脓毒症与50%的急性肾损伤(AKI)有关，而高达60%的脓毒症患者会发生AKI。目前病生理机制仍不完全清楚，脓毒症特有的有害炎症级联反应似乎是导致AKI的原因之一。相比没有AKI的患者，脓毒症并发AKI的患者死亡率显著增加；脓毒症相关AKI（SA-AKI）患者的死亡率也高于其他病因所致的AKI患者。下文将系统阐述SA-AKI的治疗方法。

液体复苏

脓毒症治疗的关键是给予静脉输液进行循环复苏。对于脓毒症患者， 高质量的液体复苏包括：初始给予适度量的复苏液（头三个小时内30 mL/kg），然后进行频繁评估，动态测量液体反应性，以确定是否需要更多液体或血管活性药物。过度复苏和复苏不足均与休克患者的不良结局有关。最近有研究表明，复苏并不能显著改善预后，但患者需要进行最低程度的复苏来降低不良结局的风险。

对于脓毒症患者，复苏液的类型至关重要。大量文献表明，复苏液的类型可能会影响脓毒症和SA-AKI的结局。羟乙基淀粉溶液是一种常用的高渗淀粉复苏液，但研究表明，在脓毒症和有AKI风险的患者中， 应该避免使用羟乙基淀粉溶液。多项研究表明，与多种晶体溶液相比，羟乙基淀粉溶液会增加脓毒症患者并发AKI的风险以及需要进行肾脏替代治疗（RRT）的风险。

其他研究人员在有AKI风险的脓毒症患者中比较了其他非高渗淀粉胶体溶液（如白蛋白）与晶体溶液的效果。研究结果表明，白蛋白虽然可适度改善血流动力学变量，但无法改善AKI和死亡率。因此，与价格较低的晶体溶液相比，不推荐使用白蛋白。

血管活性药物

对于SA-AKI患者，血管活性药物包括传统药物，如去甲肾上腺素、肾上腺素、加压素和多巴胺，还有越来越多的新药物，如血管紧张素II和左西孟旦。

去甲肾上腺素一直是脓毒症休克的主要治疗方法，可增加平均动脉压并改善肾脏灌注能力。在许多临床试验中，去甲肾上腺素通常是脓毒症休克的一线治疗药物，与其他血管活性药物相比，其治疗结局更好，不良事件更少。

一项血管加压素与脓毒症休克试验比较了血管加压素和去甲肾上腺素，结果显示在所有患者中两组结局相似，不良事件没有增加，在休克程度较轻的患者亚组分析中血管加压素有生存益处，提示 血管加压素可以是去甲肾上腺素的一线治疗替代药物。此外，在去甲肾上腺素短缺期间，苯肾上腺素和多巴胺是最常见的替代药物。结合其他试验数据，许多人建议避免使用苯肾上腺素，多使用多巴胺作为脓毒症休克的一线治疗。

血管紧张素II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的一种激素，是最近在休克患者中研究的一种新型药物。一项名为ATHOS-3的试验显示，与安慰剂相比，血管紧张素II可使平均动脉压增加。如果经过大型队列研究的验证，血管紧张素II可能是SA-AKI的一种新疗法。

左西孟旦是一种钙致敏药物。一些小型研究表明，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦可以增加肌酐清除率和尿液排出量。一项大型、双盲，随机试验在脓毒症成人患者中研究左西孟旦的效果，结果显示与安慰剂相比，肾脏结局并没有改善。 目前没有数据支持在SA-AKI患者中使用左西孟旦。

机械通气

脓毒症和脓毒症休克的重症患者通常需要进行 正压机械通气（PPV），以在器官衰竭的情况下提供氧气、通气和气道保护。正压机械通气对肾脏灌注和肾脏功能具有潜在的有害作用。机械通气还可能引起神经激素和炎症变化，从而可能增加AKI的风险。无论在任何剂量或压力下，机械通气均能持续产生一系列炎症，包括多种白介素、肿瘤坏死因子α和Fas配体，这些因素可能导致易发生AKI。

SA-AKI的药物治疗

在危重患者中，预防性使用利尿剂（特别是呋塞米）无法成功预防AKI，并且可能有害。利尿剂也无法改善或减轻AKI。因此， 不建议常规使用利尿剂预防或治疗SA-AKI。然而，鉴于利尿剂在调节和维持体液平衡方面的作用，在危重患者治疗中可继续使用利尿剂。

临床前和小型临床研究显示， 碱性磷酸酶系统性治疗对SA-AKI患者具有保护作用。碱性磷酸酶通过内毒素的直接脱磷酸作用起效，可以减轻炎症和器官功能障碍，提高存活率。一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照IIa/IIb期研究纳入301位SA-AKI患者，随机接受不同剂量的碱性磷酸酶（0.4、0.8或1.6 mg/kg）和安慰剂，其中 1.6 mg/kg为最佳剂量。研究结果显示主要终点（第1至7天肌酐清除率的时间校正AUC）没有减少，但碱性磷酸酶组患者死亡率降低。鉴于1.6 mg/kg剂量组的28天死亡率降低，所以尽管重组碱性磷酸酶不是SA-AKI的治疗方法，但该药仍可能在脓毒症本身的治疗中起作用。

大量的临床前研究已经研究了可能预防或治疗SA-AKI的几种途径，主要集中于半胱氨酸蛋白酶和白介素抑制剂等分子，但迄今为止，尚未转化为SA-AKI的临床研究。

肾脏替代治疗

大量大型试验在SA-AKI患者中研究肾脏替代治疗（RRT），包括剂量、治疗时间和RRT的方式。在脓毒症和SA-AKI患者中关于RRT治疗时间的数据表明早期开始治疗有害。一项多中心随机对照试验表明， 脓毒症患者尽早开始RRT治疗可能没有益处。

