绝对要求。对于酒精性肝炎首次发作且药物治疗无效的患者，无法等待6个月后进行肝移植，6个月内死亡率约为75%。

 

一项研究表明，早期肝移植可提高对药物治疗无反应的重度酒精性肝炎患者的生存率。接受早期肝移植的重度酒精性肝炎患者，一年生存率高于未接受移植的患者（71% vs 23%）。多项回顾性和前瞻性研究证实，与未接受肝移植的酒精性肝炎患者相比，早期肝移植具有生存获益。美国和欧洲组织建议，对于没有严重精神障碍、有强烈家庭支持的首次发作的重度酒精性肝炎患者，进行早期肝移植。

 

肝移植后再次饮酒的定义尚未达成共识。重新开始重度饮酒会影响纤维化快速进展、复发性肝硬化以及移植物和患者的存活率。此外，还应该注意再次饮酒的时间，与较晚开始再次饮酒相比，肝移植后早期饮酒与结局更差相关。

 

新兴疗法

一些新兴疗法正在接受评估，但可用于治疗酒精性肝病的有效且安全的治疗方法还相对较少。最近的临床试验取得了一些较好的结果，使用健康供体的粪便微生物移植来重组受体的肠道微生物群，可改善患者肝功能和存活率。其他有前景的疗法包括DUR-928，一种控制炎症和再生基因的表观遗传调节剂；IL-22，一种促进肝再生的细胞因子；粒细胞集落刺激因子，一种通过动员骨髓造血干细胞来刺激肝再生的生长因子。上述药物正在接受2期和3期试验评估。

 

参考文献：

JAMA. 2021;326(2):165-176.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。

随着人口老龄化、心肌梗死后生存率的提高以及心衰患者的治疗和生存率改善，心衰患病人数在不断上升。左心室射血分数（LVEF）是心力衰竭诊断、预后和治疗决策的主要指标，通常通过超声心动图进行测量。

 

2016年，欧洲心脏病学会（ESC）指南指出，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）定义为LVEF<40%；射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）定义为LVEF≥50%， 射血分数中间型心衰（即射血分数轻度降低的心力衰竭，HFmrEF）定义为LVEF 41%-49%。下文将主要介绍HFmrEF的治疗策略。

 

纵观历史，神经激素拮抗剂是HFrEF患者药物治疗的基石，包括 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、β-受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。还有两种神经激素调节剂也被证明对HFrEF患者有效，分别为血管紧张素受体阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

 

后续试验表明，RAS抑制剂、β受体阻滞剂、MRA和ARNI对HFpEF患者总体上无效，这些试验中HFpEF通常定义为射血分数≥40%或≥45%。索格列净是一种SGLT2–SGLT1抑制剂，对2型糖尿病和心衰患者有效。目前在HFmrEF和HFpEF患者中正在进行恩格列净和达格列净的专门试验。

 

HFmrEF患者的治疗进展

 尚无专门针对HFmrEF患者的干预性试验。观察性数据很少，不能证明有效性，只能提示可能对HFpEF和HFmrEF患者有益的干预措施。大型注册登记研究表明， 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂可能对HFmrEF患者有益。

 

HFmrEF患者中采用治疗HFrEF的药物使用率很高，因为这些药物具有治疗心衰患者常见危险因素和合并症的作用，例如高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、缺血性心脏病和房颤。 HFmrEF患者的利尿剂使用率也很高，可能是为了缓解症状；无论射血分数如何，患者都需要使用利尿剂。在临床实践中，HFmrEF患者通常接受类似于HFrEF患者的治疗方案。 大部分患者可从HFrEF治疗方案中获益，此时通常应该继续治疗。

 

大多数随机对照试验采用的射血分数分界值为40%或45%，部分或全部属于HFmrEF类别。CHARM研究显示， 坎地沙坦降低了HFrEF或HFmrEF患者的心血管死亡和心衰住院的复合风险，但不能降低HFpEF患者的上述风险。将LVEF作为连续变量的样条分析中，显示坎地沙坦的疗效在射血分数较低时保持良好，但当射血分数增加到50%以上时疗效开始降低。在HFpEF患者中，当结局是复发事件而不是首次事件发生时，坎地沙坦治疗后心血管死亡或因心衰再次住院的风险降低25%。

 

PEACE试验的事后分析中纳入了患有稳定型冠状动脉疾病且射血分数正常或轻度降低的患者。结果显示，在HFmrEF患者中，与安慰剂相比，血管紧张素转换酶抑制剂-群多普利改善了患者生存率以及死亡、心肌梗死和卒中的复合终点，但并没有降低心血管死亡率和因心衰住院的风险。样条分析显示，当射血分数<55%时，螺内酯可以显著降低主要结局或因心衰住院的风险。因此，2020年12月，美国FDA支持 HFpEF患者使用螺内酯减低因心衰住院的风险，并且指出射血分数轻度降低的患者可能获益。

 

一项对11项随机对照试验的患者个体数据的荟萃分析证明， β受体阻滞剂对HFrEF或HFmrEF患者的全因死亡率和心血管死亡率有益，但对HFpEF患者无益。DIG试验的回顾性分析表明，地高辛治疗显著降低了HFrEF患者的心血管死亡率或心衰住院率，但对HFpEF或HFmrEF患者则无益。样条分析再次证实了上述发现，当射血分数超过40%时，地高辛的治疗效果不明显。

 

2020年，PARAGON-HF试验纳入了射血分数≥45%的心衰患者。结果表明，缬沙坦对于射血分数≤57%（中位数）的患者有效。2020年，FDA扩大了缬沙坦的适应症，并指出预计射血分数低于正常值的患者获益最大。总而言之，数据表明， 在HFmrEF患者中可以考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、MRA和缬沙坦。

 

近几年，出现了一些作用于替代途径的新型药物可以治疗心衰，研究证明其对HFrEF患者有效。三项大型随机对照试验研究了SGLT2抑制剂治疗心衰患者的疗效。EMPEROR-Reduced试验的恩格列净和DAPA-HF试验的达格列净显著降低了心血管死亡或心衰住院风险。上述研究结果使人们对SGLT2抑制剂治疗HFmrEF和HFpEF的潜力抱有很大期望，目前正在EMPEROR-Preserved和DELIVER试验中进行研究。

 

支持在HFmrEF或HFpEF患者中使用SGLT2抑制剂的首个数据来自SOLOIST-WHF试验。因心衰恶化住院或近期出院的心衰合并2型糖尿病患者，无论射血分数如何，都被随机分配至SGLT2-SGLT1抑制剂-索格列净组或安慰剂组。 在射血分数<50%或≥50的患者中，索格列净在降低心血管死亡、住院或急诊就诊风险方面的益处一致。

 

一部分HFmrEF患者是治疗后射血分数得到改善的HFrEF患者，对于此类患者， 现有数据支持长期继续HFrEF治疗方案，强烈反对在射血分数改善（或恢复）后停用神经激素拮抗剂。在TRED-HF试验中，一部分扩张型心肌病和射血分数恢复的患者停止了HFrEF治疗。停止治疗后，约40%的患者在6个月内出现了心衰复发，但未观察到死亡。然而，对于尚未接受HFrEF治疗但射血分数已恢复的患者，是否应在射血分数恢复后开始接受该治疗仍然未知。

 

目前尚无数据支持HFmrEF患者使用器械治疗。然而，越来越多的数据显示，接受植入型心律转复除颤器（ICD）进行一级预防的患者，射血分数可改善至HFmrEF或HFpEF。SCD-HeFT试验的回顾性分析调查了在ICD植入后13个月内可以重新评估射血分数的患者。结果表明，在射血分数改善至>35%和射血分数持续≤35%的患者中，植入ICD带来的长期死亡率降低益处相似。现有证据表明，射血分数得到改善或恢复的患者，心律失常风险在一定程度上会持续存在。

