脓毒症与50%的急性肾损伤(AKI)有关，而高达60%的脓毒症患者会发生AKI。目前病生理机制仍不完全清楚，脓毒症特有的有害炎症级联反应似乎是导致AKI的原因之一。相比没有AKI的患者，脓毒症并发AKI的患者死亡率显著增加；脓毒症相关AKI（SA-AKI）患者的死亡率也高于其他病因所致的AKI患者。下文将系统阐述SA-AKI的治疗方法。

液体复苏

脓毒症治疗的关键是给予静脉输液进行循环复苏。对于脓毒症患者， 高质量的液体复苏包括：初始给予适度量的复苏液（头三个小时内30 mL/kg），然后进行频繁评估，动态测量液体反应性，以确定是否需要更多液体或血管活性药物。过度复苏和复苏不足均与休克患者的不良结局有关。最近有研究表明，复苏并不能显著改善预后，但患者需要进行最低程度的复苏来降低不良结局的风险。

对于脓毒症患者，复苏液的类型至关重要。大量文献表明，复苏液的类型可能会影响脓毒症和SA-AKI的结局。羟乙基淀粉溶液是一种常用的高渗淀粉复苏液，但研究表明，在脓毒症和有AKI风险的患者中， 应该避免使用羟乙基淀粉溶液。多项研究表明，与多种晶体溶液相比，羟乙基淀粉溶液会增加脓毒症患者并发AKI的风险以及需要进行肾脏替代治疗（RRT）的风险。

其他研究人员在有AKI风险的脓毒症患者中比较了其他非高渗淀粉胶体溶液（如白蛋白）与晶体溶液的效果。研究结果表明，白蛋白虽然可适度改善血流动力学变量，但无法改善AKI和死亡率。因此，与价格较低的晶体溶液相比，不推荐使用白蛋白。

血管活性药物

对于SA-AKI患者，血管活性药物包括传统药物，如去甲肾上腺素、肾上腺素、加压素和多巴胺，还有越来越多的新药物，如血管紧张素II和左西孟旦。

去甲肾上腺素一直是脓毒症休克的主要治疗方法，可增加平均动脉压并改善肾脏灌注能力。在许多临床试验中，去甲肾上腺素通常是脓毒症休克的一线治疗药物，与其他血管活性药物相比，其治疗结局更好，不良事件更少。

一项血管加压素与脓毒症休克试验比较了血管加压素和去甲肾上腺素，结果显示在所有患者中两组结局相似，不良事件没有增加，在休克程度较轻的患者亚组分析中血管加压素有生存益处，提示 血管加压素可以是去甲肾上腺素的一线治疗替代药物。此外，在去甲肾上腺素短缺期间，苯肾上腺素和多巴胺是最常见的替代药物。结合其他试验数据，许多人建议避免使用苯肾上腺素，多使用多巴胺作为脓毒症休克的一线治疗。

血管紧张素II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的一种激素，是最近在休克患者中研究的一种新型药物。一项名为ATHOS-3的试验显示，与安慰剂相比，血管紧张素II可使平均动脉压增加。如果经过大型队列研究的验证，血管紧张素II可能是SA-AKI的一种新疗法。

左西孟旦是一种钙致敏药物。一些小型研究表明，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦可以增加肌酐清除率和尿液排出量。一项大型、双盲，随机试验在脓毒症成人患者中研究左西孟旦的效果，结果显示与安慰剂相比，肾脏结局并没有改善。 目前没有数据支持在SA-AKI患者中使用左西孟旦。

机械通气

脓毒症和脓毒症休克的重症患者通常需要进行 正压机械通气（PPV），以在器官衰竭的情况下提供氧气、通气和气道保护。正压机械通气对肾脏灌注和肾脏功能具有潜在的有害作用。机械通气还可能引起神经激素和炎症变化，从而可能增加AKI的风险。无论在任何剂量或压力下，机械通气均能持续产生一系列炎症，包括多种白介素、肿瘤坏死因子α和Fas配体，这些因素可能导致易发生AKI。

SA-AKI的药物治疗

在危重患者中，预防性使用利尿剂（特别是呋塞米）无法成功预防AKI，并且可能有害。利尿剂也无法改善或减轻AKI。因此， 不建议常规使用利尿剂预防或治疗SA-AKI。然而，鉴于利尿剂在调节和维持体液平衡方面的作用，在危重患者治疗中可继续使用利尿剂。

临床前和小型临床研究显示， 碱性磷酸酶系统性治疗对SA-AKI患者具有保护作用。碱性磷酸酶通过内毒素的直接脱磷酸作用起效，可以减轻炎症和器官功能障碍，提高存活率。一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照IIa/IIb期研究纳入301位SA-AKI患者，随机接受不同剂量的碱性磷酸酶（0.4、0.8或1.6 mg/kg）和安慰剂，其中 1.6 mg/kg为最佳剂量。研究结果显示主要终点（第1至7天肌酐清除率的时间校正AUC）没有减少，但碱性磷酸酶组患者死亡率降低。鉴于1.6 mg/kg剂量组的28天死亡率降低，所以尽管重组碱性磷酸酶不是SA-AKI的治疗方法，但该药仍可能在脓毒症本身的治疗中起作用。

大量的临床前研究已经研究了可能预防或治疗SA-AKI的几种途径，主要集中于半胱氨酸蛋白酶和白介素抑制剂等分子，但迄今为止，尚未转化为SA-AKI的临床研究。

肾脏替代治疗

大量大型试验在SA-AKI患者中研究肾脏替代治疗（RRT），包括剂量、治疗时间和RRT的方式。在脓毒症和SA-AKI患者中关于RRT治疗时间的数据表明早期开始治疗有害。一项多中心随机对照试验表明， 脓毒症患者尽早开始RRT治疗可能没有益处。

在SA-AKI患者中对RRT剂量进行了广泛的研究，一些研究结果表明增加RRT剂量没有益处。两项大型研究和一些针对SA-AKI患者的小型研究表明， 高剂量RRT不能改善患者的生存率。

有限的数据表明某些特定的RRT方式有益处。一项随机对照研究纳入77位需要进行RRT的AKI患者，随机接受35 mL/kg/h连续性静脉-静脉血液滤过或连续性静脉-静脉血液透析，结果表明肾功能恢复和60天死亡率方面没有差异。没有数据支持在SA-AKI患者中连续性RRT优于间歇性血液透析，反之亦然。

 

参考文献：

BMJ. 2019; 364: k4891.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病和急性肾损伤。

急性髓性白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓细胞或原粒细胞的增生，这些细胞未能正常分化。AML的标准强化化疗方案（蒽环类药物联合阿糖胞苷）已经使用了40多年。

 

近年来，分子和细胞生物学的重大进展，提高了研究者对AML病理生理学的认识，扩大了治疗策略，可以更深入地了解个体的白血病风险如何以及风险增加的原因。这些进展为许多患者提供了个性化的治疗选择，并可能在未来为预防AML的发生提供机会窗口。近日，《BMJ》刊登了一篇文章，详细介绍了急性髓系白血病的研究进展，一起来看看治疗方面取得了哪些成果。

 

细胞毒化疗

数十年来，AML的标准强化治疗方案是 七天阿糖胞苷联合三天蒽环类药物（伊达比星、柔红霉素），被称为 "7+3 "方案。完全缓解率和治愈率因年龄而异，≤60岁成人的完全缓解率为60-85%，治愈率为35-40%；>60岁成人的完全缓解率为40-60%，治愈率为5-15%。TP53基因突变的患者，与那些泛AML基因突变的患者相比，有更多的化疗耐药性，需要多个周期的诱导化疗。

 

巩固治疗

基本上所有在诱导治疗后获得完全缓解的患者，如果没有诱导后巩固治疗，最终都会复发。巩固治疗的选择包括 强化化疗方案和干细胞移植。

 

靶向药物/新药

低强度治疗方案的出现给患者增加了治疗选择，特别是对年老、身体状态差或不希望长期住院的患者。下文对急性髓系白血病的新型靶向治疗和联合疗法的进展进行了盘点，显示出新型疗法的进展和治疗机会。

 

去甲基化药物和低剂量化疗

去甲基化药物（阿扎胞苷和地西他滨）在临床上以静脉注射或皮下注射（仅阿扎胞苷）的方式进行治疗，适用于所有AML亚型。去甲基化药物通过影响甲基化来增强和抑制细胞内各组基因的表达。

 

众所周知，TP53突变的AML患者疗效很差，更常见于老年人、复杂染色体核型的患者以及治疗所致AML患者。一项II期研究发现，地西他滨10天治疗疗程可以改善TP53突变AML患者的总生存率，与中危AML患者的生存率相似；而对于新诊断的AML患者，5天的疗程已经足够。

 

在TP53突变AML患者中，理想的去甲基化药物治疗方案尚未确定。一些回顾性研究的数据表明，如果在开始根治性化疗之前知道了TP53突变状态，则应暂停传统的细胞毒化疗方案。虽然使用去甲基化药物获得完全缓解的比例稍低，但使用阿扎胞苷获得完全缓解的患者与使用 "7+3 "方案获得完全缓解的患者，生存益处一样大。