在SA-AKI患者中对RRT剂量进行了广泛的研究，一些研究结果表明增加RRT剂量没有益处。两项大型研究和一些针对SA-AKI患者的小型研究表明， 高剂量RRT不能改善患者的生存率。

有限的数据表明某些特定的RRT方式有益处。一项随机对照研究纳入77位需要进行RRT的AKI患者，随机接受35 mL/kg/h连续性静脉-静脉血液滤过或连续性静脉-静脉血液透析，结果表明肾功能恢复和60天死亡率方面没有差异。没有数据支持在SA-AKI患者中连续性RRT优于间歇性血液透析，反之亦然。

 

参考文献：

BMJ. 2019; 364: k4891.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病和急性肾损伤。

随着人口老龄化、心肌梗死后生存率的提高以及心衰患者的治疗和生存率改善，心衰患病人数在不断上升。左心室射血分数（LVEF）是心力衰竭诊断、预后和治疗决策的主要指标，通常通过超声心动图进行测量。

 

2016年，欧洲心脏病学会（ESC）指南指出，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）定义为LVEF<40%；射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）定义为LVEF≥50%， 射血分数中间型心衰（即射血分数轻度降低的心力衰竭，HFmrEF）定义为LVEF 41%-49%。下文将主要介绍HFmrEF的治疗策略。

 

纵观历史，神经激素拮抗剂是HFrEF患者药物治疗的基石，包括 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、β-受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。还有两种神经激素调节剂也被证明对HFrEF患者有效，分别为血管紧张素受体阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

 

后续试验表明，RAS抑制剂、β受体阻滞剂、MRA和ARNI对HFpEF患者总体上无效，这些试验中HFpEF通常定义为射血分数≥40%或≥45%。索格列净是一种SGLT2–SGLT1抑制剂，对2型糖尿病和心衰患者有效。目前在HFmrEF和HFpEF患者中正在进行恩格列净和达格列净的专门试验。

 

HFmrEF患者的治疗进展

 尚无专门针对HFmrEF患者的干预性试验。观察性数据很少，不能证明有效性，只能提示可能对HFpEF和HFmrEF患者有益的干预措施。大型注册登记研究表明， 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂可能对HFmrEF患者有益。

 

HFmrEF患者中采用治疗HFrEF的药物使用率很高，因为这些药物具有治疗心衰患者常见危险因素和合并症的作用，例如高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、缺血性心脏病和房颤。 HFmrEF患者的利尿剂使用率也很高，可能是为了缓解症状；无论射血分数如何，患者都需要使用利尿剂。在临床实践中，HFmrEF患者通常接受类似于HFrEF患者的治疗方案。 大部分患者可从HFrEF治疗方案中获益，此时通常应该继续治疗。

 

大多数随机对照试验采用的射血分数分界值为40%或45%，部分或全部属于HFmrEF类别。CHARM研究显示， 坎地沙坦降低了HFrEF或HFmrEF患者的心血管死亡和心衰住院的复合风险，但不能降低HFpEF患者的上述风险。将LVEF作为连续变量的样条分析中，显示坎地沙坦的疗效在射血分数较低时保持良好，但当射血分数增加到50%以上时疗效开始降低。在HFpEF患者中，当结局是复发事件而不是首次事件发生时，坎地沙坦治疗后心血管死亡或因心衰再次住院的风险降低25%。

 

PEACE试验的事后分析中纳入了患有稳定型冠状动脉疾病且射血分数正常或轻度降低的患者。结果显示，在HFmrEF患者中，与安慰剂相比，血管紧张素转换酶抑制剂-群多普利改善了患者生存率以及死亡、心肌梗死和卒中的复合终点，但并没有降低心血管死亡率和因心衰住院的风险。样条分析显示，当射血分数<55%时，螺内酯可以显著降低主要结局或因心衰住院的风险。因此，2020年12月，美国FDA支持 HFpEF患者使用螺内酯减低因心衰住院的风险，并且指出射血分数轻度降低的患者可能获益。

 

一项对11项随机对照试验的患者个体数据的荟萃分析证明， β受体阻滞剂对HFrEF或HFmrEF患者的全因死亡率和心血管死亡率有益，但对HFpEF患者无益。DIG试验的回顾性分析表明，地高辛治疗显著降低了HFrEF患者的心血管死亡率或心衰住院率，但对HFpEF或HFmrEF患者则无益。样条分析再次证实了上述发现，当射血分数超过40%时，地高辛的治疗效果不明显。

 

2020年，PARAGON-HF试验纳入了射血分数≥45%的心衰患者。结果表明，缬沙坦对于射血分数≤57%（中位数）的患者有效。2020年，FDA扩大了缬沙坦的适应症，并指出预计射血分数低于正常值的患者获益最大。总而言之，数据表明， 在HFmrEF患者中可以考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、MRA和缬沙坦。

 

近几年，出现了一些作用于替代途径的新型药物可以治疗心衰，研究证明其对HFrEF患者有效。三项大型随机对照试验研究了SGLT2抑制剂治疗心衰患者的疗效。EMPEROR-Reduced试验的恩格列净和DAPA-HF试验的达格列净显著降低了心血管死亡或心衰住院风险。上述研究结果使人们对SGLT2抑制剂治疗HFmrEF和HFpEF的潜力抱有很大期望，目前正在EMPEROR-Preserved和DELIVER试验中进行研究。

 

支持在HFmrEF或HFpEF患者中使用SGLT2抑制剂的首个数据来自SOLOIST-WHF试验。因心衰恶化住院或近期出院的心衰合并2型糖尿病患者，无论射血分数如何，都被随机分配至SGLT2-SGLT1抑制剂-索格列净组或安慰剂组。 在射血分数<50%或≥50的患者中，索格列净在降低心血管死亡、住院或急诊就诊风险方面的益处一致。