 

总结

总的来说，HFmrEF患者似乎对治疗HFrEF的药物有反应，但HFmrEF患者应该适当考虑药物的推荐强度和证据水平。目前正在进行的HFmrEF或HFpEF患者的药物临床试验，特别是MRA和SGLT2抑制剂，将为HFmrEF的未来治疗前景提供信息。

是一种急性脑血管疾病，是导致死亡和残疾的主要原因。急性缺血性卒中（AIS）定义为，由局灶性脑缺血引起的突发性神经功能障碍，伴有急性梗死的影像学证据。下文主要总结了AIS治疗进展的相关临床证据。

 

静脉溶栓治疗

20世纪90年代，两项随机临床试验纳入了624名患者，研究静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA，阿替普酶）与安慰剂相比，在症状出现3小时内治疗AIS的益处。结果显示，与安慰剂相比， 阿替普酶治疗的患者更有可能在3个月时获得无残疾或轻微残疾的良好结局（39% vs 26%；OR=1.6，95% CI 1.1-2.6）。

 

针对9项rtPA治疗AIS的随机对照试验的荟萃分析表明， 当患者在症状出现后3-4.5小时内接受治疗时，阿替普酶治疗带来显著获益（35.3% vs 30.1%；OR=1.3，95% CI 1.1-1.5）。在高危人群中也观察到了这种治疗益处，例如80岁以上的患者，服用华法林且国际标准化比值<1.7的患者，有卒中和糖尿病病史的患者。

 

对于有残疾或严重神经功能缺损且在症状出现后4.5小时内就诊的AIS患者，阿替普酶的益处显而易见。然而， 对于症状较轻的患者，通常不会给予阿替普酶，即使高达25%的此类患者90天时会出现功能性残疾。

 

PRISMS试验纳入了313名有轻度症状的疑似AIS患者，随机分配接受溶栓治疗和口服阿司匹林治疗。由于入组率降低，该研究提前停止。结果显示，两组患者90天功能结局没有显著差异。阿替普酶治疗的154名患者中有5名出现症状性脑出血，而单独服用阿司匹林的157名患者均未出现症状性脑出血。

 

在症状出现后超过4.5小时就诊或就诊时间未知的患者可能受益于阿替普酶。WAKE-UP试验纳入了503名符合入组标准的AIS患者，随机分配至阿替普酶组或标准药物治疗组。结果显示，与对照组相比，更多的接受阿替普酶治疗的患者在90天时取得了良好结局（53% vs 42%；OR=1.61，95% CI 1.09-2.36，P=0.02）。

 

EXTEND试验纳入了225名在症状出现后4.5-9小时内就诊的AIS患者，随机分配至阿替普酶组或标准药物治疗组。结果显示，90天时，35.4%的阿替普酶组患者和29.5%的对照组患者获得了无残疾或轻微残疾的较好结局。

 

替奈普酶是一种长效溶栓药物，可以单次静脉推注给药，可能是rtPA治疗AIS的合理替代药物。一项针对5项随机临床试验（n=1585）的荟萃分析表明， 替奈普酶治疗后，3个月时的患者结局并不劣于rtPA组（57.9% vs 55.4%）。EXTEND-IA TNK试验纳入了症状出现4.5小时内就诊的AIS和大脑动脉闭塞的患者，随机分配至rtPA组或替奈普酶组。结果显示，与rtPA组相比，替奈普酶组患者的90天功能结局更好，血管造影时大血管区域再灌注更多（22% vs 10%）。

 

机械血栓清除术

大血管闭塞引起的AIS，患者预后相比无大血管闭塞的患者更差，只有大约10%-15%的颈内动脉闭塞患者和25%-50%的大脑中动脉近端闭塞患者，静脉注射rtPA后可实现血管再通。对于前循环近段大血管闭塞引起的AIS患者，机械清除血凝块的两种主要方法包括：（1）可收回式的支架；(2)抽吸导管。这些血栓清除装置通过引导导管进入股动脉或桡动脉，并使用透视血管造影引导进入闭塞的大脑动脉。

 

2015年，五项针对前循环大血管闭塞引起的AIS患者进行血管内治疗的多中心随机临床试验表明，与单独的标准药物治疗相比，机械血栓清除术可以改善90天时的功能结局。一项纳入1287名患者的荟萃分析表明， 与单独药物治疗相比，血管内治疗的90天残疾率更低（46.0% vs 26.5%），且未增加患者的症状性脑出血或死亡率。事后亚组分析支持在符合和不符合阿替普酶治疗条件的患者中进行血栓清除术。

 

2项随机临床试验验证了 血管内治疗对涉及后循环大血管闭塞的益处：BEST和BASICS试验。由于招募不佳（131名参与者）和高交叉率（22%的对照组接受了机械血栓清除术），BEST试验提前终止。意向治疗分析显示，接受血栓清除术的患者与仅接受标准药物治疗的患者在良好结局方面没有差异（42% vs 32%）。

BASICS试验纳入了300名基底动脉闭塞的患者，随机分配接受机械血栓清除术或标准药物治疗。结果显示，两组间的良好结局没有差异（44% vs 38%）。由于后循环血管闭塞患者的死亡率和并发症发生率较高，目前指南推荐， 对于症状出现6小时内就诊且合并椎动脉和基底动脉闭塞的AIS患者，应进行机械血栓清除术。

 

2项大型多中心随机临床试验支持症状出现后6小时就诊的AIS患者采用血管内治疗的益处：DAWN和DEFUSE 3试验。DAWN试验纳入了206名症状出现6-24小时就诊的患者，而DEFUSE 3试验纳入了182名在症状出现后6-16小时就诊的患者。针对2项试验的汇总分析表明，与单独药物治疗相比， 机械血栓清除术治疗的患者功能结局有所改善（53% vs 18%），两种治疗间的症状性脑出血率没有差异（6% vs 4%）。机械血栓清除术还可以降低死亡率（17% vs 22%）。

 

其他

一项针对29项随机临床试验的荟萃分析纳入了5902名卒中患者，入住卒中单元，由有经验的医生和护士给予管理。结果表明， 与未入住卒中单元的患者相比，入住卒中单元的患者死亡率或残疾率降低（52.4% vs 60.9%；OR=0.75，95% CI 0.66-0.85；P<0 .0001）。

 

一项针对9项随机临床试验的荟萃分析发现，在恶性大脑中动脉梗死患者中，与标准药物治疗相比，去骨瓣减压术可以改善生存率（70.2% vs 31.4%）。与单独药物治疗相比，手术与6-12个月的功能结局改善相关（26.2% vs 14.9%）。

一、血友病A如何确诊？

 

血友病A(常为男性发病)，除根据上述遗传病史及出血症状外，还需要进一步如下检查:

(1)血常规检查:血小板计数正常，严重出血者血红蛋白减少。

(2)凝血功能检测:凝血酶(PT)时间正常，部分凝血活酶时间(APTT)延长,重型明显延长，轻型稍延长，亚临床型正常。

(3)其他检测:临床确诊常需要检测Ⅷ凝血活性。对任何程度的血友病患者，完全确诊可以进一步通过基因检查等手段，如常用PCR及基因芯片技术等。

此外，尚应排除其他原因导致的凝血因子缺乏症;如灭鼠药物中毒导致的凝血因子缺乏出血，抗凝药物如华法令等引起的出血。

 

 

二、血友病A的治疗方式

 

1、一般止血治疗

如使用抗纤溶药物及一般促进血小板聚集的止血药物等。对于严重的出血导致的关节及肌肉血肿，可以用绷带加压包扎或者沙袋等局部压迫和冷敷止血。

 