 

阿扎胞苷已在一项III期随机试验中进行了研究，结果显示，血液学缓解和完全缓解率获益均高于常规治疗和低剂量阿糖胞苷（LDAC）。完全缓解 vs. 完全缓解但血细胞计数不完全恢复vs. 血液学改善在生活质量方面的相对益处，仍有待研究。皮下注射LDAC，每天1次或2次，持续10天，是低强度化疗方案，不需要住院治疗，也被用于和新型药物的联合方案中。

 

BCL-2抑制剂

BCL-2家族的蛋白质参与了细胞凋亡的多种调节过程。抑制BCL-2已被确定为一个药物靶点，目的是重新激活肿瘤细胞的凋亡。 维奈托克是一种口服BCL-2抑制剂，先在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中进行了研究，这种疾病的BCL-2通常会过度表达。研究显示，维奈托克对既往做过多次治疗的CLL患者有效。

 

虽然AML中BCL-2的过度表达比CLL少，但临床前数据也显示出对AML的疗效，单药维奈托克治疗复发/难治性AML的II期试验显示19%的总缓解率。随后的试验研究了维奈托克联合LDAC或去甲基化药物的疗效，结果显示，患者改善超过了历史对照。VIALE-A试验将新诊断的不适合诱导化疗的老年AML患者，随机分配至单药阿扎胞苷组或阿扎胞苷+维奈托克组。结果显示， 与单药阿扎胞苷相比，联合治疗组的完全缓解率和总缓解率更高（17.9% vs 28.3%；36.7% vs 66.4%）。

 

使用去甲基化药物联合维奈托克的初步真实世界数据也支持以上结果，但如预期的那样，低于临床试验中报告的缓解率。一项维奈托克联合LDAC的临床试验显示，在以前未接受过治疗的老年AML患者中，完全缓解率为26%，总缓解率为54%。

 

细胞疗法和免疫治疗

异基因造血干细胞移植

当AML的治疗目标是治愈时， 造血干细胞移植通常考虑用于中等或不良风险患者的缓解后治疗，因为这些患者很可能会复发。造血干细胞移植的疗效取决于移植前的化疗和放疗的抗白血病作用和捐赠者T细胞介导的移植物抗白血病作用。

 

移植资格的确定是基于对诱导化疗的良好反应、患者的健康状况和干细胞捐赠的可用性。随着越来越多的"备选性"捐赠者方案（如使用HLA匹配度较低的捐赠者），更多患者能够得到移植治疗。近年来，随着脐带血单位的可及性和单倍体造血干细胞的成功移植，为更多患者提供了可能。随着移植物与宿主疾病预防措施的改进和移植后环磷酰胺的使用，未来可能会进一步改善不匹配移植的结果。

 

CAR-T疗法

细胞治疗领域被CAR-T疗法的进展彻底改变，在这种疗法中，自体或异体T细胞被分离并进行基因改造，以表达针对特定细胞表面抗原的嵌合抗原受体。重新编程的T细胞具有效应性T细胞功能，结合抗体识别目标抗原的能力。

 

美国FDA首次批准抗CD19的CAR-T疗法tisagenlecleucel用于治疗复发或难治性小儿B系急性淋巴细胞白血病，以及复发或难治性成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；Axicabtagene Ciloleucel也被批准用于治疗复发或难治性DLBCL，以及复发或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤。

 

目前已知有19项CAR-T研究在招募AML患者，另外还有6项试验尚未招募或状态不明。FDA已授予CAR-T疗法MB-102以及PRGN-3006 UltraCAR-T“孤儿药资格”，用于治疗AML患者。

 

参考文献：

BMJ 2021;375:n2026.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

胆道癌是一组罕见的异质性和侵袭性上皮癌，包括 肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。胆道癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%。由于大多数患者诊断时就已经处于晚期，胆道癌的预后相当差， 其5年生存率只有2%。

 

系统化疗一直是治疗晚期胆道癌的主要手段。3期随机试验ABC02研究确立了 吉西他滨+顺铂（GEMCIS）作为晚期胆道癌的标准一线治疗方案。GEMCIS与吉西他滨单药治疗相比，显著改善总生存期和无进展生存期，GEMCIS的中位总生存期为11.7个月，吉西他滨单药治疗组为8.1个月；GEMCIS的中位无进展生存期为8.0个月，吉西他滨单药治疗组为5.0个月。

 

2019年，将GEMCIS+白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胆道癌一线治疗的2期试验显示，中位无进展生存期为11.8个月，中位总生存期为19.2个月。后续的3期试验（SWOG 1815），将评估在GEMCIS基础上增加白蛋白结合型紫杉醇是否能显著改善总生存期。

 

对于二线治疗，ABC06三期研究是首个显示晚期胆道癌使用GEMCIS后进行化疗有生存优势的随机试验。将mFOLFOX（改良的亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案）+积极症状控制与单独积极症状控制的疗效进行了比较。结果显示，mFOLFOX+积极症状控制组的中位总生存期为6.2个月，而单独积极症状控制组为5.3个月。因此， mFOLFOX现被推荐用于GEMCIS进展后胆道癌的二线治疗。

 

随着下一代测序技术的出现，已经发现了许多新的治疗靶点。在过去几年来，一些试验显示了晚期胆道癌的分子靶向治疗的益处。下文总结了晚期胆道癌的分子靶向治疗策略。

 

FGFR抑制剂

一些FGFR抑制剂已经被开发出来，并进行了临床试验。可逆的ATP竞争性FGFR抑制剂（如 德拉替尼、英菲格拉替尼和培米替尼）和不可逆的非ATP竞争性FGFR抑制剂（如 福巴替尼）显示出有希望的临床活性。德拉替尼是一种泛FGFR抑制剂，在一项2a期试验中，对29名携带FGFR2基因融合的肝内胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为21%，中位无进展生存期为5.7个月。在有FGFR2突变或扩增的患者或缺乏FGFR基因突变的患者中没有观察到疗效。

 

尽管FGFR抑制剂显示出了很好的临床活性，但也会出现 获得性耐药。在Goyal等发表的一项研究中，对4名接受英菲格拉替尼治疗的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者进行了进展前后的肿瘤组织测序和循环肿瘤DNA分析，结果显示，在病情进展时，循环肿瘤DNA分析显示出现了新的FGFR2激酶突变。

 

IDH抑制剂

这类药物中最值得关注的是 艾伏尼布，这是一种口服的小分子IDH1突变抑制剂，在一项针对73名以前接受过治疗的IDH1突变的胆道癌患者的1期试验中，显示中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为13.8个月。在后续的3期ClarIDHy试验中，纳入了晚期、不可切除的IDH1突变型胆道癌患者，以前接受过一到两种治疗，被随机分配（2:1）接受每日口服艾伏尼布 500mg或安慰剂,共有187名患者入组。

 

结果显示，艾伏尼布的ORR为2.4%，疾病控制率为50.8%。艾伏尼布的中位无进展生存期（2.7个月）比安慰剂（1.4个月）长。艾伏尼布的中位总生存期为10.3个月，安慰剂为7.5个月。艾伏尼布最常见的治疗相关不良事件是恶心（38%）、腹泻（32%）和疲劳（28%）。 与安慰剂相比，艾伏尼布作为二线治疗显示了无进展生存期的显著改善和更高的总生存期，并被NCCN指南推荐用于IDH1突变型胆道癌的二线治疗。

 

RAS-RAF-MEK-ERK通路

RAS-RAF-MEK-ERK通路的上调在胆道癌研究中经常被描述，导致肿瘤细胞增殖和分化。据报道，胆道癌中激活KRAS突变的发生率约为9-40%，KRAS突变在胆囊癌中较少见（7-8%）。关于BRAF突变，大型研究表明，BRAF V600E突变主要见于肝内胆管癌，发生率为3-5%。就预后而言，KRAS和MAPK-ERK通路突变与预后不良相关。尽管KRAS突变的发生率相对较高，但正如在其他实体瘤中所看到的那样，针对这一靶点仍然是一个挑战。 针对BRAF和MEK靶点的药物已显示出一些前景。

 

在维罗非尼治疗BRAF V600突变的非黑色素瘤患者的2期试验中，有8名胆道癌患者入组，其中有1名获得了持续1年以上的部分缓解。司美替尼是一种MAPK抑制剂，在ABC04 1b期试验中与GEMCIS方案联合治疗晚期胆道癌，在入组的28名患者中，有3名患者被证实有部分缓解。

 

比美替尼也是一种MEK抑制剂，在一项1b期研究中与卡培他滨联合进行了测试，34名入组的晚期胆道癌患者以前接受过吉西他滨治疗，结果显示，ORR为20.6%，疾病控制率为76.5%。55.9%的患者病情稳定，其中68.4%的患者病情稳定时间超过12周。中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.8个月。