 

一部分HFmrEF患者是治疗后射血分数得到改善的HFrEF患者，对于此类患者， 现有数据支持长期继续HFrEF治疗方案，强烈反对在射血分数改善（或恢复）后停用神经激素拮抗剂。在TRED-HF试验中，一部分扩张型心肌病和射血分数恢复的患者停止了HFrEF治疗。停止治疗后，约40%的患者在6个月内出现了心衰复发，但未观察到死亡。然而，对于尚未接受HFrEF治疗但射血分数已恢复的患者，是否应在射血分数恢复后开始接受该治疗仍然未知。

 

目前尚无数据支持HFmrEF患者使用器械治疗。然而，越来越多的数据显示，接受植入型心律转复除颤器（ICD）进行一级预防的患者，射血分数可改善至HFmrEF或HFpEF。SCD-HeFT试验的回顾性分析调查了在ICD植入后13个月内可以重新评估射血分数的患者。结果表明，在射血分数改善至>35%和射血分数持续≤35%的患者中，植入ICD带来的长期死亡率降低益处相似。现有证据表明，射血分数得到改善或恢复的患者，心律失常风险在一定程度上会持续存在。

 

总结

总的来说，HFmrEF患者似乎对治疗HFrEF的药物有反应，但HFmrEF患者应该适当考虑药物的推荐强度和证据水平。目前正在进行的HFmrEF或HFpEF患者的药物临床试验，特别是MRA和SGLT2抑制剂，将为HFmrEF的未来治疗前景提供信息。

随着人口老龄化、心肌梗死后生存率的提高以及心衰患者的治疗和生存率改善，心衰患病人数在不断上升。左心室射血分数（LVEF）是心力衰竭诊断、预后和治疗决策的主要指标，通常通过超声心动图进行测量。

 

2016年，欧洲心脏病学会（ESC）指南指出，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）定义为LVEF<40%；射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）定义为LVEF≥50%， 射血分数中间型心衰（即射血分数轻度降低的心力衰竭，HFmrEF）定义为LVEF 41%-49%。下文将主要介绍HFmrEF的治疗策略。

 

纵观历史，神经激素拮抗剂是HFrEF患者药物治疗的基石，包括 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、β-受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。还有两种神经激素调节剂也被证明对HFrEF患者有效，分别为血管紧张素受体阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

 

后续试验表明，RAS抑制剂、β受体阻滞剂、MRA和ARNI对HFpEF患者总体上无效，这些试验中HFpEF通常定义为射血分数≥40%或≥45%。索格列净是一种SGLT2–SGLT1抑制剂，对2型糖尿病和心衰患者有效。目前在HFmrEF和HFpEF患者中正在进行恩格列净和达格列净的专门试验。

 

HFmrEF患者的治疗进展

 尚无专门针对HFmrEF患者的干预性试验。观察性数据很少，不能证明有效性，只能提示可能对HFpEF和HFmrEF患者有益的干预措施。大型注册登记研究表明， 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂可能对HFmrEF患者有益。

 

HFmrEF患者中采用治疗HFrEF的药物使用率很高，因为这些药物具有治疗心衰患者常见危险因素和合并症的作用，例如高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、缺血性心脏病和房颤。 HFmrEF患者的利尿剂使用率也很高，可能是为了缓解症状；无论射血分数如何，患者都需要使用利尿剂。在临床实践中，HFmrEF患者通常接受类似于HFrEF患者的治疗方案。 大部分患者可从HFrEF治疗方案中获益，此时通常应该继续治疗。

 

大多数随机对照试验采用的射血分数分界值为40%或45%，部分或全部属于HFmrEF类别。CHARM研究显示， 坎地沙坦降低了HFrEF或HFmrEF患者的心血管死亡和心衰住院的复合风险，但不能降低HFpEF患者的上述风险。将LVEF作为连续变量的样条分析中，显示坎地沙坦的疗效在射血分数较低时保持良好，但当射血分数增加到50%以上时疗效开始降低。在HFpEF患者中，当结局是复发事件而不是首次事件发生时，坎地沙坦治疗后心血管死亡或因心衰再次住院的风险降低25%。

 

PEACE试验的事后分析中纳入了患有稳定型冠状动脉疾病且射血分数正常或轻度降低的患者。结果显示，在HFmrEF患者中，与安慰剂相比，血管紧张素转换酶抑制剂-群多普利改善了患者生存率以及死亡、心肌梗死和卒中的复合终点，但并没有降低心血管死亡率和因心衰住院的风险。样条分析显示，当射血分数<55%时，螺内酯可以显著降低主要结局或因心衰住院的风险。因此，2020年12月，美国FDA支持 HFpEF患者使用螺内酯减低因心衰住院的风险，并且指出射血分数轻度降低的患者可能获益。

 

一项对11项随机对照试验的患者个体数据的荟萃分析证明， β受体阻滞剂对HFrEF或HFmrEF患者的全因死亡率和心血管死亡率有益，但对HFpEF患者无益。DIG试验的回顾性分析表明，地高辛治疗显著降低了HFrEF患者的心血管死亡率或心衰住院率，但对HFpEF或HFmrEF患者则无益。样条分析再次证实了上述发现，当射血分数超过40%时，地高辛的治疗效果不明显。

 

2020年，PARAGON-HF试验纳入了射血分数≥45%的心衰患者。结果表明，缬沙坦对于射血分数≤57%（中位数）的患者有效。2020年，FDA扩大了缬沙坦的适应症，并指出预计射血分数低于正常值的患者获益最大。总而言之，数据表明， 在HFmrEF患者中可以考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、MRA和缬沙坦。