2、凝血因子替代疗法

 

凝血因子替代疗法为主要疗法，即补充缺失的凝血因子。

（1）新鲜冰冻血浆(含有人体血液中所有的凝血因子)，根据病情每日/每次200-400毫升不等。

（2）血浆冷沉淀物(主要含Ⅷ及纤维蛋白原等，其中Ⅷ浓度较血浆高5~10倍)，根据病情，每次每日输注10-20IU(国际单位)不等。

（3）凝血酶原复合物(含X、Ⅸ、Ⅶ、Ⅱ)，为一般的替代治疗。

（4）血液提取的Ⅷ浓缩制剂，或基因重组活化的Ⅷ制剂(不同厂家，规格不同)。凝血因子的使用方法:根据Ⅷ的凝血活性，可以根据如下公式:首次输入活化Ⅷ(或Ⅸ)剂量(IU)=体重×所需提高的活性水平(%)÷2。最低止血要求Ⅷ水平达20%以上，出血严重或欲行中型以上手术者，应使Ⅷ或Ⅸ活性水平达40%以上。

（5）重组的人活化因子Ⅶ(rFⅦa，活化的七因子):可用于预防或治疗Ⅷ或Ⅸ缺乏的严重血友病患者的出血，常用剂量是90g/kg，每2~3小时静脉注射，直至出血停止。3、药物治疗

疗效低于凝血因子替代治疗，如使用:去氨加压素(desmopressin，DDAVP)、达那唑(danazol)以及糖皮质激素改善血管通透性等。

 

 

3、家庭治疗

 

血友病A患者的家庭治疗在国外已广泛应用。血友病患者及其家属应接受关疾病的病理、生理、诊断及治疗知识的教育，家庭治疗最初应在专业医师的指导下进行。除传授注射技术外，还包括血液病学、矫形外科、精神、心理学以及艾滋病、病毒性肝炎的预防知识等

 

4、外科治疗

 

有关节出血者应在替代治疗的同时，进行固定及理疗等处理。对反复关节出血而致关节强直及畸形的患者，可在补充足量凝血因子的前提下，行关节成型或人工关节置换术。

 

5、其他治疗

 

如通过不同的基因疗法，使患者体内表达足量的凝血因子等，目前这些方法尚处于临床试验阶段，还没有完全用于临床。

胆道癌是一组罕见的异质性和侵袭性上皮癌，包括 肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。胆道癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%。由于大多数患者诊断时就已经处于晚期，胆道癌的预后相当差， 其5年生存率只有2%。

 

系统化疗一直是治疗晚期胆道癌的主要手段。3期随机试验ABC02研究确立了 吉西他滨+顺铂（GEMCIS）作为晚期胆道癌的标准一线治疗方案。GEMCIS与吉西他滨单药治疗相比，显著改善总生存期和无进展生存期，GEMCIS的中位总生存期为11.7个月，吉西他滨单药治疗组为8.1个月；GEMCIS的中位无进展生存期为8.0个月，吉西他滨单药治疗组为5.0个月。

 

2019年，将GEMCIS+白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胆道癌一线治疗的2期试验显示，中位无进展生存期为11.8个月，中位总生存期为19.2个月。后续的3期试验（SWOG 1815），将评估在GEMCIS基础上增加白蛋白结合型紫杉醇是否能显著改善总生存期。

 

对于二线治疗，ABC06三期研究是首个显示晚期胆道癌使用GEMCIS后进行化疗有生存优势的随机试验。将mFOLFOX（改良的亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案）+积极症状控制与单独积极症状控制的疗效进行了比较。结果显示，mFOLFOX+积极症状控制组的中位总生存期为6.2个月，而单独积极症状控制组为5.3个月。因此， mFOLFOX现被推荐用于GEMCIS进展后胆道癌的二线治疗。

 

随着下一代测序技术的出现，已经发现了许多新的治疗靶点。在过去几年来，一些试验显示了晚期胆道癌的分子靶向治疗的益处。下文总结了晚期胆道癌的分子靶向治疗策略。

 

FGFR抑制剂

一些FGFR抑制剂已经被开发出来，并进行了临床试验。可逆的ATP竞争性FGFR抑制剂（如 德拉替尼、英菲格拉替尼和培米替尼）和不可逆的非ATP竞争性FGFR抑制剂（如 福巴替尼）显示出有希望的临床活性。德拉替尼是一种泛FGFR抑制剂，在一项2a期试验中，对29名携带FGFR2基因融合的肝内胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为21%，中位无进展生存期为5.7个月。在有FGFR2突变或扩增的患者或缺乏FGFR基因突变的患者中没有观察到疗效。

 

尽管FGFR抑制剂显示出了很好的临床活性，但也会出现 获得性耐药。在Goyal等发表的一项研究中，对4名接受英菲格拉替尼治疗的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者进行了进展前后的肿瘤组织测序和循环肿瘤DNA分析，结果显示，在病情进展时，循环肿瘤DNA分析显示出现了新的FGFR2激酶突变。

 

IDH抑制剂

这类药物中最值得关注的是 艾伏尼布，这是一种口服的小分子IDH1突变抑制剂，在一项针对73名以前接受过治疗的IDH1突变的胆道癌患者的1期试验中，显示中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为13.8个月。在后续的3期ClarIDHy试验中，纳入了晚期、不可切除的IDH1突变型胆道癌患者，以前接受过一到两种治疗，被随机分配（2:1）接受每日口服艾伏尼布 500mg或安慰剂,共有187名患者入组。

 

结果显示，艾伏尼布的ORR为2.4%，疾病控制率为50.8%。艾伏尼布的中位无进展生存期（2.7个月）比安慰剂（1.4个月）长。艾伏尼布的中位总生存期为10.3个月，安慰剂为7.5个月。艾伏尼布最常见的治疗相关不良事件是恶心（38%）、腹泻（32%）和疲劳（28%）。 与安慰剂相比，艾伏尼布作为二线治疗显示了无进展生存期的显著改善和更高的总生存期，并被NCCN指南推荐用于IDH1突变型胆道癌的二线治疗。

 

RAS-RAF-MEK-ERK通路

RAS-RAF-MEK-ERK通路的上调在胆道癌研究中经常被描述，导致肿瘤细胞增殖和分化。据报道，胆道癌中激活KRAS突变的发生率约为9-40%，KRAS突变在胆囊癌中较少见（7-8%）。关于BRAF突变，大型研究表明，BRAF V600E突变主要见于肝内胆管癌，发生率为3-5%。就预后而言，KRAS和MAPK-ERK通路突变与预后不良相关。尽管KRAS突变的发生率相对较高，但正如在其他实体瘤中所看到的那样，针对这一靶点仍然是一个挑战。 针对BRAF和MEK靶点的药物已显示出一些前景。

 

在维罗非尼治疗BRAF V600突变的非黑色素瘤患者的2期试验中，有8名胆道癌患者入组，其中有1名获得了持续1年以上的部分缓解。司美替尼是一种MAPK抑制剂，在ABC04 1b期试验中与GEMCIS方案联合治疗晚期胆道癌，在入组的28名患者中，有3名患者被证实有部分缓解。

 

比美替尼也是一种MEK抑制剂，在一项1b期研究中与卡培他滨联合进行了测试，34名入组的晚期胆道癌患者以前接受过吉西他滨治疗，结果显示，ORR为20.6%，疾病控制率为76.5%。55.9%的患者病情稳定，其中68.4%的患者病情稳定时间超过12周。中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.8个月。

 