 

BRAF和MEK抑制剂的双重抑制策略也进行过评估。在2期多中心ROAR试验中，43名BRAF V600E突变的晚期胆道癌患者接受了达拉非尼+曲美替尼的治疗。经过10个月的中位随访，研究者评估的ORR为51%。中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为13.5个月。因此， 达拉非尼+曲美替尼的BRAF和MEK双重抑制对BRAF V600突变的晚期胆道癌显示出明显的临床活性，可考虑按照NCCN指南的推荐用于后续治疗。

 

靶向HER2治疗

HER2基因扩增或过表达见于3-19%的胆道癌患者。与肝外胆管癌（11%）和肝内胆管癌（3%）相比，HER2基因扩增或过表达在胆囊癌中更常见。在预后方面，HER2突变与生存率较差相关。一些针对HER2的靶向疗法已经在临床试验中得到了评估， 拉帕替尼+吉西他滨在临床前研究中显示出活性，但在两项单臂2期试验中，对于未经选择的晚期胆道癌患者没有显示出临床活性。

 

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性的晚期胆道癌,是在一项2a期研究中进行的。39名有HER2扩增、HER2过表达或两者都有的患者被纳入研究，他们之前接受过治疗。在8.1个月的中位随访期中，显示出ORR为23%，疾病控制率为51%。中位缓解持续时间为10.8个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.9个月。

 

参考文献：

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):956-969.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

酒精性肝病是全球最常见的肝脏疾病之一，25%的肝硬化死亡可归因于酒精性肝病；2017年，全球估计有1.23亿人患有酒精性肝病。女性每天饮酒>2杯，男性每天饮酒>3杯的人，是酒精性肝病的高风险人群。

 

大约10%-20%的酒精性肝病患者会发展为肝硬化，其中酒精性肝炎患者的风险最高。酒精性肝病是肝脏相关死亡的主要原因，也是肝移植的主要原因之一，占高收入国家肝移植的40%-50%。对于酒精性肝病患者，治疗方法包括药物治疗和肝移植等，下文主要介绍了酒精性肝病的治疗进展。

 

酒精性肝病的临床表现

超过90%的酒精性肝病患者无症状或有非特异性症状，如疲劳。酒精性肝病的诊断，通常基于肝脏影像学显示脂肪变性或肝功能测试结果异常。大约70%的代偿性肝硬化患者是没有症状的。体检可发现提示为肝硬化的体征，如肝脏肿大、蜘蛛状血管瘤、脾脏肿大和肌肉萎缩。

 

平均红细胞体积、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转肽酶升高，提示为 早期酒精性肝病；胆红素或凝血酶原时间升高以及白蛋白或血小板计数降低，提示 晚期酒精性肝病。

 

肝硬化通常在失代偿时被诊断，失代偿定义为发生肝脏相关事件，如腹水、黄疸、胃肠道出血和肝性脑病。由Child-Turcotte-Pugh评分和终末期肝病模型（MELD）评分评估的肝功能障碍程度、失代偿和肝细胞癌都与生存率存在相关性。

 

当酒精性肝病患者出现黄疸时，应怀疑为酒精性肝炎，并应排除其他病因，如感染、肝细胞癌、药物引起的肝损伤或门静脉血栓。严重的酒精性肝炎，定义为MELD评分大于20分，存在多器官功能衰竭风险，3个月死亡率约为30%。如果存在肝性脑病和肾衰竭，患者结局会更差。

 

酒精性肝病的药物治疗

早期酒精性肝病患者应根据纤维化分期进行管理，晚期酒精性肝病患者应根据肝脏失代偿程度和并发症进行管理。有急性黄疸的患者应住院接受综合评估，以诊断酒精性肝炎、评估疾病严重程度、筛查是否有感染并确定是否适合使用糖皮质激素。

 

糖皮质激素的使用有禁忌症，例如不受控制的感染、胃肠道出血和肝肾综合征。然而，对于 已经经过抗生素充分治疗的细菌感染患者（主要是自发性细菌性腹膜炎、菌血症、肺炎或尿路感染）， 或许可以开始使用糖皮质激素。推荐剂量为口服泼尼松龙40mg/d，或静脉注射甲泼尼龙32mg/d。

 

一项针对2111名重度酒精性肝炎患者的荟萃分析显示，糖皮质激素治疗后的1个月生存率为84%，未经治疗的患者为76%。大约60%的患者对糖皮质激素有反应。对于有阳性反应的患者，继续治疗28天；对于无反应的患者，则应停止治疗。由于与糖皮质激素相关的感染风险增加， 因此治疗期间应密切随访患者，尤其是对药物治疗无反应的患者。

 

酒精性肝病的其他治疗

研究尚未证实己酮可可碱可以改善酒精性肝病患者的生存率；当与泼尼松龙联合使用时，己酮可可碱未显示出疗效。一项纳入174名患者的随机临床试验显示，与糖皮质激素单独治疗的患者相比，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗可将1个月的生存率从76%提高至92%，但对3个月和6个月的生存率没有益处。

 

酒精性肝病患者应保持健康均衡的饮食，包括每日35kcal/kg的能量摄入，以及1.2-1.5g/kg的蛋白质摄入量。对动物蛋白不耐受的脑病患者可以改用蔬菜或乳蛋白。一项纳入136名接受糖皮质激素治疗的酒精性肝炎患者的随机临床试验显示，肠内营养并未改善6个月生存率（44% vs 52%）。

 

酒精性肝病的肝移植

对于酒精性肝病患者，肝移植后5年内的移植物存活率和患者存活率分别为74%和79%。 对于肝脏功能MELD评分大于17的戒酒患者或存在药物难治性并发症的患者，应考虑肝移植。应筛查酒精性肝病肝移植候选者是否存在其他器官的酒精性损害，如中枢和外周神经系统、心脏和胰腺。

 

大多数移植中心要求患者至少戒酒6个月，但仅凭该规则并不能准确预测肝脏移植后患者的饮酒可能性。 美国或欧洲指南不建议将戒酒6个月作为选择肝移植候选者的绝对要求。对于酒精性肝炎首次发作且药物治疗无效的患者，无法等待6个月后进行肝移植，6个月内死亡率约为75%。

 

一项研究表明，早期肝移植可提高对药物治疗无反应的重度酒精性肝炎患者的生存率。接受早期肝移植的重度酒精性肝炎患者，一年生存率高于未接受移植的患者（71% vs 23%）。多项回顾性和前瞻性研究证实，与未接受肝移植的酒精性肝炎患者相比，早期肝移植具有生存获益。美国和欧洲组织建议，对于没有严重精神障碍、有强烈家庭支持的首次发作的重度酒精性肝炎患者，进行早期肝移植。

 

肝移植后再次饮酒的定义尚未达成共识。重新开始重度饮酒会影响纤维化快速进展、复发性肝硬化以及移植物和患者的存活率。此外，还应该注意再次饮酒的时间，与较晚开始再次饮酒相比，肝移植后早期饮酒与结局更差相关。

 

新兴疗法

一些新兴疗法正在接受评估，但可用于治疗酒精性肝病的有效且安全的治疗方法还相对较少。最近的临床试验取得了一些较好的结果，使用健康供体的粪便微生物移植来重组受体的肠道微生物群，可改善患者肝功能和存活率。其他有前景的疗法包括DUR-928，一种控制炎症和再生基因的表观遗传调节剂；IL-22，一种促进肝再生的细胞因子；粒细胞集落刺激因子，一种通过动员骨髓造血干细胞来刺激肝再生的生长因子。上述药物正在接受2期和3期试验评估。

 

参考文献：

JAMA. 2021;326(2):165-176.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。

卒中是一种急性脑血管疾病，是导致死亡和残疾的主要原因。急性缺血性卒中（AIS）定义为，由局灶性脑缺血引起的突发性神经功能障碍，伴有急性梗死的影像学证据。下文主要总结了AIS治疗进展的相关临床证据。

 

静脉溶栓治疗

20世纪90年代，两项随机临床试验纳入了624名患者，研究静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA，阿替普酶）与安慰剂相比，在症状出现3小时内治疗AIS的益处。结果显示，与安慰剂相比， 阿替普酶治疗的患者更有可能在3个月时获得无残疾或轻微残疾的良好结局（39% vs 26%；OR=1.6，95% CI 1.1-2.6）。

 

针对9项rtPA治疗AIS的随机对照试验的荟萃分析表明， 当患者在症状出现后3-4.5小时内接受治疗时，阿替普酶治疗带来显著获益（35.3% vs 30.1%；OR=1.3，95% CI 1.1-1.5）。在高危人群中也观察到了这种治疗益处，例如80岁以上的患者，服用华法林且国际标准化比值<1.7的患者，有卒中和糖尿病病史的患者。

 

对于有残疾或严重神经功能缺损且在症状出现后4.5小时内就诊的AIS患者，阿替普酶的益处显而易见。然而， 对于症状较轻的患者，通常不会给予阿替普酶，即使高达25%的此类患者90天时会出现功能性残疾。