 

近几年，出现了一些作用于替代途径的新型药物可以治疗心衰，研究证明其对HFrEF患者有效。三项大型随机对照试验研究了SGLT2抑制剂治疗心衰患者的疗效。EMPEROR-Reduced试验的恩格列净和DAPA-HF试验的达格列净显著降低了心血管死亡或心衰住院风险。上述研究结果使人们对SGLT2抑制剂治疗HFmrEF和HFpEF的潜力抱有很大期望，目前正在EMPEROR-Preserved和DELIVER试验中进行研究。

 

支持在HFmrEF或HFpEF患者中使用SGLT2抑制剂的首个数据来自SOLOIST-WHF试验。因心衰恶化住院或近期出院的心衰合并2型糖尿病患者，无论射血分数如何，都被随机分配至SGLT2-SGLT1抑制剂-索格列净组或安慰剂组。 在射血分数<50%或≥50的患者中，索格列净在降低心血管死亡、住院或急诊就诊风险方面的益处一致。

 

一部分HFmrEF患者是治疗后射血分数得到改善的HFrEF患者，对于此类患者， 现有数据支持长期继续HFrEF治疗方案，强烈反对在射血分数改善（或恢复）后停用神经激素拮抗剂。在TRED-HF试验中，一部分扩张型心肌病和射血分数恢复的患者停止了HFrEF治疗。停止治疗后，约40%的患者在6个月内出现了心衰复发，但未观察到死亡。然而，对于尚未接受HFrEF治疗但射血分数已恢复的患者，是否应在射血分数恢复后开始接受该治疗仍然未知。

 

目前尚无数据支持HFmrEF患者使用器械治疗。然而，越来越多的数据显示，接受植入型心律转复除颤器（ICD）进行一级预防的患者，射血分数可改善至HFmrEF或HFpEF。SCD-HeFT试验的回顾性分析调查了在ICD植入后13个月内可以重新评估射血分数的患者。结果表明，在射血分数改善至>35%和射血分数持续≤35%的患者中，植入ICD带来的长期死亡率降低益处相似。现有证据表明，射血分数得到改善或恢复的患者，心律失常风险在一定程度上会持续存在。

 

总结

总的来说，HFmrEF患者似乎对治疗HFrEF的药物有反应，但HFmrEF患者应该适当考虑药物的推荐强度和证据水平。目前正在进行的HFmrEF或HFpEF患者的药物临床试验，特别是MRA和SGLT2抑制剂，将为HFmrEF的未来治疗前景提供信息。

 

参考文献：

Nat Rev Cardiol. 2021 Sep 6;1-17.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：姚佑楠，就读于北京协和医院阜外医院。从事心力衰竭相关工作，研究方向为心衰管理、质量控制以及药物经济学。

酒精性肝病是全球最常见的肝脏疾病之一，25%的肝硬化死亡可归因于酒精性肝病；2017年，全球估计有1.23亿人患有酒精性肝病。女性每天饮酒>2杯，男性每天饮酒>3杯的人，是酒精性肝病的高风险人群。

 

大约10%-20%的酒精性肝病患者会发展为肝硬化，其中酒精性肝炎患者的风险最高。酒精性肝病是肝脏相关死亡的主要原因，也是肝移植的主要原因之一，占高收入国家肝移植的40%-50%。对于酒精性肝病患者，治疗方法包括药物治疗和肝移植等，下文主要介绍了酒精性肝病的治疗进展。

 

酒精性肝病的临床表现

超过90%的酒精性肝病患者无症状或有非特异性症状，如疲劳。酒精性肝病的诊断，通常基于肝脏影像学显示脂肪变性或肝功能测试结果异常。大约70%的代偿性肝硬化患者是没有症状的。体检可发现提示为肝硬化的体征，如肝脏肿大、蜘蛛状血管瘤、脾脏肿大和肌肉萎缩。

 

平均红细胞体积、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转肽酶升高，提示为 早期酒精性肝病；胆红素或凝血酶原时间升高以及白蛋白或血小板计数降低，提示 晚期酒精性肝病。

 

肝硬化通常在失代偿时被诊断，失代偿定义为发生肝脏相关事件，如腹水、黄疸、胃肠道出血和肝性脑病。由Child-Turcotte-Pugh评分和终末期肝病模型（MELD）评分评估的肝功能障碍程度、失代偿和肝细胞癌都与生存率存在相关性。

 

当酒精性肝病患者出现黄疸时，应怀疑为酒精性肝炎，并应排除其他病因，如感染、肝细胞癌、药物引起的肝损伤或门静脉血栓。严重的酒精性肝炎，定义为MELD评分大于20分，存在多器官功能衰竭风险，3个月死亡率约为30%。如果存在肝性脑病和肾衰竭，患者结局会更差。

 

酒精性肝病的药物治疗

早期酒精性肝病患者应根据纤维化分期进行管理，晚期酒精性肝病患者应根据肝脏失代偿程度和并发症进行管理。有急性黄疸的患者应住院接受综合评估，以诊断酒精性肝炎、评估疾病严重程度、筛查是否有感染并确定是否适合使用糖皮质激素。

 

糖皮质激素的使用有禁忌症，例如不受控制的感染、胃肠道出血和肝肾综合征。然而，对于 已经经过抗生素充分治疗的细菌感染患者（主要是自发性细菌性腹膜炎、菌血症、肺炎或尿路感染）， 或许可以开始使用糖皮质激素。推荐剂量为口服泼尼松龙40mg/d，或静脉注射甲泼尼龙32mg/d。

 