BRAF和MEK抑制剂的双重抑制策略也进行过评估。在2期多中心ROAR试验中，43名BRAF V600E突变的晚期胆道癌患者接受了达拉非尼+曲美替尼的治疗。经过10个月的中位随访，研究者评估的ORR为51%。中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为13.5个月。因此， 达拉非尼+曲美替尼的BRAF和MEK双重抑制对BRAF V600突变的晚期胆道癌显示出明显的临床活性，可考虑按照NCCN指南的推荐用于后续治疗。

 

靶向HER2治疗

HER2基因扩增或过表达见于3-19%的胆道癌患者。与肝外胆管癌（11%）和肝内胆管癌（3%）相比，HER2基因扩增或过表达在胆囊癌中更常见。在预后方面，HER2突变与生存率较差相关。一些针对HER2的靶向疗法已经在临床试验中得到了评估， 拉帕替尼+吉西他滨在临床前研究中显示出活性，但在两项单臂2期试验中，对于未经选择的晚期胆道癌患者没有显示出临床活性。

 

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性的晚期胆道癌,是在一项2a期研究中进行的。39名有HER2扩增、HER2过表达或两者都有的患者被纳入研究，他们之前接受过治疗。在8.1个月的中位随访期中，显示出ORR为23%，疾病控制率为51%。中位缓解持续时间为10.8个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.9个月。

 

参考文献：

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):956-969.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

随着人口老龄化、心肌梗死后生存率的提高以及心衰患者的治疗和生存率改善，心衰患病人数在不断上升。左心室射血分数（LVEF）是心力衰竭诊断、预后和治疗决策的主要指标，通常通过超声心动图进行测量。

 

2016年，欧洲心脏病学会（ESC）指南指出，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）定义为LVEF<40%；射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）定义为LVEF≥50%， 射血分数中间型心衰（即射血分数轻度降低的心力衰竭，HFmrEF）定义为LVEF 41%-49%。下文将主要介绍HFmrEF的治疗策略。

 

纵观历史，神经激素拮抗剂是HFrEF患者药物治疗的基石，包括 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、β-受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。还有两种神经激素调节剂也被证明对HFrEF患者有效，分别为血管紧张素受体阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

 

后续试验表明，RAS抑制剂、β受体阻滞剂、MRA和ARNI对HFpEF患者总体上无效，这些试验中HFpEF通常定义为射血分数≥40%或≥45%。索格列净是一种SGLT2–SGLT1抑制剂，对2型糖尿病和心衰患者有效。目前在HFmrEF和HFpEF患者中正在进行恩格列净和达格列净的专门试验。

 

HFmrEF患者的治疗进展

 尚无专门针对HFmrEF患者的干预性试验。观察性数据很少，不能证明有效性，只能提示可能对HFpEF和HFmrEF患者有益的干预措施。大型注册登记研究表明， 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂可能对HFmrEF患者有益。

 

HFmrEF患者中采用治疗HFrEF的药物使用率很高，因为这些药物具有治疗心衰患者常见危险因素和合并症的作用，例如高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、缺血性心脏病和房颤。 HFmrEF患者的利尿剂使用率也很高，可能是为了缓解症状；无论射血分数如何，患者都需要使用利尿剂。在临床实践中，HFmrEF患者通常接受类似于HFrEF患者的治疗方案。 大部分患者可从HFrEF治疗方案中获益，此时通常应该继续治疗。

 

大多数随机对照试验采用的射血分数分界值为40%或45%，部分或全部属于HFmrEF类别。CHARM研究显示， 坎地沙坦降低了HFrEF或HFmrEF患者的心血管死亡和心衰住院的复合风险，但不能降低HFpEF患者的上述风险。将LVEF作为连续变量的样条分析中，显示坎地沙坦的疗效在射血分数较低时保持良好，但当射血分数增加到50%以上时疗效开始降低。在HFpEF患者中，当结局是复发事件而不是首次事件发生时，坎地沙坦治疗后心血管死亡或因心衰再次住院的风险降低25%。

 

PEACE试验的事后分析中纳入了患有稳定型冠状动脉疾病且射血分数正常或轻度降低的患者。结果显示，在HFmrEF患者中，与安慰剂相比，血管紧张素转换酶抑制剂-群多普利改善了患者生存率以及死亡、心肌梗死和卒中的复合终点，但并没有降低心血管死亡率和因心衰住院的风险。样条分析显示，当射血分数<55%时，螺内酯可以显著降低主要结局或因心衰住院的风险。因此，2020年12月，美国FDA支持 HFpEF患者使用螺内酯减低因心衰住院的风险，并且指出射血分数轻度降低的患者可能获益。

 

一项对11项随机对照试验的患者个体数据的荟萃分析证明， β受体阻滞剂对HFrEF或HFmrEF患者的全因死亡率和心血管死亡率有益，但对HFpEF患者无益。DIG试验的回顾性分析表明，地高辛治疗显著降低了HFrEF患者的心血管死亡率或心衰住院率，但对HFpEF或HFmrEF患者则无益。样条分析再次证实了上述发现，当射血分数超过40%时，地高辛的治疗效果不明显。

 

2020年，PARAGON-HF试验纳入了射血分数≥45%的心衰患者。结果表明，缬沙坦对于射血分数≤57%（中位数）的患者有效。2020年，FDA扩大了缬沙坦的适应症，并指出预计射血分数低于正常值的患者获益最大。总而言之，数据表明， 在HFmrEF患者中可以考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、MRA和缬沙坦。

 

近几年，出现了一些作用于替代途径的新型药物可以治疗心衰，研究证明其对HFrEF患者有效。三项大型随机对照试验研究了SGLT2抑制剂治疗心衰患者的疗效。EMPEROR-Reduced试验的恩格列净和DAPA-HF试验的达格列净显著降低了心血管死亡或心衰住院风险。上述研究结果使人们对SGLT2抑制剂治疗HFmrEF和HFpEF的潜力抱有很大期望，目前正在EMPEROR-Preserved和DELIVER试验中进行研究。

 

支持在HFmrEF或HFpEF患者中使用SGLT2抑制剂的首个数据来自SOLOIST-WHF试验。因心衰恶化住院或近期出院的心衰合并2型糖尿病患者，无论射血分数如何，都被随机分配至SGLT2-SGLT1抑制剂-索格列净组或安慰剂组。 在射血分数<50%或≥50的患者中，索格列净在降低心血管死亡、住院或急诊就诊风险方面的益处一致。

 

一部分HFmrEF患者是治疗后射血分数得到改善的HFrEF患者，对于此类患者， 现有数据支持长期继续HFrEF治疗方案，强烈反对在射血分数改善（或恢复）后停用神经激素拮抗剂。在TRED-HF试验中，一部分扩张型心肌病和射血分数恢复的患者停止了HFrEF治疗。停止治疗后，约40%的患者在6个月内出现了心衰复发，但未观察到死亡。然而，对于尚未接受HFrEF治疗但射血分数已恢复的患者，是否应在射血分数恢复后开始接受该治疗仍然未知。

 

目前尚无数据支持HFmrEF患者使用器械治疗。然而，越来越多的数据显示，接受植入型心律转复除颤器（ICD）进行一级预防的患者，射血分数可改善至HFmrEF或HFpEF。SCD-HeFT试验的回顾性分析调查了在ICD植入后13个月内可以重新评估射血分数的患者。结果表明，在射血分数改善至>35%和射血分数持续≤35%的患者中，植入ICD带来的长期死亡率降低益处相似。现有证据表明，射血分数得到改善或恢复的患者，心律失常风险在一定程度上会持续存在。

 

总结

总的来说，HFmrEF患者似乎对治疗HFrEF的药物有反应，但HFmrEF患者应该适当考虑药物的推荐强度和证据水平。目前正在进行的HFmrEF或HFpEF患者的药物临床试验，特别是MRA和SGLT2抑制剂，将为HFmrEF的未来治疗前景提供信息。