 

PRISMS试验纳入了313名有轻度症状的疑似AIS患者，随机分配接受溶栓治疗和口服阿司匹林治疗。由于入组率降低，该研究提前停止。结果显示，两组患者90天功能结局没有显著差异。阿替普酶治疗的154名患者中有5名出现症状性脑出血，而单独服用阿司匹林的157名患者均未出现症状性脑出血。

 

在症状出现后超过4.5小时就诊或就诊时间未知的患者可能受益于阿替普酶。WAKE-UP试验纳入了503名符合入组标准的AIS患者，随机分配至阿替普酶组或标准药物治疗组。结果显示，与对照组相比，更多的接受阿替普酶治疗的患者在90天时取得了良好结局（53% vs 42%；OR=1.61，95% CI 1.09-2.36，P=0.02）。

 

EXTEND试验纳入了225名在症状出现后4.5-9小时内就诊的AIS患者，随机分配至阿替普酶组或标准药物治疗组。结果显示，90天时，35.4%的阿替普酶组患者和29.5%的对照组患者获得了无残疾或轻微残疾的较好结局。

 

替奈普酶是一种长效溶栓药物，可以单次静脉推注给药，可能是rtPA治疗AIS的合理替代药物。一项针对5项随机临床试验（n=1585）的荟萃分析表明， 替奈普酶治疗后，3个月时的患者结局并不劣于rtPA组（57.9% vs 55.4%）。EXTEND-IA TNK试验纳入了症状出现4.5小时内就诊的AIS和大脑动脉闭塞的患者，随机分配至rtPA组或替奈普酶组。结果显示，与rtPA组相比，替奈普酶组患者的90天功能结局更好，血管造影时大血管区域再灌注更多（22% vs 10%）。

 

机械血栓清除术

大血管闭塞引起的AIS，患者预后相比无大血管闭塞的患者更差，只有大约10%-15%的颈内动脉闭塞患者和25%-50%的大脑中动脉近端闭塞患者，静脉注射rtPA后可实现血管再通。对于前循环近段大血管闭塞引起的AIS患者，机械清除血凝块的两种主要方法包括：（1）可收回式的支架；(2)抽吸导管。这些血栓清除装置通过引导导管进入股动脉或桡动脉，并使用透视血管造影引导进入闭塞的大脑动脉。

 

2015年，五项针对前循环大血管闭塞引起的AIS患者进行血管内治疗的多中心随机临床试验表明，与单独的标准药物治疗相比，机械血栓清除术可以改善90天时的功能结局。一项纳入1287名患者的荟萃分析表明， 与单独药物治疗相比，血管内治疗的90天残疾率更低（46.0% vs 26.5%），且未增加患者的症状性脑出血或死亡率。事后亚组分析支持在符合和不符合阿替普酶治疗条件的患者中进行血栓清除术。

 

2项随机临床试验验证了 血管内治疗对涉及后循环大血管闭塞的益处：BEST和BASICS试验。由于招募不佳（131名参与者）和高交叉率（22%的对照组接受了机械血栓清除术），BEST试验提前终止。意向治疗分析显示，接受血栓清除术的患者与仅接受标准药物治疗的患者在良好结局方面没有差异（42% vs 32%）。

BASICS试验纳入了300名基底动脉闭塞的患者，随机分配接受机械血栓清除术或标准药物治疗。结果显示，两组间的良好结局没有差异（44% vs 38%）。由于后循环血管闭塞患者的死亡率和并发症发生率较高，目前指南推荐， 对于症状出现6小时内就诊且合并椎动脉和基底动脉闭塞的AIS患者，应进行机械血栓清除术。

 

2项大型多中心随机临床试验支持症状出现后6小时就诊的AIS患者采用血管内治疗的益处：DAWN和DEFUSE 3试验。DAWN试验纳入了206名症状出现6-24小时就诊的患者，而DEFUSE 3试验纳入了182名在症状出现后6-16小时就诊的患者。针对2项试验的汇总分析表明，与单独药物治疗相比， 机械血栓清除术治疗的患者功能结局有所改善（53% vs 18%），两种治疗间的症状性脑出血率没有差异（6% vs 4%）。机械血栓清除术还可以降低死亡率（17% vs 22%）。

 

其他

一项针对29项随机临床试验的荟萃分析纳入了5902名卒中患者，入住卒中单元，由有经验的医生和护士给予管理。结果表明， 与未入住卒中单元的患者相比，入住卒中单元的患者死亡率或残疾率降低（52.4% vs 60.9%；OR=0.75，95% CI 0.66-0.85；P<0 .0001）。

 

一项针对9项随机临床试验的荟萃分析发现，在恶性大脑中动脉梗死患者中，与标准药物治疗相比，去骨瓣减压术可以改善生存率（70.2% vs 31.4%）。与单独药物治疗相比，手术与6-12个月的功能结局改善相关（26.2% vs 14.9%）。

 

参考文献：

JAMA. 2021;325(11):1088-1098.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。

急性髓性白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓细胞或原粒细胞的增生，这些细胞未能正常分化。AML的标准强化化疗方案（蒽环类药物联合阿糖胞苷）已经使用了40多年。

 

近年来，分子和细胞生物学的重大进展，提高了研究者对AML病理生理学的认识，扩大了治疗策略，可以更深入地了解个体的白血病风险如何以及风险增加的原因。这些进展为许多患者提供了个性化的治疗选择，并可能在未来为预防AML的发生提供机会窗口。近日，《BMJ》刊登了一篇文章，详细介绍了急性髓系白血病的研究进展，一起来看看治疗方面取得了哪些成果。

 

细胞毒化疗

数十年来，AML的标准强化治疗方案是 七天阿糖胞苷联合三天蒽环类药物（伊达比星、柔红霉素），被称为 "7+3 "方案。完全缓解率和治愈率因年龄而异，≤60岁成人的完全缓解率为60-85%，治愈率为35-40%；>60岁成人的完全缓解率为40-60%，治愈率为5-15%。TP53基因突变的患者，与那些泛AML基因突变的患者相比，有更多的化疗耐药性，需要多个周期的诱导化疗。

 

巩固治疗

基本上所有在诱导治疗后获得完全缓解的患者，如果没有诱导后巩固治疗，最终都会复发。巩固治疗的选择包括 强化化疗方案和干细胞移植。

 

靶向药物/新药

低强度治疗方案的出现给患者增加了治疗选择，特别是对年老、身体状态差或不希望长期住院的患者。下文对急性髓系白血病的新型靶向治疗和联合疗法的进展进行了盘点，显示出新型疗法的进展和治疗机会。

 

去甲基化药物和低剂量化疗

去甲基化药物（阿扎胞苷和地西他滨）在临床上以静脉注射或皮下注射（仅阿扎胞苷）的方式进行治疗，适用于所有AML亚型。去甲基化药物通过影响甲基化来增强和抑制细胞内各组基因的表达。

 

众所周知，TP53突变的AML患者疗效很差，更常见于老年人、复杂染色体核型的患者以及治疗所致AML患者。一项II期研究发现，地西他滨10天治疗疗程可以改善TP53突变AML患者的总生存率，与中危AML患者的生存率相似；而对于新诊断的AML患者，5天的疗程已经足够。

 

在TP53突变AML患者中，理想的去甲基化药物治疗方案尚未确定。一些回顾性研究的数据表明，如果在开始根治性化疗之前知道了TP53突变状态，则应暂停传统的细胞毒化疗方案。虽然使用去甲基化药物获得完全缓解的比例稍低，但使用阿扎胞苷获得完全缓解的患者与使用 "7+3 "方案获得完全缓解的患者，生存益处一样大。

 

阿扎胞苷已在一项III期随机试验中进行了研究，结果显示，血液学缓解和完全缓解率获益均高于常规治疗和低剂量阿糖胞苷（LDAC）。完全缓解 vs. 完全缓解但血细胞计数不完全恢复vs. 血液学改善在生活质量方面的相对益处，仍有待研究。皮下注射LDAC，每天1次或2次，持续10天，是低强度化疗方案，不需要住院治疗，也被用于和新型药物的联合方案中。

 

BCL-2抑制剂

BCL-2家族的蛋白质参与了细胞凋亡的多种调节过程。抑制BCL-2已被确定为一个药物靶点，目的是重新激活肿瘤细胞的凋亡。 维奈托克是一种口服BCL-2抑制剂，先在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中进行了研究，这种疾病的BCL-2通常会过度表达。研究显示，维奈托克对既往做过多次治疗的CLL患者有效。

 

虽然AML中BCL-2的过度表达比CLL少，但临床前数据也显示出对AML的疗效，单药维奈托克治疗复发/难治性AML的II期试验显示19%的总缓解率。随后的试验研究了维奈托克联合LDAC或去甲基化药物的疗效，结果显示，患者改善超过了历史对照。VIALE-A试验将新诊断的不适合诱导化疗的老年AML患者，随机分配至单药阿扎胞苷组或阿扎胞苷+维奈托克组。结果显示， 与单药阿扎胞苷相比，联合治疗组的完全缓解率和总缓解率更高（17.9% vs 28.3%；36.7% vs 66.4%）。