一项针对2111名重度酒精性肝炎患者的荟萃分析显示，糖皮质激素治疗后的1个月生存率为84%，未经治疗的患者为76%。大约60%的患者对糖皮质激素有反应。对于有阳性反应的患者，继续治疗28天；对于无反应的患者，则应停止治疗。由于与糖皮质激素相关的感染风险增加， 因此治疗期间应密切随访患者，尤其是对药物治疗无反应的患者。

 

酒精性肝病的其他治疗

研究尚未证实己酮可可碱可以改善酒精性肝病患者的生存率；当与泼尼松龙联合使用时，己酮可可碱未显示出疗效。一项纳入174名患者的随机临床试验显示，与糖皮质激素单独治疗的患者相比，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗可将1个月的生存率从76%提高至92%，但对3个月和6个月的生存率没有益处。

 

酒精性肝病患者应保持健康均衡的饮食，包括每日35kcal/kg的能量摄入，以及1.2-1.5g/kg的蛋白质摄入量。对动物蛋白不耐受的脑病患者可以改用蔬菜或乳蛋白。一项纳入136名接受糖皮质激素治疗的酒精性肝炎患者的随机临床试验显示，肠内营养并未改善6个月生存率（44% vs 52%）。

 

酒精性肝病的肝移植

对于酒精性肝病患者，肝移植后5年内的移植物存活率和患者存活率分别为74%和79%。 对于肝脏功能MELD评分大于17的戒酒患者或存在药物难治性并发症的患者，应考虑肝移植。应筛查酒精性肝病肝移植候选者是否存在其他器官的酒精性损害，如中枢和外周神经系统、心脏和胰腺。

 

大多数移植中心要求患者至少戒酒6个月，但仅凭该规则并不能准确预测肝脏移植后患者的饮酒可能性。 美国或欧洲指南不建议将戒酒6个月作为选择肝移植候选者的绝对要求。对于酒精性肝炎首次发作且药物治疗无效的患者，无法等待6个月后进行肝移植，6个月内死亡率约为75%。

 

一项研究表明，早期肝移植可提高对药物治疗无反应的重度酒精性肝炎患者的生存率。接受早期肝移植的重度酒精性肝炎患者，一年生存率高于未接受移植的患者（71% vs 23%）。多项回顾性和前瞻性研究证实，与未接受肝移植的酒精性肝炎患者相比，早期肝移植具有生存获益。美国和欧洲组织建议，对于没有严重精神障碍、有强烈家庭支持的首次发作的重度酒精性肝炎患者，进行早期肝移植。

 

肝移植后再次饮酒的定义尚未达成共识。重新开始重度饮酒会影响纤维化快速进展、复发性肝硬化以及移植物和患者的存活率。此外，还应该注意再次饮酒的时间，与较晚开始再次饮酒相比，肝移植后早期饮酒与结局更差相关。

 

新兴疗法

一些新兴疗法正在接受评估，但可用于治疗酒精性肝病的有效且安全的治疗方法还相对较少。最近的临床试验取得了一些较好的结果，使用健康供体的粪便微生物移植来重组受体的肠道微生物群，可改善患者肝功能和存活率。其他有前景的疗法包括DUR-928，一种控制炎症和再生基因的表观遗传调节剂；IL-22，一种促进肝再生的细胞因子；粒细胞集落刺激因子，一种通过动员骨髓造血干细胞来刺激肝再生的生长因子。上述药物正在接受2期和3期试验评估。

 

参考文献：

JAMA. 2021;326(2):165-176.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。

急性髓性白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓细胞或原粒细胞的增生，这些细胞未能正常分化。AML的标准强化化疗方案（蒽环类药物联合阿糖胞苷）已经使用了40多年。

 

近年来，分子和细胞生物学的重大进展，提高了研究者对AML病理生理学的认识，扩大了治疗策略，可以更深入地了解个体的白血病风险如何以及风险增加的原因。这些进展为许多患者提供了个性化的治疗选择，并可能在未来为预防AML的发生提供机会窗口。近日，《BMJ》刊登了一篇文章，详细介绍了急性髓系白血病的研究进展，一起来看看治疗方面取得了哪些成果。

 

细胞毒化疗

数十年来，AML的标准强化治疗方案是 七天阿糖胞苷联合三天蒽环类药物（伊达比星、柔红霉素），被称为 "7+3 "方案。完全缓解率和治愈率因年龄而异，≤60岁成人的完全缓解率为60-85%，治愈率为35-40%；>60岁成人的完全缓解率为40-60%，治愈率为5-15%。TP53基因突变的患者，与那些泛AML基因突变的患者相比，有更多的化疗耐药性，需要多个周期的诱导化疗。

 

巩固治疗

基本上所有在诱导治疗后获得完全缓解的患者，如果没有诱导后巩固治疗，最终都会复发。巩固治疗的选择包括 强化化疗方案和干细胞移植。

 

靶向药物/新药

低强度治疗方案的出现给患者增加了治疗选择，特别是对年老、身体状态差或不希望长期住院的患者。下文对急性髓系白血病的新型靶向治疗和联合疗法的进展进行了盘点，显示出新型疗法的进展和治疗机会。

 

去甲基化药物和低剂量化疗

去甲基化药物（阿扎胞苷和地西他滨）在临床上以静脉注射或皮下注射（仅阿扎胞苷）的方式进行治疗，适用于所有AML亚型。去甲基化药物通过影响甲基化来增强和抑制细胞内各组基因的表达。

 

众所周知，TP53突变的AML患者疗效很差，更常见于老年人、复杂染色体核型的患者以及治疗所致AML患者。一项II期研究发现，地西他滨10天治疗疗程可以改善TP53突变AML患者的总生存率，与中危AML患者的生存率相似；而对于新诊断的AML患者，5天的疗程已经足够。