 

参考文献：

Nat Rev Cardiol. 2021 Sep 6;1-17.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：姚佑楠，就读于北京协和医院阜外医院。从事心力衰竭相关工作，研究方向为心衰管理、质量控制以及药物经济学。

卒中是一种急性脑血管疾病，是导致死亡和残疾的主要原因。急性缺血性卒中（AIS）定义为，由局灶性脑缺血引起的突发性神经功能障碍，伴有急性梗死的影像学证据。下文主要总结了AIS治疗进展的相关临床证据。

 

静脉溶栓治疗

20世纪90年代，两项随机临床试验纳入了624名患者，研究静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA，阿替普酶）与安慰剂相比，在症状出现3小时内治疗AIS的益处。结果显示，与安慰剂相比， 阿替普酶治疗的患者更有可能在3个月时获得无残疾或轻微残疾的良好结局（39% vs 26%；OR=1.6，95% CI 1.1-2.6）。

 

针对9项rtPA治疗AIS的随机对照试验的荟萃分析表明， 当患者在症状出现后3-4.5小时内接受治疗时，阿替普酶治疗带来显著获益（35.3% vs 30.1%；OR=1.3，95% CI 1.1-1.5）。在高危人群中也观察到了这种治疗益处，例如80岁以上的患者，服用华法林且国际标准化比值<1.7的患者，有卒中和糖尿病病史的患者。

 

对于有残疾或严重神经功能缺损且在症状出现后4.5小时内就诊的AIS患者，阿替普酶的益处显而易见。然而， 对于症状较轻的患者，通常不会给予阿替普酶，即使高达25%的此类患者90天时会出现功能性残疾。

 

PRISMS试验纳入了313名有轻度症状的疑似AIS患者，随机分配接受溶栓治疗和口服阿司匹林治疗。由于入组率降低，该研究提前停止。结果显示，两组患者90天功能结局没有显著差异。阿替普酶治疗的154名患者中有5名出现症状性脑出血，而单独服用阿司匹林的157名患者均未出现症状性脑出血。

 

在症状出现后超过4.5小时就诊或就诊时间未知的患者可能受益于阿替普酶。WAKE-UP试验纳入了503名符合入组标准的AIS患者，随机分配至阿替普酶组或标准药物治疗组。结果显示，与对照组相比，更多的接受阿替普酶治疗的患者在90天时取得了良好结局（53% vs 42%；OR=1.61，95% CI 1.09-2.36，P=0.02）。

 

EXTEND试验纳入了225名在症状出现后4.5-9小时内就诊的AIS患者，随机分配至阿替普酶组或标准药物治疗组。结果显示，90天时，35.4%的阿替普酶组患者和29.5%的对照组患者获得了无残疾或轻微残疾的较好结局。

 

替奈普酶是一种长效溶栓药物，可以单次静脉推注给药，可能是rtPA治疗AIS的合理替代药物。一项针对5项随机临床试验（n=1585）的荟萃分析表明， 替奈普酶治疗后，3个月时的患者结局并不劣于rtPA组（57.9% vs 55.4%）。EXTEND-IA TNK试验纳入了症状出现4.5小时内就诊的AIS和大脑动脉闭塞的患者，随机分配至rtPA组或替奈普酶组。结果显示，与rtPA组相比，替奈普酶组患者的90天功能结局更好，血管造影时大血管区域再灌注更多（22% vs 10%）。

 

机械血栓清除术

大血管闭塞引起的AIS，患者预后相比无大血管闭塞的患者更差，只有大约10%-15%的颈内动脉闭塞患者和25%-50%的大脑中动脉近端闭塞患者，静脉注射rtPA后可实现血管再通。对于前循环近段大血管闭塞引起的AIS患者，机械清除血凝块的两种主要方法包括：（1）可收回式的支架；(2)抽吸导管。这些血栓清除装置通过引导导管进入股动脉或桡动脉，并使用透视血管造影引导进入闭塞的大脑动脉。

 

2015年，五项针对前循环大血管闭塞引起的AIS患者进行血管内治疗的多中心随机临床试验表明，与单独的标准药物治疗相比，机械血栓清除术可以改善90天时的功能结局。一项纳入1287名患者的荟萃分析表明， 与单独药物治疗相比，血管内治疗的90天残疾率更低（46.0% vs 26.5%），且未增加患者的症状性脑出血或死亡率。事后亚组分析支持在符合和不符合阿替普酶治疗条件的患者中进行血栓清除术。

 

2项随机临床试验验证了 血管内治疗对涉及后循环大血管闭塞的益处：BEST和BASICS试验。由于招募不佳（131名参与者）和高交叉率（22%的对照组接受了机械血栓清除术），BEST试验提前终止。意向治疗分析显示，接受血栓清除术的患者与仅接受标准药物治疗的患者在良好结局方面没有差异（42% vs 32%）。

BASICS试验纳入了300名基底动脉闭塞的患者，随机分配接受机械血栓清除术或标准药物治疗。结果显示，两组间的良好结局没有差异（44% vs 38%）。由于后循环血管闭塞患者的死亡率和并发症发生率较高，目前指南推荐， 对于症状出现6小时内就诊且合并椎动脉和基底动脉闭塞的AIS患者，应进行机械血栓清除术。

 

2项大型多中心随机临床试验支持症状出现后6小时就诊的AIS患者采用血管内治疗的益处：DAWN和DEFUSE 3试验。DAWN试验纳入了206名症状出现6-24小时就诊的患者，而DEFUSE 3试验纳入了182名在症状出现后6-16小时就诊的患者。针对2项试验的汇总分析表明，与单独药物治疗相比， 机械血栓清除术治疗的患者功能结局有所改善（53% vs 18%），两种治疗间的症状性脑出血率没有差异（6% vs 4%）。机械血栓清除术还可以降低死亡率（17% vs 22%）。

 

其他

一项针对29项随机临床试验的荟萃分析纳入了5902名卒中患者，入住卒中单元，由有经验的医生和护士给予管理。结果表明， 与未入住卒中单元的患者相比，入住卒中单元的患者死亡率或残疾率降低（52.4% vs 60.9%；OR=0.75，95% CI 0.66-0.85；P<0 .0001）。

 

一项针对9项随机临床试验的荟萃分析发现，在恶性大脑中动脉梗死患者中，与标准药物治疗相比，去骨瓣减压术可以改善生存率（70.2% vs 31.4%）。与单独药物治疗相比，手术与6-12个月的功能结局改善相关（26.2% vs 14.9%）。

 

参考文献：

JAMA. 2021;325(11):1088-1098.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。

 

我国白血病新发患者每年都会有超过10万人，其中急性白血病的发病率高于慢性白血病。

 

这里面最常见的就是急性髓系白血病，其次就是急性淋巴细胞白血病，尤其是儿童的急性淋巴白血病！

 

近年来，儿童白血病的发病率是越来越高，其中很大一部分原因，就是很多家长的不重视。

 

作为家长，这几种白血病前期，会发生的信号，一定得注意了！

 

 

血病早期症状

 

一，发热和感染。

 

半数患者以发热为早期表现，可低热，也可高达39~40°以上。高热常提示有继发感染，感染可发生在身体各个部位，如牙龈、肛周、肺部等，严重者可发生脓毒血症。

 

二，贫血。

 

在白血病比较早期的时候就可以出现贫血的症状，一般随着病情的加重，贫血的情况也会相应的加重，其表现一般为面色苍白、嗜睡、指甲眼膜等部位苍白等。

 

三，出血。

 