 

使用去甲基化药物联合维奈托克的初步真实世界数据也支持以上结果，但如预期的那样，低于临床试验中报告的缓解率。一项维奈托克联合LDAC的临床试验显示，在以前未接受过治疗的老年AML患者中，完全缓解率为26%，总缓解率为54%。

 

细胞疗法和免疫治疗

异基因造血干细胞移植

当AML的治疗目标是治愈时， 造血干细胞移植通常考虑用于中等或不良风险患者的缓解后治疗，因为这些患者很可能会复发。造血干细胞移植的疗效取决于移植前的化疗和放疗的抗白血病作用和捐赠者T细胞介导的移植物抗白血病作用。

 

移植资格的确定是基于对诱导化疗的良好反应、患者的健康状况和干细胞捐赠的可用性。随着越来越多的"备选性"捐赠者方案（如使用HLA匹配度较低的捐赠者），更多患者能够得到移植治疗。近年来，随着脐带血单位的可及性和单倍体造血干细胞的成功移植，为更多患者提供了可能。随着移植物与宿主疾病预防措施的改进和移植后环磷酰胺的使用，未来可能会进一步改善不匹配移植的结果。

 

CAR-T疗法

细胞治疗领域被CAR-T疗法的进展彻底改变，在这种疗法中，自体或异体T细胞被分离并进行基因改造，以表达针对特定细胞表面抗原的嵌合抗原受体。重新编程的T细胞具有效应性T细胞功能，结合抗体识别目标抗原的能力。

 

美国FDA首次批准抗CD19的CAR-T疗法tisagenlecleucel用于治疗复发或难治性小儿B系急性淋巴细胞白血病，以及复发或难治性成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；Axicabtagene Ciloleucel也被批准用于治疗复发或难治性DLBCL，以及复发或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤。

 

目前已知有19项CAR-T研究在招募AML患者，另外还有6项试验尚未招募或状态不明。FDA已授予CAR-T疗法MB-102以及PRGN-3006 UltraCAR-T“孤儿药资格”，用于治疗AML患者。

 

参考文献：
BMJ 2021;375:n2026.
 
京东健康互联网医院医学中心
作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

随着人口老龄化、心肌梗死后生存率的提高以及心衰患者的治疗和生存率改善，心衰患病人数在不断上升。左心室射血分数（LVEF）是心力衰竭诊断、预后和治疗决策的主要指标，通常通过超声心动图进行测量。

 

2016年，欧洲心脏病学会（ESC）指南指出，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）定义为LVEF<40%；射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）定义为LVEF≥50%， 射血分数中间型心衰（即射血分数轻度降低的心力衰竭，HFmrEF）定义为LVEF 41%-49%。下文将主要介绍HFmrEF的治疗策略。

 

纵观历史，神经激素拮抗剂是HFrEF患者药物治疗的基石，包括 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、β-受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。还有两种神经激素调节剂也被证明对HFrEF患者有效，分别为血管紧张素受体阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

 

后续试验表明，RAS抑制剂、β受体阻滞剂、MRA和ARNI对HFpEF患者总体上无效，这些试验中HFpEF通常定义为射血分数≥40%或≥45%。索格列净是一种SGLT2–SGLT1抑制剂，对2型糖尿病和心衰患者有效。目前在HFmrEF和HFpEF患者中正在进行恩格列净和达格列净的专门试验。

 

HFmrEF患者的治疗进展

 尚无专门针对HFmrEF患者的干预性试验。观察性数据很少，不能证明有效性，只能提示可能对HFpEF和HFmrEF患者有益的干预措施。大型注册登记研究表明， 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂可能对HFmrEF患者有益。

 

HFmrEF患者中采用治疗HFrEF的药物使用率很高，因为这些药物具有治疗心衰患者常见危险因素和合并症的作用，例如高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、缺血性心脏病和房颤。 HFmrEF患者的利尿剂使用率也很高，可能是为了缓解症状；无论射血分数如何，患者都需要使用利尿剂。在临床实践中，HFmrEF患者通常接受类似于HFrEF患者的治疗方案。 大部分患者可从HFrEF治疗方案中获益，此时通常应该继续治疗。

 

大多数随机对照试验采用的射血分数分界值为40%或45%，部分或全部属于HFmrEF类别。CHARM研究显示， 坎地沙坦降低了HFrEF或HFmrEF患者的心血管死亡和心衰住院的复合风险，但不能降低HFpEF患者的上述风险。将LVEF作为连续变量的样条分析中，显示坎地沙坦的疗效在射血分数较低时保持良好，但当射血分数增加到50%以上时疗效开始降低。在HFpEF患者中，当结局是复发事件而不是首次事件发生时，坎地沙坦治疗后心血管死亡或因心衰再次住院的风险降低25%。

 

PEACE试验的事后分析中纳入了患有稳定型冠状动脉疾病且射血分数正常或轻度降低的患者。结果显示，在HFmrEF患者中，与安慰剂相比，血管紧张素转换酶抑制剂-群多普利改善了患者生存率以及死亡、心肌梗死和卒中的复合终点，但并没有降低心血管死亡率和因心衰住院的风险。样条分析显示，当射血分数<55%时，螺内酯可以显著降低主要结局或因心衰住院的风险。因此，2020年12月，美国FDA支持 HFpEF患者使用螺内酯减低因心衰住院的风险，并且指出射血分数轻度降低的患者可能获益。

 

一项对11项随机对照试验的患者个体数据的荟萃分析证明， β受体阻滞剂对HFrEF或HFmrEF患者的全因死亡率和心血管死亡率有益，但对HFpEF患者无益。DIG试验的回顾性分析表明，地高辛治疗显著降低了HFrEF患者的心血管死亡率或心衰住院率，但对HFpEF或HFmrEF患者则无益。样条分析再次证实了上述发现，当射血分数超过40%时，地高辛的治疗效果不明显。

 

2020年，PARAGON-HF试验纳入了射血分数≥45%的心衰患者。结果表明，缬沙坦对于射血分数≤57%（中位数）的患者有效。2020年，FDA扩大了缬沙坦的适应症，并指出预计射血分数低于正常值的患者获益最大。总而言之，数据表明， 在HFmrEF患者中可以考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、MRA和缬沙坦。

 

近几年，出现了一些作用于替代途径的新型药物可以治疗心衰，研究证明其对HFrEF患者有效。三项大型随机对照试验研究了SGLT2抑制剂治疗心衰患者的疗效。EMPEROR-Reduced试验的恩格列净和DAPA-HF试验的达格列净显著降低了心血管死亡或心衰住院风险。上述研究结果使人们对SGLT2抑制剂治疗HFmrEF和HFpEF的潜力抱有很大期望，目前正在EMPEROR-Preserved和DELIVER试验中进行研究。

 

支持在HFmrEF或HFpEF患者中使用SGLT2抑制剂的首个数据来自SOLOIST-WHF试验。因心衰恶化住院或近期出院的心衰合并2型糖尿病患者，无论射血分数如何，都被随机分配至SGLT2-SGLT1抑制剂-索格列净组或安慰剂组。 在射血分数<50%或≥50的患者中，索格列净在降低心血管死亡、住院或急诊就诊风险方面的益处一致。

 

一部分HFmrEF患者是治疗后射血分数得到改善的HFrEF患者，对于此类患者， 现有数据支持长期继续HFrEF治疗方案，强烈反对在射血分数改善（或恢复）后停用神经激素拮抗剂。在TRED-HF试验中，一部分扩张型心肌病和射血分数恢复的患者停止了HFrEF治疗。停止治疗后，约40%的患者在6个月内出现了心衰复发，但未观察到死亡。然而，对于尚未接受HFrEF治疗但射血分数已恢复的患者，是否应在射血分数恢复后开始接受该治疗仍然未知。

 

目前尚无数据支持HFmrEF患者使用器械治疗。然而，越来越多的数据显示，接受植入型心律转复除颤器（ICD）进行一级预防的患者，射血分数可改善至HFmrEF或HFpEF。SCD-HeFT试验的回顾性分析调查了在ICD植入后13个月内可以重新评估射血分数的患者。结果表明，在射血分数改善至>35%和射血分数持续≤35%的患者中，植入ICD带来的长期死亡率降低益处相似。现有证据表明，射血分数得到改善或恢复的患者，心律失常风险在一定程度上会持续存在。

 

总结

总的来说，HFmrEF患者似乎对治疗HFrEF的药物有反应，但HFmrEF患者应该适当考虑药物的推荐强度和证据水平。目前正在进行的HFmrEF或HFpEF患者的药物临床试验，特别是MRA和SGLT2抑制剂，将为HFmrEF的未来治疗前景提供信息。