 

在TP53突变AML患者中，理想的去甲基化药物治疗方案尚未确定。一些回顾性研究的数据表明，如果在开始根治性化疗之前知道了TP53突变状态，则应暂停传统的细胞毒化疗方案。虽然使用去甲基化药物获得完全缓解的比例稍低，但使用阿扎胞苷获得完全缓解的患者与使用 "7+3 "方案获得完全缓解的患者，生存益处一样大。

 

阿扎胞苷已在一项III期随机试验中进行了研究，结果显示，血液学缓解和完全缓解率获益均高于常规治疗和低剂量阿糖胞苷（LDAC）。完全缓解 vs. 完全缓解但血细胞计数不完全恢复vs. 血液学改善在生活质量方面的相对益处，仍有待研究。皮下注射LDAC，每天1次或2次，持续10天，是低强度化疗方案，不需要住院治疗，也被用于和新型药物的联合方案中。

 

BCL-2抑制剂

BCL-2家族的蛋白质参与了细胞凋亡的多种调节过程。抑制BCL-2已被确定为一个药物靶点，目的是重新激活肿瘤细胞的凋亡。 维奈托克是一种口服BCL-2抑制剂，先在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中进行了研究，这种疾病的BCL-2通常会过度表达。研究显示，维奈托克对既往做过多次治疗的CLL患者有效。

 

虽然AML中BCL-2的过度表达比CLL少，但临床前数据也显示出对AML的疗效，单药维奈托克治疗复发/难治性AML的II期试验显示19%的总缓解率。随后的试验研究了维奈托克联合LDAC或去甲基化药物的疗效，结果显示，患者改善超过了历史对照。VIALE-A试验将新诊断的不适合诱导化疗的老年AML患者，随机分配至单药阿扎胞苷组或阿扎胞苷+维奈托克组。结果显示， 与单药阿扎胞苷相比，联合治疗组的完全缓解率和总缓解率更高（17.9% vs 28.3%；36.7% vs 66.4%）。

 

使用去甲基化药物联合维奈托克的初步真实世界数据也支持以上结果，但如预期的那样，低于临床试验中报告的缓解率。一项维奈托克联合LDAC的临床试验显示，在以前未接受过治疗的老年AML患者中，完全缓解率为26%，总缓解率为54%。

 

细胞疗法和免疫治疗

异基因造血干细胞移植

当AML的治疗目标是治愈时， 造血干细胞移植通常考虑用于中等或不良风险患者的缓解后治疗，因为这些患者很可能会复发。造血干细胞移植的疗效取决于移植前的化疗和放疗的抗白血病作用和捐赠者T细胞介导的移植物抗白血病作用。

 

移植资格的确定是基于对诱导化疗的良好反应、患者的健康状况和干细胞捐赠的可用性。随着越来越多的"备选性"捐赠者方案（如使用HLA匹配度较低的捐赠者），更多患者能够得到移植治疗。近年来，随着脐带血单位的可及性和单倍体造血干细胞的成功移植，为更多患者提供了可能。随着移植物与宿主疾病预防措施的改进和移植后环磷酰胺的使用，未来可能会进一步改善不匹配移植的结果。

 

CAR-T疗法

细胞治疗领域被CAR-T疗法的进展彻底改变，在这种疗法中，自体或异体T细胞被分离并进行基因改造，以表达针对特定细胞表面抗原的嵌合抗原受体。重新编程的T细胞具有效应性T细胞功能，结合抗体识别目标抗原的能力。

 

美国FDA首次批准抗CD19的CAR-T疗法tisagenlecleucel用于治疗复发或难治性小儿B系急性淋巴细胞白血病，以及复发或难治性成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；Axicabtagene Ciloleucel也被批准用于治疗复发或难治性DLBCL，以及复发或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤。

 

目前已知有19项CAR-T研究在招募AML患者，另外还有6项试验尚未招募或状态不明。FDA已授予CAR-T疗法MB-102以及PRGN-3006 UltraCAR-T“孤儿药资格”，用于治疗AML患者。

 

参考文献：
BMJ 2021;375:n2026.
 
京东健康互联网医院医学中心
作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

急性髓性白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓细胞或原粒细胞的增生，这些细胞未能正常分化。AML的标准强化化疗方案（蒽环类药物联合阿糖胞苷）已经使用了40多年。

 

近年来，分子和细胞生物学的重大进展，提高了研究者对AML病理生理学的认识，扩大了治疗策略，可以更深入地了解个体的白血病风险如何以及风险增加的原因。这些进展为许多患者提供了个性化的治疗选择，并可能在未来为预防AML的发生提供机会窗口。近日，《BMJ》刊登了一篇文章，详细介绍了急性髓系白血病的研究进展，一起来看看治疗方面取得了哪些成果。

 

细胞毒化疗

数十年来，AML的标准强化治疗方案是 七天阿糖胞苷联合三天蒽环类药物（伊达比星、柔红霉素），被称为 "7+3 "方案。完全缓解率和治愈率因年龄而异，≤60岁成人的完全缓解率为60-85%，治愈率为35-40%；>60岁成人的完全缓解率为40-60%，治愈率为5-15%。TP53基因突变的患者，与那些泛AML基因突变的患者相比，有更多的化疗耐药性，需要多个周期的诱导化疗。

 

巩固治疗

基本上所有在诱导治疗后获得完全缓解的患者，如果没有诱导后巩固治疗，最终都会复发。巩固治疗的选择包括 强化化疗方案和干细胞移植。

 

靶向药物/新药

低强度治疗方案的出现给患者增加了治疗选择，特别是对年老、身体状态差或不希望长期住院的患者。下文对急性髓系白血病的新型靶向治疗和联合疗法的进展进行了盘点，显示出新型疗法的进展和治疗机会。