早期出血者近40%，可发生在全身各部位，以皮肤瘀斑，鼻出血、牙龈出血、月经过多常见。颅内出血、消化道出血、泌尿系出血虽少见，但后果严重。

 

在出现以上疑似白血病症状的时候，需要及时前往医院进行检查，一般根据临床表现和血常规化验，医生就可以做出初步的判断，再经过骨髓穿刺取样后，就能确诊是否是白血病，并分辨白血病细胞的特征和分型。

 

 

想要预防白血病，首先要注意生活中的一些因素。

 

一，不良生活习惯

 

不良的生活习惯也会增加白血病的患病风险，如吸烟、酗酒、不规律作息等，日常生活中应当保持生活规律，作息生常，保证充足的睡眠，改正不良的生活习惯。

 

二，避免谋学化学品

 

装修导致的室内污染一直被认为和白血病的患病有一定的关系，装修导致的污染中，甲醛是一个很重要的因素。甲醛是一类致癌物，却广泛的存在于装修材料和纺织品中，所以，在新房装修好后，至少要空房通风半年以上，入住后也要多多开窗通风。

 

三，定期检查

 

针对具有白血病家族史，以及血液疾病病史的人群，应该进行一个定期检查，看有没有会复发的可能性。而且定期的检查，还能够检查其他部位有没有出现严重的问题，如果有的话，就能够及时进行一个治疗。

 

四，辐射

 

避免接触过多的X射线及其他有害的放射线。对从事放射工作的人员需做好个人防护。孕妇及婴幼儿尤其应注意避免接触放射线。防治各种感染，特别是病毒感染。如C型RNA病毒。

 

五，慎重使用某些药物。

 

如氯霉素、保泰松、某些抗病毒药物、某些抗肿瘤药物及免疫抑制剂等,应避免长期使用或滥用。避免接触某些致癌物质,做好职业防护及监测工作。如在生产酚、氯苯、硝基苯、香料、药品、农药、合成纤维、合成橡胶、塑料、染料等的过程中,注意避免接触有害、有毒物质。

 

孩子不仅是祖国的未来，还是每一个家庭的幸福结晶，每一代人传承的希望。为了孩子的健康，还请家长们一定要重视起来！

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我19岁开始跟人学装修，到现在整整十年了，从未离开过……说到最后，小亮的声音突然哽咽，很快，他的情绪彻底崩溃，随即失声痛哭起来。

 

这个看起来老实巴交的装修工人，谁又会想到，十年后，29岁生日刚过完不久，他就被残忍地宣判了，而判决书正是一张骨髓涂片病理报告单。

 

最近半年，我一直头昏，浑身无力，当时根本没想到自己会病……事后小亮回忆，其实半年前疾病就已经发出征兆，而自己却只是简单地认为是压力所致。

 

压力确实大，老婆的开销很大，每个月都要用很多钱，要是拿回家的钱少了，老婆就会不高兴。小亮低头回忆。

 

正因为要维持开销，所以小亮才拼命工作。

 

现在，骨髓报告单上显示着，骨髓异常增生综合征。

 

医生说，这是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质性疾病。

 

如果说的更通俗点，它也是血癌的一种类型。

 

29岁，竟突然罹患骨髓异常增生综合征，小亮难以置信，周围的人也困惑万分，要知道，平时小亮的身体看起来挺好的，他家里也没有这方面的病史，怎么会突然得了血癌呢？

 

医生说，到目前为止，骨髓异常增生综合征的病因尚不明确，但各种化学因素，放射线等都与其有着密切联系。

 

小亮是一名从业十年的装修工，经常要接触装修材料，装修材料中含有大量的苯，甲醛以及各种有机毒物，长期接触，血液系统很容易出现异常。

 

即便很多人在为装修材料辩解，说是多么多么的环保，但这不过是商家的一面之词，有机构曾调查市面上的装修材料，发现近三分之二并不符合环保要求，这就更不用说那些劣质材料了，近些年，随着豪华装修的兴起，儿童白血病的发病率也越来越高。

 

听了医生的分析，小亮后悔莫及，他说长期装修，的确会接触到一些刺激性很强的装修材料，比如在使用油漆的时候，自己从来没有戴过口罩。

 

到目前为止，异基因造血干细胞移植是唯一能治愈骨髓异常增生综合征的方法，所以医生对小亮说，也不要太灰心，但现在还不是最佳时机，因为他体内的血红蛋白和血小板都很低，这些都需要暂时输血补充，接下来诱导缓解后才能考虑骨髓移植。

 

按说此时可怜的小亮正需要用钱，但让人万万没想到的是，他的妻子竟然带着所有的存款远走高飞，小亮后悔莫及，一个男人把所有赚来的血汗钱都交给女人，爱情最终却输给了现实。

 

有人劝小亮报警，小亮却摇了摇头。

 

有句话叫夫妻本是同林鸟，大难来时各自飞，这个男人对于妻子的爱，早已远远超过仇恨。

 

以致即便卷走了他的救命钱，但他依然对她念念不忘，说她肯定会回来的。

图片来源于网络，如有侵权请联系删除

急性髓性白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓细胞或原粒细胞的增生，这些细胞未能正常分化。AML的标准强化化疗方案（蒽环类药物联合阿糖胞苷）已经使用了40多年。

 

近年来，分子和细胞生物学的重大进展，提高了研究者对AML病理生理学的认识，扩大了治疗策略，可以更深入地了解个体的白血病风险如何以及风险增加的原因。这些进展为许多患者提供了个性化的治疗选择，并可能在未来为预防AML的发生提供机会窗口。近日，《BMJ》刊登了一篇文章，详细介绍了急性髓系白血病的研究进展，一起来看看治疗方面取得了哪些成果。

 

细胞毒化疗

数十年来，AML的标准强化治疗方案是 七天阿糖胞苷联合三天蒽环类药物（伊达比星、柔红霉素），被称为 "7+3 "方案。完全缓解率和治愈率因年龄而异，≤60岁成人的完全缓解率为60-85%，治愈率为35-40%；>60岁成人的完全缓解率为40-60%，治愈率为5-15%。TP53基因突变的患者，与那些泛AML基因突变的患者相比，有更多的化疗耐药性，需要多个周期的诱导化疗。

 

巩固治疗

基本上所有在诱导治疗后获得完全缓解的患者，如果没有诱导后巩固治疗，最终都会复发。巩固治疗的选择包括 强化化疗方案和干细胞移植。

 

靶向药物/新药

低强度治疗方案的出现给患者增加了治疗选择，特别是对年老、身体状态差或不希望长期住院的患者。下文对急性髓系白血病的新型靶向治疗和联合疗法的进展进行了盘点，显示出新型疗法的进展和治疗机会。

 

去甲基化药物和低剂量化疗

去甲基化药物（阿扎胞苷和地西他滨）在临床上以静脉注射或皮下注射（仅阿扎胞苷）的方式进行治疗，适用于所有AML亚型。去甲基化药物通过影响甲基化来增强和抑制细胞内各组基因的表达。

 

众所周知，TP53突变的AML患者疗效很差，更常见于老年人、复杂染色体核型的患者以及治疗所致AML患者。一项II期研究发现，地西他滨10天治疗疗程可以改善TP53突变AML患者的总生存率，与中危AML患者的生存率相似；而对于新诊断的AML患者，5天的疗程已经足够。

 

在TP53突变AML患者中，理想的去甲基化药物治疗方案尚未确定。一些回顾性研究的数据表明，如果在开始根治性化疗之前知道了TP53突变状态，则应暂停传统的细胞毒化疗方案。虽然使用去甲基化药物获得完全缓解的比例稍低，但使用阿扎胞苷获得完全缓解的患者与使用 "7+3 "方案获得完全缓解的患者，生存益处一样大。