随着人口老龄化、心肌梗死后生存率的提高以及心衰患者的治疗和生存率改善，心衰患病人数在不断上升。左心室射血分数（LVEF）是心力衰竭诊断、预后和治疗决策的主要指标，通常通过超声心动图进行测量。

 

2016年，欧洲心脏病学会（ESC）指南指出，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）定义为LVEF<40%；射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）定义为LVEF≥50%， 射血分数中间型心衰（即射血分数轻度降低的心力衰竭，HFmrEF）定义为LVEF 41%-49%。下文将主要介绍HFmrEF的治疗策略。

 

纵观历史，神经激素拮抗剂是HFrEF患者药物治疗的基石，包括 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、β-受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。还有两种神经激素调节剂也被证明对HFrEF患者有效，分别为血管紧张素受体阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

 

后续试验表明，RAS抑制剂、β受体阻滞剂、MRA和ARNI对HFpEF患者总体上无效，这些试验中HFpEF通常定义为射血分数≥40%或≥45%。索格列净是一种SGLT2–SGLT1抑制剂，对2型糖尿病和心衰患者有效。目前在HFmrEF和HFpEF患者中正在进行恩格列净和达格列净的专门试验。

 

HFmrEF患者的治疗进展

 尚无专门针对HFmrEF患者的干预性试验。观察性数据很少，不能证明有效性，只能提示可能对HFpEF和HFmrEF患者有益的干预措施。大型注册登记研究表明， 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂可能对HFmrEF患者有益。

 

HFmrEF患者中采用治疗HFrEF的药物使用率很高，因为这些药物具有治疗心衰患者常见危险因素和合并症的作用，例如高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、缺血性心脏病和房颤。 HFmrEF患者的利尿剂使用率也很高，可能是为了缓解症状；无论射血分数如何，患者都需要使用利尿剂。在临床实践中，HFmrEF患者通常接受类似于HFrEF患者的治疗方案。 大部分患者可从HFrEF治疗方案中获益，此时通常应该继续治疗。

 

大多数随机对照试验采用的射血分数分界值为40%或45%，部分或全部属于HFmrEF类别。CHARM研究显示， 坎地沙坦降低了HFrEF或HFmrEF患者的心血管死亡和心衰住院的复合风险，但不能降低HFpEF患者的上述风险。将LVEF作为连续变量的样条分析中，显示坎地沙坦的疗效在射血分数较低时保持良好，但当射血分数增加到50%以上时疗效开始降低。在HFpEF患者中，当结局是复发事件而不是首次事件发生时，坎地沙坦治疗后心血管死亡或因心衰再次住院的风险降低25%。

 

PEACE试验的事后分析中纳入了患有稳定型冠状动脉疾病且射血分数正常或轻度降低的患者。结果显示，在HFmrEF患者中，与安慰剂相比，血管紧张素转换酶抑制剂-群多普利改善了患者生存率以及死亡、心肌梗死和卒中的复合终点，但并没有降低心血管死亡率和因心衰住院的风险。样条分析显示，当射血分数<55%时，螺内酯可以显著降低主要结局或因心衰住院的风险。因此，2020年12月，美国FDA支持 HFpEF患者使用螺内酯减低因心衰住院的风险，并且指出射血分数轻度降低的患者可能获益。

 

一项对11项随机对照试验的患者个体数据的荟萃分析证明， β受体阻滞剂对HFrEF或HFmrEF患者的全因死亡率和心血管死亡率有益，但对HFpEF患者无益。DIG试验的回顾性分析表明，地高辛治疗显著降低了HFrEF患者的心血管死亡率或心衰住院率，但对HFpEF或HFmrEF患者则无益。样条分析再次证实了上述发现，当射血分数超过40%时，地高辛的治疗效果不明显。

 

2020年，PARAGON-HF试验纳入了射血分数≥45%的心衰患者。结果表明，缬沙坦对于射血分数≤57%（中位数）的患者有效。2020年，FDA扩大了缬沙坦的适应症，并指出预计射血分数低于正常值的患者获益最大。总而言之，数据表明， 在HFmrEF患者中可以考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、MRA和缬沙坦。

 

近几年，出现了一些作用于替代途径的新型药物可以治疗心衰，研究证明其对HFrEF患者有效。三项大型随机对照试验研究了SGLT2抑制剂治疗心衰患者的疗效。EMPEROR-Reduced试验的恩格列净和DAPA-HF试验的达格列净显著降低了心血管死亡或心衰住院风险。上述研究结果使人们对SGLT2抑制剂治疗HFmrEF和HFpEF的潜力抱有很大期望，目前正在EMPEROR-Preserved和DELIVER试验中进行研究。

 

支持在HFmrEF或HFpEF患者中使用SGLT2抑制剂的首个数据来自SOLOIST-WHF试验。因心衰恶化住院或近期出院的心衰合并2型糖尿病患者，无论射血分数如何，都被随机分配至SGLT2-SGLT1抑制剂-索格列净组或安慰剂组。 在射血分数<50%或≥50的患者中，索格列净在降低心血管死亡、住院或急诊就诊风险方面的益处一致。

 

一部分HFmrEF患者是治疗后射血分数得到改善的HFrEF患者，对于此类患者， 现有数据支持长期继续HFrEF治疗方案，强烈反对在射血分数改善（或恢复）后停用神经激素拮抗剂。在TRED-HF试验中，一部分扩张型心肌病和射血分数恢复的患者停止了HFrEF治疗。停止治疗后，约40%的患者在6个月内出现了心衰复发，但未观察到死亡。然而，对于尚未接受HFrEF治疗但射血分数已恢复的患者，是否应在射血分数恢复后开始接受该治疗仍然未知。

 

目前尚无数据支持HFmrEF患者使用器械治疗。然而，越来越多的数据显示，接受植入型心律转复除颤器（ICD）进行一级预防的患者，射血分数可改善至HFmrEF或HFpEF。SCD-HeFT试验的回顾性分析调查了在ICD植入后13个月内可以重新评估射血分数的患者。结果表明，在射血分数改善至>35%和射血分数持续≤35%的患者中，植入ICD带来的长期死亡率降低益处相似。现有证据表明，射血分数得到改善或恢复的患者，心律失常风险在一定程度上会持续存在。

 

总结

总的来说，HFmrEF患者似乎对治疗HFrEF的药物有反应，但HFmrEF患者应该适当考虑药物的推荐强度和证据水平。目前正在进行的HFmrEF或HFpEF患者的药物临床试验，特别是MRA和SGLT2抑制剂，将为HFmrEF的未来治疗前景提供信息。

 

参考文献：

Nat Rev Cardiol. 2021 Sep 6;1-17.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：姚佑楠，就读于北京协和医院阜外医院。从事心力衰竭相关工作，研究方向为心衰管理、质量控制以及药物经济学。

人们在日常生活中，由于每个人的生活环境和体质的不同就会出现这样那样的不舒服的情况，这些和很多的原因都是有关系的，还有就是有人会经常的出现小手指发麻的问题，那么右手小指麻怎么回事？

一、颈椎病

引起手指发麻的最常见疾病是颈椎病，它是中老年人好发的疾病之一，而且此病有年轻化的趋势。由于长期久坐不愿活动、颈部姿势异常，尤其是电脑手机应用时间过长，使颈椎间盘发生退行性变，导致颈椎间盘突出或是关节突发生增生或肥大，这些突出的颈椎间盘或增生的关节突一旦压迫邻近的颈神经根时，便出现了手指发麻。当然颈椎病除了有手指麻木，感觉异常以外，还伴随其它症状，如颈肩部肌肉酸痛，上肢有放射痛或活动障碍等。确诊颈椎病并不困难，只要照一张X光片就可以。

二、一过性脑缺血

手指发麻是一过性脑缺血的常见症状之一，尤其是偏于一侧时，好发于老年人。一般起病突然，持续时间较短，常常伴有肢体无力、头晕、头痛等其他症状。一过性脑缺血的原因和发病机制多为脑动脉壁微栓子脱落、脑动脉狭窄的基础上出现血压下降，以及脑血管痉挛等。如果出现上述症状，应及时到医院就诊，全面筛查脑血管病的危险因素，如高血压、高血脂、高血糖、心房纤颤等，并给予积极的预防和治疗。

三、糖尿病

双侧对称性出现手指发麻是糖尿病性周围神经病变的常见症状。流行病学显示中国居民的糖尿病患病率已达2、4%，总量已达3100万人。很多糖尿病患者的血糖得不到有效控制，多种并发症在病程的早期阶段即已出现。因此患了糖尿病后，一定要进行正规合理的治疗，把血糖控制到正常范围，并注意补充多种维生素，还应配合应用改善血液循环的药物，手指麻木感便会消除。

红花是一味十分常见的活血药，但是不懂行的人们总会认为“藏红花”质量好，还形成了西藏产的红花就叫做藏红花的观念。其实不然，这里面有两个误区：一是，红花和藏红花虽然功效相似，但是不是同一种植物，而且药物的偏性不同；二是，藏红花虽然带有藏字，但是西藏并不是藏红花的原产地。那么关于中药红花的那些事我们来仔细聊聊吧！