 

去甲基化药物和低剂量化疗

去甲基化药物（阿扎胞苷和地西他滨）在临床上以静脉注射或皮下注射（仅阿扎胞苷）的方式进行治疗，适用于所有AML亚型。去甲基化药物通过影响甲基化来增强和抑制细胞内各组基因的表达。

 

众所周知，TP53突变的AML患者疗效很差，更常见于老年人、复杂染色体核型的患者以及治疗所致AML患者。一项II期研究发现，地西他滨10天治疗疗程可以改善TP53突变AML患者的总生存率，与中危AML患者的生存率相似；而对于新诊断的AML患者，5天的疗程已经足够。

 

在TP53突变AML患者中，理想的去甲基化药物治疗方案尚未确定。一些回顾性研究的数据表明，如果在开始根治性化疗之前知道了TP53突变状态，则应暂停传统的细胞毒化疗方案。虽然使用去甲基化药物获得完全缓解的比例稍低，但使用阿扎胞苷获得完全缓解的患者与使用 "7+3 "方案获得完全缓解的患者，生存益处一样大。

 

阿扎胞苷已在一项III期随机试验中进行了研究，结果显示，血液学缓解和完全缓解率获益均高于常规治疗和低剂量阿糖胞苷（LDAC）。完全缓解 vs. 完全缓解但血细胞计数不完全恢复vs. 血液学改善在生活质量方面的相对益处，仍有待研究。皮下注射LDAC，每天1次或2次，持续10天，是低强度化疗方案，不需要住院治疗，也被用于和新型药物的联合方案中。

 

BCL-2抑制剂

BCL-2家族的蛋白质参与了细胞凋亡的多种调节过程。抑制BCL-2已被确定为一个药物靶点，目的是重新激活肿瘤细胞的凋亡。 维奈托克是一种口服BCL-2抑制剂，先在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中进行了研究，这种疾病的BCL-2通常会过度表达。研究显示，维奈托克对既往做过多次治疗的CLL患者有效。

 

虽然AML中BCL-2的过度表达比CLL少，但临床前数据也显示出对AML的疗效，单药维奈托克治疗复发/难治性AML的II期试验显示19%的总缓解率。随后的试验研究了维奈托克联合LDAC或去甲基化药物的疗效，结果显示，患者改善超过了历史对照。VIALE-A试验将新诊断的不适合诱导化疗的老年AML患者，随机分配至单药阿扎胞苷组或阿扎胞苷+维奈托克组。结果显示， 与单药阿扎胞苷相比，联合治疗组的完全缓解率和总缓解率更高（17.9% vs 28.3%；36.7% vs 66.4%）。

 

使用去甲基化药物联合维奈托克的初步真实世界数据也支持以上结果，但如预期的那样，低于临床试验中报告的缓解率。一项维奈托克联合LDAC的临床试验显示，在以前未接受过治疗的老年AML患者中，完全缓解率为26%，总缓解率为54%。

 

细胞疗法和免疫治疗

异基因造血干细胞移植

当AML的治疗目标是治愈时， 造血干细胞移植通常考虑用于中等或不良风险患者的缓解后治疗，因为这些患者很可能会复发。造血干细胞移植的疗效取决于移植前的化疗和放疗的抗白血病作用和捐赠者T细胞介导的移植物抗白血病作用。

 

移植资格的确定是基于对诱导化疗的良好反应、患者的健康状况和干细胞捐赠的可用性。随着越来越多的"备选性"捐赠者方案（如使用HLA匹配度较低的捐赠者），更多患者能够得到移植治疗。近年来，随着脐带血单位的可及性和单倍体造血干细胞的成功移植，为更多患者提供了可能。随着移植物与宿主疾病预防措施的改进和移植后环磷酰胺的使用，未来可能会进一步改善不匹配移植的结果。

 

CAR-T疗法

细胞治疗领域被CAR-T疗法的进展彻底改变，在这种疗法中，自体或异体T细胞被分离并进行基因改造，以表达针对特定细胞表面抗原的嵌合抗原受体。重新编程的T细胞具有效应性T细胞功能，结合抗体识别目标抗原的能力。

 

美国FDA首次批准抗CD19的CAR-T疗法tisagenlecleucel用于治疗复发或难治性小儿B系急性淋巴细胞白血病，以及复发或难治性成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；Axicabtagene Ciloleucel也被批准用于治疗复发或难治性DLBCL，以及复发或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤。

 

目前已知有19项CAR-T研究在招募AML患者，另外还有6项试验尚未招募或状态不明。FDA已授予CAR-T疗法MB-102以及PRGN-3006 UltraCAR-T“孤儿药资格”，用于治疗AML患者。

 

参考文献：

BMJ 2021;375:n2026.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

胆道癌是一组罕见的异质性和侵袭性上皮癌，包括 肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。胆道癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%。由于大多数患者诊断时就已经处于晚期，胆道癌的预后相当差， 其5年生存率只有2%。

 

系统化疗一直是治疗晚期胆道癌的主要手段。3期随机试验ABC02研究确立了 吉西他滨+顺铂（GEMCIS）作为晚期胆道癌的标准一线治疗方案。GEMCIS与吉西他滨单药治疗相比，显著改善总生存期和无进展生存期，GEMCIS的中位总生存期为11.7个月，吉西他滨单药治疗组为8.1个月；GEMCIS的中位无进展生存期为8.0个月，吉西他滨单药治疗组为5.0个月。

 

2019年，将GEMCIS+白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胆道癌一线治疗的2期试验显示，中位无进展生存期为11.8个月，中位总生存期为19.2个月。后续的3期试验（SWOG 1815），将评估在GEMCIS基础上增加白蛋白结合型紫杉醇是否能显著改善总生存期。