 

阿扎胞苷已在一项III期随机试验中进行了研究，结果显示，血液学缓解和完全缓解率获益均高于常规治疗和低剂量阿糖胞苷（LDAC）。完全缓解 vs. 完全缓解但血细胞计数不完全恢复vs. 血液学改善在生活质量方面的相对益处，仍有待研究。皮下注射LDAC，每天1次或2次，持续10天，是低强度化疗方案，不需要住院治疗，也被用于和新型药物的联合方案中。

 

BCL-2抑制剂

BCL-2家族的蛋白质参与了细胞凋亡的多种调节过程。抑制BCL-2已被确定为一个药物靶点，目的是重新激活肿瘤细胞的凋亡。 维奈托克是一种口服BCL-2抑制剂，先在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中进行了研究，这种疾病的BCL-2通常会过度表达。研究显示，维奈托克对既往做过多次治疗的CLL患者有效。

 

虽然AML中BCL-2的过度表达比CLL少，但临床前数据也显示出对AML的疗效，单药维奈托克治疗复发/难治性AML的II期试验显示19%的总缓解率。随后的试验研究了维奈托克联合LDAC或去甲基化药物的疗效，结果显示，患者改善超过了历史对照。VIALE-A试验将新诊断的不适合诱导化疗的老年AML患者，随机分配至单药阿扎胞苷组或阿扎胞苷+维奈托克组。结果显示， 与单药阿扎胞苷相比，联合治疗组的完全缓解率和总缓解率更高（17.9% vs 28.3%；36.7% vs 66.4%）。

 

使用去甲基化药物联合维奈托克的初步真实世界数据也支持以上结果，但如预期的那样，低于临床试验中报告的缓解率。一项维奈托克联合LDAC的临床试验显示，在以前未接受过治疗的老年AML患者中，完全缓解率为26%，总缓解率为54%。

 

细胞疗法和免疫治疗

异基因造血干细胞移植

当AML的治疗目标是治愈时， 造血干细胞移植通常考虑用于中等或不良风险患者的缓解后治疗，因为这些患者很可能会复发。造血干细胞移植的疗效取决于移植前的化疗和放疗的抗白血病作用和捐赠者T细胞介导的移植物抗白血病作用。

 

移植资格的确定是基于对诱导化疗的良好反应、患者的健康状况和干细胞捐赠的可用性。随着越来越多的"备选性"捐赠者方案（如使用HLA匹配度较低的捐赠者），更多患者能够得到移植治疗。近年来，随着脐带血单位的可及性和单倍体造血干细胞的成功移植，为更多患者提供了可能。随着移植物与宿主疾病预防措施的改进和移植后环磷酰胺的使用，未来可能会进一步改善不匹配移植的结果。

 

CAR-T疗法

细胞治疗领域被CAR-T疗法的进展彻底改变，在这种疗法中，自体或异体T细胞被分离并进行基因改造，以表达针对特定细胞表面抗原的嵌合抗原受体。重新编程的T细胞具有效应性T细胞功能，结合抗体识别目标抗原的能力。

 

美国FDA首次批准抗CD19的CAR-T疗法tisagenlecleucel用于治疗复发或难治性小儿B系急性淋巴细胞白血病，以及复发或难治性成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；Axicabtagene Ciloleucel也被批准用于治疗复发或难治性DLBCL，以及复发或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤。

 

目前已知有19项CAR-T研究在招募AML患者，另外还有6项试验尚未招募或状态不明。FDA已授予CAR-T疗法MB-102以及PRGN-3006 UltraCAR-T“孤儿药资格”，用于治疗AML患者。

 

参考文献：

BMJ 2021;375:n2026.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

自从母亲被诊断为急性髓系白血病以来，我们的生活发生了翻天覆地的变化。83岁的高龄，本就让人担忧，而病痛更是雪上加霜。我们多方打听，最终选择了线上问诊，希望通过这种方式，让母亲得到及时的治疗。

在京东互联网医院，我们遇到了一位中医血液科的医生。他首先详细询问了母亲的病情，包括发病时间、症状等，然后耐心地为我们讲解了治疗方案的细节。尽管母亲的情况比较严重，但医生并没有放弃，他告诉我们，中医可以辅助治疗，并推荐了一些中成药。

母亲的主诉是舌象发红、无苔，医生根据这一症状判断出她的气阴不足。他开了一个中药处方，并告诉我们这是中药颗粒，直接冲服即可。医生还提醒我们，一天两次，连续服用七天，饮食上注意干净卫生、好消化即可。

在用药期间，母亲的精神状态有所好转，我们也对医生的专业和耐心感到非常满意。虽然母亲的高龄和病情让我们担忧，但医生给予的关怀和指导，让我们看到了希望。

这段线上问诊的经历让我深刻体会到，互联网医院不仅方便快捷，而且医生的专业素养和服务态度都非常好。在这里，我们感受到了家的温暖，也找到了治疗疾病的信心。

那是一个普通的周二，我，一个在忙碌生活中努力维持着生活节奏的普通人，突然感到身体不适。我不确定是哪里出了问题，但我知道，我不能忽视这种感觉。于是，我决定通过网络，找到一位医生，寻求帮助。

我选择了京东互联网医院，这个平台让我感到安心。通过简单的注册流程，我很快与一位经验丰富的血液科医生建立了联系。

医生很耐心，他详细询问了我的症状，并让我上传了之前在医院做的检查报告。我按照他的要求，上传了所有资料，然后等待回复。

第二天，医生回复了。他告诉我，根据我的检查报告和病史，我可能患有急性髓系白血病（MDS）。虽然这个消息让我感到震惊，但医生的态度让我感到安慰。他详细解释了病情，并告诉我治疗方案。

在随后的日子里，我与医生保持着密切的联系。他为我提供了专业的建议，并在我需要的时候，及时调整治疗方案。他的耐心和专业让我感到非常感激。

虽然这个过程充满了挑战，但我知道，我有医生在身边，我并不孤单。在这里，我想对那位医生说一声谢谢。感谢他的专业，感谢他的耐心，感谢他的关心。因为他的帮助，我看到了希望，看到了未来的可能。

那天，我坐在电脑前，心情沉重。83岁的老父亲被诊断出患有急性髓系白血病，我心中充满了担忧。通过互联网医院，我联系到了一位经验丰富的血液科医生***，希望能够得到一些帮助和指导。

医生***非常耐心地询问了我父亲的情况，详细地了解了他的症状，包括尿血的情况。当我告诉医生父亲已经放弃化疗方案，并正在接受保守治疗时，医生并没有轻易放弃。他提到了一种无化疗方案——维奈克拉联合阿扎包甘，并表示这是一种针对高龄患者的有效治疗方案。

我最初对这种方案有些担忧，害怕副作用和治疗效果。但医生***详细解释了方案的用药方法、副作用以及缓解率，让我逐渐放下心来。他告诉我，虽然治疗过程中可能会有一些不适，但这是为了延长父亲的生命，让他有机会看到更多的美好。

在医生的鼓励下，我决定带着父亲的报告单去和主管大夫沟通。虽然每个大夫的方案都不一样，但医生***的建议让我有了信心。最终，我们决定尝试这种无化疗方案。

治疗过程中，父亲的血尿症状有所缓解，尿频尿急的症状也有所减轻。看到父亲的病情逐渐好转，我心中充满了感激。医生***的耐心和专业，让我深刻体会到了作为一名医生的责任和担当。