 

先说红花，红花是菊科植物红花的干燥花，属于活血化瘀药物。味辛，性温。归心、肝经。具有活血通经、散瘀止痛的作用。用于治疗经闭、痛经、恶露不行、癥瘕痞块、跌扑损伤、疮疡肿痛等病症。一般内服用量3～9g，外用适量。因为红花有很强的活血化瘀作用，在很多宫廷剧当中常被刻画成堕胎的药物，的确在红花的使用注意当中就有孕妇以及有出血倾向的患者忌用。

 

 

红花的主要作用包括两方面，一是活血痛经，一是活血止痛。红花作为活血通经药物，被广泛的用于瘀血引起的月经不调；而作为一个活血止痛药物，可用于各种瘀血疼痛证，比如疮痈肿毒、跌打损伤、风湿痹病等，也可以治疗瘀血胸痹疼痛。红花的应用十分广泛，张廷模认为将它归类在活血止痛药也是完全可以的，像很多医院针灸科常用红花注射液作为局部穴位注射的药物，对疏通经络气血有很好的作用。张仲景在《金匮要略》中就曾单用红花泡酒，称为“红蓝花酒方”具有很好的活血行瘀、利气止痛的功效，常用于治疗妇科瘀血证。《医宗金鉴》在补血名方四物汤的基础之上加行桃仁、红花就变成了桃红四物汤，既有很好的补血养血、活血祛瘀的作用，对于治疗“因虚致瘀”的妇科月经失调诸症有很好的作用，由于临床使用十分频繁，也许这也就是为什么红花归类为活血通经的原因吧。

 

 

其实红花作为活血止痛药在很多名方中都有使用，比如善于使用活血化瘀疗法的清代大医家王清任所创立的血府逐瘀汤、通窍活血汤、身痛逐瘀汤都使用红花，有很好的活血止痛的作用。李杲的《医学发明》当中的复原活血汤用红花和桃仁、柴胡、瓜蒌根、当归、甘草、穿山甲、大黄等药物配伍，有很好的活血祛瘀、疏肝通络的作用，主治跌打损伤，瘀血留于胁下，痛不可忍等症。

 

 

那么藏红花又是个什么样的药物呢？藏红花，又叫番红花、西红花，是鸢尾科番红花属植物番红花的干燥柱头。味甘，性平（一些书籍认为其性凉），归心、肝经。具有活血化瘀、凉血解毒、解郁安神的作用。用于治疗经闭癥瘕、产后瘀阻、温毒发斑、忧郁痞闷、惊悸发狂等病症。一般用量3～9g。可以看出藏红花首先在植物来源上就和红花区别甚大，一个是鸢尾科植物、一个菊科植物。藏红花最早产于中亚以及欧洲西南部，后来经过南亚传入西藏，再由西藏传入各地，人们习惯上把从西藏传入的东西加上“藏”或者“番”，而且人们发现它的作用和红花相似，所以称为藏红花。因为藏红花的药用部位是不是花，而是花当中的花柱。藏红花的每朵花中有一个牙签般粗的花柱，但没有牙签那么长，所以产量十分低，价格十分高。很多人盲目崇拜，认为贵的就好，其实是十分不明智的。

 

在通经活络上，藏红花和红花相比几乎没有什么优势，但是藏红花的药性偏于平或者凉，而红花偏温，是一种寒性的活血化瘀药物。而且藏红花还有清热解毒的作用，对于一些热毒炽盛，血热瘀滞证的病人，适当加入藏红花有很好的效果。但是对于平时保健用红花泡酒是没有必要追捧藏红花了。

那是一个普通的周末，阳光透过窗户洒在我的床头，我躺在床上，头昏脑涨，感觉就像有无数只蚂蚁在脑子里爬行。这是我的日常，自从我被诊断出脑部后循环缺血后，生活就变得不再平静。

那天，我鼓起勇气，决定通过网络寻求帮助。我打开电脑，轻轻点击了京东互联网医院的链接，很快就接通了一位神经内科的专家。

医生***的声音温柔而坚定，他详细询问了我的症状，包括持续时间、严重程度以及是否有其他并发症。我如实回答了他的每一个问题，心里既期待又紧张。

经过一番分析，医生***告诉我，我的症状可能与脑部后循环缺血有关，但他建议我进行进一步检查，如CTA或MRI，以确定病情。

由于我所在的小医院没有磁共振设备，我不得不前往大城市就诊。在等待的过程中，我时常想起医生***的话，他不仅给予了我专业的建议，还鼓励我要有信心，积极配合治疗。

最终，我顺利完成了检查，并得到了确诊。虽然结果并不乐观，但医生***的耐心和细心让我感到温暖。他为我制定了治疗方案，包括药物治疗和生活方式的调整。

在治疗过程中，我感受到了医生***的专业素养和对患者的关怀。他不仅关注我的病情，还关心我的心理状态，让我在艰难的时刻感到有人陪伴。

如今，我的病情已经有所好转，虽然还需要长期治疗，但我对未来充满希望。这一切都要感谢医生***，是他让我重新找回了生活的勇气。

今天早上，我如往常一样，打开了京东互联网医院，等待着医生的回复。自从上次在线上咨询了***医生之后，我就对这种便捷的医疗服务充满了信心。

很快，屏幕上弹出了***医生的信息，他详细阅读了我的病情描述，并耐心地询问了我一些细节问题。虽然我患有智力障碍，脑缺血，记忆力衰退，反应迟钝，但***医生始终保持着温和的态度，让我感到十分安心。

在充分了解了我的病情后，***医生为我开具了处方。他不仅考虑了我的病情，还特别提醒我，为6岁以下儿童开具处方时，请确认患儿有监护人和相关专业医师陪伴。这种细致入微的关怀让我倍感温暖。

在用药期间，我遇到了一些问题，比如药品的用量和副作用。我再次联系了***医生，他迅速回复了我，并耐心解答了我的疑问。他的专业知识和耐心让我对病情有了更深的了解，也让我对治疗更有信心。

此外，***医生还提醒我，根据相关规定，互联网医院不得开具麻醉药品、精神药品等特殊管理药品的处方。这让我对互联网医院的服务更加放心。

在用药一段时间后，我的病情有所好转，记忆力也有所恢复。我对***医生的专业能力和人文关怀深感敬佩。我相信，在***医生的指导下，我的病情会越来越好。

通过这次线上问诊，我深刻体会到了互联网医院的便利性和高效性。在这里，我可以随时咨询医生，获取专业的医疗建议，无需排队等待，节省了大量时间和精力。同时，互联网医院也为我提供了一个安全、可靠的医疗环境，让我对未来的治疗充满信心。

那天，阳光明媚，我像往常一样在京东互联网医院上预约了一位中医神经内科的医生进行线上问诊。医生助理热情地与我打招呼，告诉我他们的工作是为了更好地辅助医生了解我的病情，以便更快地给我诊疗建议，我感受到了家的温暖。

问诊开始了，医生耐心地询问我的病情，从病史到现在的症状，我都详细地回答。经过询问，医生了解到我奶奶血糖高，血压有点高，心脏也有点不好，还患有动脉硬化。尽管已经做了核磁，但当地医生并没有给出具体的建议，所以我有些担忧。

医生询问了我的血糖和血压情况，得知血糖基本在6-7之间，血压在130到140左右。我告诉他我正在服用阿司匹林和阿托伐他汀钙片。医生建议我可以服用胞磷胆碱钠片来改善中枢神经细胞代谢。

在询问是否需要同时服用这些药物时，医生建议我按照他的指导进行。当我提出是否可以吃一段时间再开点中药时，医生表示这需要根据我的具体情况来定。

医生还问我是否需要通过视频查看我的舌苔和照片，以便更准确地诊断。我欣然同意。问诊结束后，医生告诉我服务已结束，并再次感谢我的配合。

这次线上问诊让我深刻感受到了医生的专业和热情。他们不仅给予了我详细的诊疗建议，还关心我的生活，让我倍感温暖。我相信，在京东互联网医院，我一定能得到最好的治疗。

舌头麻嘴麻是生活中常见的症状，可能是由多种原因引起的。本文将详细介绍舌头麻嘴麻的可能原因，包括缺血性脑血管病、气血不畅、药物刺激等，并针对这些原因提出相应的预防和治疗建议。

一、缺血性脑血管病

缺血性脑血管病是导致舌头麻嘴麻的常见原因之一。这种病症会导致脑部血液供应不足，进而影响舌头和口腔的神经功能，引起麻嘴、舌头麻木等症状。除了舌头麻嘴麻外，患者还可能出现肢体麻木、说话不顺畅、头痛、头晕、血压升高等症状。

二、气血不畅

气血不畅是中医理论中的一种病症，可能导致舌头麻嘴麻。气血不畅会导致气血运行不畅，进而影响舌头和口腔的神经功能，引起麻嘴、舌头麻木等症状。除了舌头麻嘴麻外，患者还可能出现面色苍白、精神不振、手脚冰凉等症状。