 

对于二线治疗，ABC06三期研究是首个显示晚期胆道癌使用GEMCIS后进行化疗有生存优势的随机试验。将mFOLFOX（改良的亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案）+积极症状控制与单独积极症状控制的疗效进行了比较。结果显示，mFOLFOX+积极症状控制组的中位总生存期为6.2个月，而单独积极症状控制组为5.3个月。因此， mFOLFOX现被推荐用于GEMCIS进展后胆道癌的二线治疗。

 

随着下一代测序技术的出现，已经发现了许多新的治疗靶点。在过去几年来，一些试验显示了晚期胆道癌的分子靶向治疗的益处。下文总结了晚期胆道癌的分子靶向治疗策略。

 

FGFR抑制剂

一些FGFR抑制剂已经被开发出来，并进行了临床试验。可逆的ATP竞争性FGFR抑制剂（如 德拉替尼、英菲格拉替尼和培米替尼）和不可逆的非ATP竞争性FGFR抑制剂（如 福巴替尼）显示出有希望的临床活性。德拉替尼是一种泛FGFR抑制剂，在一项2a期试验中，对29名携带FGFR2基因融合的肝内胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为21%，中位无进展生存期为5.7个月。在有FGFR2突变或扩增的患者或缺乏FGFR基因突变的患者中没有观察到疗效。

 

尽管FGFR抑制剂显示出了很好的临床活性，但也会出现 获得性耐药。在Goyal等发表的一项研究中，对4名接受英菲格拉替尼治疗的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者进行了进展前后的肿瘤组织测序和循环肿瘤DNA分析，结果显示，在病情进展时，循环肿瘤DNA分析显示出现了新的FGFR2激酶突变。

 

IDH抑制剂

这类药物中最值得关注的是 艾伏尼布，这是一种口服的小分子IDH1突变抑制剂，在一项针对73名以前接受过治疗的IDH1突变的胆道癌患者的1期试验中，显示中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为13.8个月。在后续的3期ClarIDHy试验中，纳入了晚期、不可切除的IDH1突变型胆道癌患者，以前接受过一到两种治疗，被随机分配（2:1）接受每日口服艾伏尼布 500mg或安慰剂,共有187名患者入组。

 

结果显示，艾伏尼布的ORR为2.4%，疾病控制率为50.8%。艾伏尼布的中位无进展生存期（2.7个月）比安慰剂（1.4个月）长。艾伏尼布的中位总生存期为10.3个月，安慰剂为7.5个月。艾伏尼布最常见的治疗相关不良事件是恶心（38%）、腹泻（32%）和疲劳（28%）。 与安慰剂相比，艾伏尼布作为二线治疗显示了无进展生存期的显著改善和更高的总生存期，并被NCCN指南推荐用于IDH1突变型胆道癌的二线治疗。

 

RAS-RAF-MEK-ERK通路

RAS-RAF-MEK-ERK通路的上调在胆道癌研究中经常被描述，导致肿瘤细胞增殖和分化。据报道，胆道癌中激活KRAS突变的发生率约为9-40%，KRAS突变在胆囊癌中较少见（7-8%）。关于BRAF突变，大型研究表明，BRAF V600E突变主要见于肝内胆管癌，发生率为3-5%。就预后而言，KRAS和MAPK-ERK通路突变与预后不良相关。尽管KRAS突变的发生率相对较高，但正如在其他实体瘤中所看到的那样，针对这一靶点仍然是一个挑战。 针对BRAF和MEK靶点的药物已显示出一些前景。

 

在维罗非尼治疗BRAF V600突变的非黑色素瘤患者的2期试验中，有8名胆道癌患者入组，其中有1名获得了持续1年以上的部分缓解。司美替尼是一种MAPK抑制剂，在ABC04 1b期试验中与GEMCIS方案联合治疗晚期胆道癌，在入组的28名患者中，有3名患者被证实有部分缓解。

 

比美替尼也是一种MEK抑制剂，在一项1b期研究中与卡培他滨联合进行了测试，34名入组的晚期胆道癌患者以前接受过吉西他滨治疗，结果显示，ORR为20.6%，疾病控制率为76.5%。55.9%的患者病情稳定，其中68.4%的患者病情稳定时间超过12周。中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.8个月。

 

BRAF和MEK抑制剂的双重抑制策略也进行过评估。在2期多中心ROAR试验中，43名BRAF V600E突变的晚期胆道癌患者接受了达拉非尼+曲美替尼的治疗。经过10个月的中位随访，研究者评估的ORR为51%。中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为13.5个月。因此， 达拉非尼+曲美替尼的BRAF和MEK双重抑制对BRAF V600突变的晚期胆道癌显示出明显的临床活性，可考虑按照NCCN指南的推荐用于后续治疗。

 

靶向HER2治疗

HER2基因扩增或过表达见于3-19%的胆道癌患者。与肝外胆管癌（11%）和肝内胆管癌（3%）相比，HER2基因扩增或过表达在胆囊癌中更常见。在预后方面，HER2突变与生存率较差相关。一些针对HER2的靶向疗法已经在临床试验中得到了评估， 拉帕替尼+吉西他滨在临床前研究中显示出活性，但在两项单臂2期试验中，对于未经选择的晚期胆道癌患者没有显示出临床活性。

 

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性的晚期胆道癌,是在一项2a期研究中进行的。39名有HER2扩增、HER2过表达或两者都有的患者被纳入研究，他们之前接受过治疗。在8.1个月的中位随访期中，显示出ORR为23%，疾病控制率为51%。中位缓解持续时间为10.8个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.9个月。

 

参考文献：

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):956-969.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。