这次线上问诊的经历让我意识到，互联网医院为我们提供了便捷的医疗服务。在医生***的帮助下，我不仅学到了很多医疗知识，也更加坚定了与病魔抗争的信心。

我在互联网医院进行了问诊，医生非常专业和耐心。

医生提醒我需要完整查看病例后开始诊疗，这让我感到医生非常注重细节，对患者的病情非常重视。

在问诊开始时，医生告诉我本次问诊可持续2天，这让我感到医生对患者的需求非常关注，不仅提供了诊疗服务，还考虑到了患者的时间安排。

在问诊过程中，医生非常友善，让我尽量详尽地描述我的问题，并且耐心倾听我的主诉，这让我感到很受到尊重。

在开药过程中，医生与我进行了良好的沟通，确认上次开过的药品，并详细询问需要开多少盒，以及处方签的保存情况，这让我感到医生注重药品使用的合理性，并且考虑到了患者的实际需求。

医生还提醒我互联网医院不得开具特殊管理药品的处方，这让我感到医生对患者的安全负责。

整个问诊过程非常顺利，医生的建议和处方都已经送达药师审核，我感到非常满意和放心。

最后，医生告诉我可以一键预约药品，用药期间如有不适请及时线下就诊，这种贴心的服务让我感到医生非常关心患者的健康。

总的来说，这次互联网医院的问诊让我感到非常满意，医生的专业素养和关心细节的品质让我对医疗服务更加信任和依赖。

那天，我带着一颗忐忑的心走进了京东互联网医院，面对屏幕，我向那位来自血液科的医生讲述了女儿的病情——她已经八个月大，胃口一直不好，医院初步怀疑是白血病。医生***的声音从屏幕那头传来，温柔而坚定，他详细询问了女儿的病情，然后给出了初步的诊断建议。

他说，需要做骨髓穿刺检查以确诊。听到这里，我的心沉到了谷底，但我还是鼓起勇气询问了治疗的可能性。医生告诉我，虽然白血病听起来可怕，但治疗的可能性是存在的，而且治愈率也有50%以上。他还说，如果需要骨髓移植，那也需要在确诊后才能决定。

我咨询了医生关于骨髓穿刺的问题，担心女儿太小承受不住。医生耐心地解释，即使是刚出生的婴儿也能进行骨髓穿刺，而且风险非常低。听到这里，我悬着的心终于放下了。

医生还告诉我，他所在的医院是三甲医院，对于治疗白血病有丰富的经验。我毫不犹豫地决定，如果需要治疗，就去那里。医生还告诉我，去华西医院也是一个不错的选择。

在咨询的过程中，我感受到了医生的专业和耐心，他不仅解答了我的疑问，还给了我很多安慰和建议。最后，他还告诉我，医生的回复仅为建议，如需诊疗，请前往医院就诊。

离开京东互联网医院，我心情好了许多。我知道，无论前方的路有多么艰难，我都会带着医生的建议，全力以赴，为了女儿的生命。

我在网上查到了一个医院，可以在线咨询医生，不用去医院排队等候，真的太方便了！

我最近被确诊患有白血病M2，预后不太好，心情很沮丧。我在网上咨询了一位血液科医生，医生非常耐心地听取我的主诉，详细解答我的问题，给予了专业的建议。

医生告诉我，考虑到我的情况，可以考虑进行骨髓移植，但需要做进一步的检查和评估。医生给我讲解了移植的相关信息，让我对治疗方案有了更清晰的认识。

我母亲因为患上急性白血病，我在互联网医院找到了一位血液科医生进行在线咨询。医生经过详细询问和查看病例，给出了专业的建议。他耐心解答我的各种疑问，对病情给予客观评价，并建议考虑进行骨髓移植治疗。

我担心母亲身体状况不适合移植手术，医生也给出了详细解释和建议。他指出化疗效果不佳，移植是唯一的治疗方案，费用可能较高，但是存活时间和成功率也较高。

经过医生的解释，我对治疗方案有了更清晰的认识，也更加理解病情的严重性。医生的专业和耐心给予了我很大的安慰，让我对母亲的治疗充满信心。

那天，我接到了一个电话，对方告诉我需要线上咨询一位血液科医生。这是我第一次接触互联网医院，心中不禁有些忐忑。电话那头，医生的声音温和而专业，他耐心地询问了我的病情，并详细解释了治疗的每一个步骤。

我的病情是急性髓系白血病，确诊于八月份。医生详细询问了我的治疗过程，从最初的CD47联合阿扎胞苷到后来的维奈克拉、阿扎胞苷、索拉非尼、泊沙康唑、高山尖，每一个细节都记得清清楚楚。医生告诉我，虽然治疗过程中出现了感染，但这是治疗过程中可能出现的副作用，不必过于担心。

医生还提醒我，由于之前的治疗导致白细胞较低，在家服药时需要密切监测血常规变化。他告诉我，如果白细胞过低，容易导致严重感染，需要及时就医。

在咨询的过程中，医生始终保持着耐心和细心，他不仅解答了我的疑问，还为我提供了很多有用的建议。他告诉我，虽然目前治疗还在进行中，但需要根据实际情况进行调整。他还建议我定期复查骨髓，以了解病情的变化。

通过这次线上咨询，我深刻体会到了互联网医院的优势。它不仅让我足不出户就能得到专业的医疗咨询，还节省了我大量的时间和精力。我相信，在医生的专业指导下，我的病情会得到有效的控制。

感谢那位来自血液科的医生，他的专业和耐心让我感到安心。在未来的治疗过程中，我会继续遵循医嘱，积极配合治疗。

那是一个普通的周二，69岁的李阿姨突然感到身体不适，乏力、不能自己站立行走，甚至有时候还有幻觉，自言自语。考虑到病情的严重性，家人决定带她去医院检查。

由于疫情的原因，李阿姨选择了线上问诊。通过一个互联网医院平台，她找到了一位血液科的专家。医生详细询问了李阿姨的症状，并要求她发送了骨髓检查的结果。

医生在仔细分析了李阿姨的病情后，给出了初步的诊断：急性髓系白血病。这个消息对于李阿姨和家人来说无疑是沉重的打击，但医生的话语却给了他们希望。医生说，虽然病情严重，但还有治疗的希望。

医生建议进行化疗，并详细解释了化疗的流程和可能出现的副作用。考虑到李阿姨年事已高，医生推荐了维奈克拉联合阿扎胞苷的化疗方案。

然而，化疗过程中，李阿姨出现了心衰的症状，这让家人非常担心。医生建议进行神经内科会诊，并排查了颅内白血病细胞的可能性。经过一系列的检查和治疗，李阿姨的症状得到了缓解。

在与医生多次沟通后，李阿姨和家人对病情有了更深入的了解。医生鼓励他们降低期望值，尽量缓解患者的痛苦，延长生命。李阿姨的家人对医生的专业和关怀深感感激。

疫情期间，医生还特别提醒大家尽量减少外出，避免去医院拥挤。对于血液方面的疾病，他建议可以通过互联网医院进行咨询。李阿姨的家人对此深表赞同，并对医生的耐心和关怀表示感谢。

医生，我最近确诊急性髓系白血病M2，我很担心这个病的轻重程度，希望您可以给我一些专业的建议。

在网上看到了很多关于急性髓系白血病M2的信息，但对于病情的了解还是很有限。我知道这种病情可能会很复杂，需要专业的医生来进行评估和治疗。

我在京东互联网医院接受了医生的诊疗，医生给出了一些关于病情和治疗方案的建议，让我感到很安心。医生非常耐心地解答了我的各种疑问，并给予了我很多支持和关心。

我知道自己需要持续关注病情的发展，需要定期进行检查和治疗。我会严格遵守医生的建议，同时也会尽量保持乐观的心态，相信自己能够战胜疾病。

感谢医生的专业和关心，我相信在医生的帮助下，我一定能够度过这段艰难的时期。