三、药物刺激

某些药物也可能导致舌头麻嘴麻。例如，庆大霉素、庆链霉素等抗生素具有潜在的神经毒性，可能导致舌头麻木、口腔麻木等症状。如果出现这些症状，应立即停药并咨询医生。

四、预防和治疗建议

1. 保持良好的饮食习惯，少吃辛辣、油腻、刺激性食物，多吃新鲜蔬菜水果。2. 适当进行体育锻炼，增强体质，促进气血运行。3. 保持良好的心态，避免过度紧张、焦虑。4. 如有相关症状，应及时就医，明确诊断并采取相应的治疗措施。

总之，舌头麻嘴麻是一个需要引起重视的症状，可能与多种因素有关。了解其原因并采取相应的预防和治疗措施，有助于改善症状，提高生活质量。

脑缺血，又称脑供血不足，是一种常见的急性脑血管疾病。当脑部血液供应出现障碍时，脑细胞会因缺氧而受损，进而引发一系列症状。

脑缺血的症状主要包括：

1. 头痛：头痛是脑缺血的常见症状之一，通常表现为持续性或搏动性头痛，可通过按摩等方式暂时缓解，但无法根治。

2. 眩晕：患者会感到头晕、头重脚轻，休息后可缓解。

3. 眼前发黑：患者会出现短暂性的视力模糊或眼前发黑，这是脑缺血的典型症状。

4. 瘫痪：严重时，脑缺血可导致瘫痪，这是最严重的后果。

针对脑缺血的治疗，主要包括药物治疗和手术治疗。药物治疗方面，常用的药物有血管扩张剂和降血压药等。手术治疗则适用于一些特殊情况，如脑动脉狭窄等。

预防脑缺血的发生，需要注意以下几点：

1. 保持健康的生活方式，如戒烟限酒、合理饮食、适量运动等。

2. 定期进行体检，及时发现并治疗高血压、糖尿病等慢性病。

3. 保持良好的心态，避免过度劳累。

4. 避免长时间保持同一姿势，如长时间低头玩手机等。

当出现脑缺血的症状时，应及时就医，避免延误病情。

短暂性脑缺血发作（TIA）是一种常见的脑部血管疾病，其特点是发病突然，症状短暂，且可完全恢复。TIA的主要症状包括肢体无力、面部麻木、视力模糊、头晕等，通常持续10-15分钟，最长不超过24小时。TIA的病因与脑梗死相似，主要与脑动脉粥样硬化、血管狭窄、血栓形成等因素有关。

TIA虽然症状短暂，但患者仍需引起重视。TIA是脑梗死的先兆，据统计，TIA患者发生脑梗死的几率高达25%。因此，一旦出现TIA症状，应及时就医，进行早期诊断和治疗。

预防TIA，首先要注意控制血压、血糖、血脂等慢性病，保持良好的生活习惯，如戒烟限酒、合理饮食、适量运动等。此外，定期进行体检，及时发现并治疗TIA，可以有效降低脑梗死的风险。

目前，治疗TIA的方法主要包括药物治疗、手术治疗和康复治疗。药物治疗主要针对病因，如抗血小板聚集、抗凝治疗等；手术治疗适用于病因明确且适合手术的患者；康复治疗则针对患者的功能障碍进行训练和康复。

总之，短暂性脑缺血发作是一种常见的脑部血管疾病，患者应引起重视，及时就医，积极治疗，以降低脑梗死的风险。

最近，我家的老爸出现了一些不太正常的症状，让我们有些担心。为了更好地了解病情，我决定带着老爸进行了一次线上问诊。

在开始诊疗之前，医生提醒了一些事项，包括完整查看病例和儿童开具处方等规定。然后，我和医生进行了一次问诊，医生非常耐心地询问了老爸的症状和病史，并给出了专业的分析和建议。

医生询问了老爸的症状，我告诉医生老爸出现了记忆力减退、视力下降、走路不协调等症状。医生进一步了解了老爸的过往病史和生活习惯，然后给出了可能的诊断和治疗方案。

医生建议我们到医院做认知功能筛查，并考虑使用多奈哌齐和美多芭进行治疗。同时，医生还提醒我们要尽量提高老爸存活期间的生活质量，包括药物治疗和康复训练。

我对医生提出的治疗方案和建议感到非常满意，我决定和当地的医生沟通，看看是否存在误诊，同时也要求医生给老爸进行相应的治疗。

总的来说，这次线上问诊让我对老爸的病情有了更清晰的认识，同时也让我感受到了医生的专业和耐心，让我更加信任医生的治疗方案。

服务已结束，我会按照医生的建议，尽力帮助老爸恢复健康。

那是一个普通的下午，我像往常一样，坐在江西赣州市的家中，看着父亲坐在沙发上，眉头紧锁。他已经76岁了，患有脑萎缩和脑供血不足，经常头晕，这让我非常担忧。

那天，我决定通过互联网医院寻求帮助。医生***温和地询问了我父亲的症状，然后细心地询问了他的生活习惯和用药情况。了解到父亲有低血糖和胃病，平时不吃药，主要是眩晕，医生建议他可以尝试一些中成药。

医生***的专业素养和耐心让我非常感动。他不仅给出了具体的用药建议，还告诉我如何调整父亲的生活习惯，以改善他的病情。他说，如果睡眠不好，可以尝试养血清脑颗粒；如果头晕，可以吃点天麻，或者试试天麻鸽子汤。他还告诉我，药店可以买到天麻，而血塞通滴丸和甲磺酸倍他司汀也是治疗头晕的好选择。

父亲听从了医生的建议，开始尝试这些药物。几天后，他的头晕症状明显减轻，睡眠质量也有所改善。看到父亲的状态好转，我非常欣慰。这次通过互联网医院的问诊经历，让我深刻体会到了医生的专业和人文关怀。

医生***的回复仅为建议；如您对该医生的服务满意，可在问诊记录中发起复诊；如需诊疗，请前往医院就诊。

随着社会老龄化加剧，老年人健康问题日益受到关注。‘小中风’作为一种常见的中风前兆，其早期症状并不明显，容易被忽视。本文将围绕‘小中风’的病因、症状、危害以及预防方法进行科普，帮助读者提高对‘小中风’的认识，做到早发现、早治疗。

一、什么是‘小中风’？‘小中风’又称短暂性脑缺血发作（TIA），是指因脑血管病变引起的短暂性脑功能障碍，持续时间通常为数分钟至数小时，不超过24小时。‘小中风’的病因与中风类似，主要包括动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、高血脂等。

二、‘小中风’的常见症状‘小中风’的早期症状多种多样，常见的包括：

• 突然出现的口角歪斜、肢体无力、言语不清等；
• 短暂的视力模糊、眼前发黑等；
• 突然出现的头晕、恶心、呕吐等；
• 记忆力减退、注意力不集中等。

三、‘小中风’的危害‘小中风’虽然持续时间短暂，但如果不及时治疗，可能导致以下危害：

• 增加中风风险：‘小中风’是中风的前兆，如果不及时治疗，可能导致中风，甚至危及生命；
• 留下后遗症：部分‘小中风’患者可能遗留肢体功能障碍、言语不清等后遗症；
• 影响生活质量：‘小中风’可能导致患者生活质量下降，影响工作和生活。

四、如何预防‘小中风’？

• 控制血压、血糖、血脂等慢性疾病；
• 戒烟限酒；
• 保持健康的生活方式，如合理饮食、适量运动、保证充足睡眠等；
• 定期进行体检，及时发现并治疗‘小中风’；
• 及时就医，遵循医生的治疗建议。

五、总结‘小中风’是一种常见的中风前兆，早期症状不明显，容易被忽视。了解‘小中风’的病因、症状、危害以及预防方法，有助于提高对‘小中风’的认识，做到早发现、早治疗，降低中风风险。

短暂性脑缺血发作（TIA）是一种常见的脑血管疾病，了解其病因对于预防和治疗至关重要。

以下是一些常见的TIA病因：

1. 心血管疾病：心脏病、高血压、高血脂等心血管疾病会导致脑供血不足，引发TIA。患者应积极控制血压、血脂，预防心脏病发作。

2. 脑动脉粥样硬化：脑动脉粥样硬化会导致动脉狭窄，甚至形成斑块和溃疡，引发TIA。戒烟限酒、控制血压、血脂等有助于预防脑动脉粥样硬化。

3. 血液成分改变：血液成分异常，如贫血、血小板增多症等，会影响血液流动性，引发TIA。定期检查血液指标，及时治疗相关疾病。

4. 血流动力学改变：头部和颈部剧烈运动可能改变脑血流量，引发TIA。日常生活中应注意保护头部和颈部，避免剧烈运动。

5. 其他因素：如肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暂停等也可能增加TIA风险。保持健康的生活方式，降低TIA风险。

了解TIA病因后，患者应及时就医，接受正规治疗。同时，改善生活习惯，预防TIA复发。