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异维 A 酸的不良反应及其应对
异维 A 酸不良反应多在期间发生，停药后缓解，皮疹可在 2-4 周有短暂加重，最常见表现为皮肤黏膜干燥，小于 12 岁的患者使用可出现骨骼提前闭合等不良反应。
最常见的不良反应：为皮肤黏膜干燥，这同时也是药物有效的标记。在处理过程中需要加强皮肤屏障功能，给予患者外用保湿剂的处理方式，即可缓解干燥症状。唇炎多由于皮脂合成减少、角质层厚度减少、皮肤屏障功能受损引起，治疗时给予患者足够的保湿剂，并适当延长使用时间。
此外，异维 A 酸还有其他的不良反应：
- 短期内皮损加重。若在患者耐受范围内，可不予处理，超出患者耐受时，可给予少量地塞米松及复方甘草酸苷，缓解总体的不良反应。
- 关节痛、背痛、肌痛。通常一个月自行消失。只有轻微症状时不需处理。
- 脱发。女性较男性更为常见，多为休止期脱发，停药后缓解。还有部分患者早期出现，随着治疗周期的增加，后期逐步缓解。
- 光敏感。除了给予患者足够的保湿剂之外，还要告知患者使用遮挡防晒为主的方式避免日光照射。
- 头痛。多为非剂量依赖性疼痛，暂时性轻微发作，停药后缓解。
- 实验室指标。高胆红素血症/高尿酸血症，高肌酸激酶/高脂血症，与异维 A 酸相关引起的异常，停药后绝大多数患者可以恢复正常。若存在较高的异常指标给予患者停药、保肝、利胆、降尿酸治疗。
- 心血管系统。临床观察的 45 例患者中，心电图示 QT 间期未见明显异常。在观察期间发现了一例罕见病例： Kounis 综合征。是与过敏相关的 ST 太高性急性冠脉综合征，以胸痛为主要临床表现。
- 情绪、心理、精神。目前未发现有明显的相关性，但明确报道异维 A 酸对抑郁症有改善作用。
- 致畸。严禁用于育龄期妇女。
总结
异维 A 酸是皮肤科治疗痤疮的利器，利器有双刃，我们也要关注到不是特别严重或发生比例不高的不良反应，既要知道它的作用，也要知道它的副作用，才可以更好地应用这个药物。同时规范患者随访，告知患者复诊时间及复诊所需做的相关检查，细致、系统的管理患者。
痤疮，也就是我们常说的“痘痘”，是由多种因素引发的一种炎症性皮肤病，若不及时治疗可留下色斑、痘印、痘坑、甚至瘢痕，不仅影响患者形象美观，还会对患者的心理与社交产生影响，已被认为是一种损容性皮肤病。
“痘痘”发生的病理基础是皮脂腺快速发育、皮脂过量分泌、痤疮丙酸杆菌定植引发炎症，因而临床治疗以减少皮脂腺的增生和分泌，抗炎杀菌为主要原则。
异维 A 酸软胶囊的主要成分为异维 A 酸，可抑制皮肤油脂的排泄，并减轻上皮细胞角化及毛囊皮脂腺口的角质栓塞，进而抑制了细胞间的凝聚力，减轻炎症反应。但使用异维 A 酸软胶囊可导致患者的口唇部皮肤干燥、瘙痒、皮疹等不良反应，虽然大部分症状可逆，但仍需注意调整用药剂量。此外，异维 A 酸软胶囊还会对肝肾功能、血脂产生影响。因此，异维 A 酸软胶囊的使用需要在医生的指导下进行。
在 Tan 等 [26] 进行的 2 项 III 期临 床试验中，2 420 例> 9 岁、面部及躯干中度寻常痤疮 的患者按 1: 1 的比例使用 0.005% trifarotene 乳膏和安慰 剂治疗 12 周，结果显示 0.005% trifarotene 乳膏可以显 著减少中度寻常痤疮患者面部及躯干的炎性和非炎性皮 损， 研 究 者 总 体 评 分(investigator's global assessment， IGA ) 和 医 师 总 体 评 分(physician's global assessment， PGA )结果也显著优于安慰剂组。2 项试验中，分别只 有 1.9% 和 1.2% 受试者因为局部刺激或过敏性皮炎中断 治疗。这一结果证实了 trifarotene 乳膏的有效性和安全 性，Trifarotene 乳膏有希望成为未来治疗寻常痤疮外用 维 A 酸的一线选择。
4 新一代外用维 A 酸类药物 trifarotene 乳膏获批上市
维 A 酸类药物是治疗寻常痤疮的有效药物，自从 20 世纪 60 年代 Stuettgen[23] 开始使用维 A 酸治疗皮肤疾病，相继发展出了 3 代的维 A 酸类药物。虽然维 A 酸类化合物已经有> 2 000 种，但临床使用的药物种类却非常有限，外用维 A 酸类药物种类更是很少。
2019 年 10 月，美国 FDA 批准了 0.005% trifarotene 乳膏上市，用于≥ 9 岁寻常痤疮患者的治疗，trifarotene 乳膏的获 批成为近 20 年以来第一个被批准用于治疗痤疮的外用维 A 酸类药物 [24]。trifarotene 作为选择性视黄酸受体 γ(retinoic acid receptor，RAR )-γ 受体激动剂，没有激动 RAR-β 受体的效应，从而避免了 RAR-β 受体激活所介
3 4%米诺环素泡沫治疗痤疮的疗效
米诺环素(minocyline )是一种半合成的第二代四环素类抗生素，同时具备抗菌与抗炎的特性，目前已作为中重度寻常痤疮的一线治疗药物 [4,19]。但系统使用米诺环素存在很多不良反应，如诱发自身免疫疾病、胃肠道反应等 [20]。
近日，一种新型的外用米诺环素泡沫制剂能有效的避免系统使用米诺环素所产生的不良反应 [21]。Gold 等 [22] 进行了 2 项相同的随机、双盲 III 期临床试验研究，该研究共纳入 961 例寻常痤疮患者。按 2: 1 比例随机将受试者分配至 4%米诺环素泡沫治疗组或泡沫空白剂对照组，每日 1 次，连续 12 周。结果显示，与对照组相比 4%米诺环素泡沫制剂外用可使炎症性及非炎症性皮损数目显著减少，2 项试验结果汇总分析后均具有统计学意义。目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA )已经批准 4%米诺环素泡沫制剂治疗>9 岁中重度寻常痤疮患者，有望在 2020 年初上市销售。
该研究共收集了以色列 600 404 名 青少年人群的数据，其中男 299 163 人(49.9%)，女 301 241 人(50.1%)。多变量分析的结果显示，重度肥 胖在痤疮发生的所有风险因素中比值比最低(男性 aOR 为 0.53，女性 aOR 为 0.5)。该研究还发现寻常痤疮的 发病率与 BMI 的增加呈负相关，随着 BMI 的增加，寻常痤疮的风险反而逐渐降低。尽管研究结果具有统计学意义，但这一研究没有深入分析潜在的混杂因素，没有 建立 BMI 和痤疮之间的因果关系，也没有表明体重增 加是减少寻常痤疮发生适当的干预措施，因此存在一定 的局限性。关于寻常痤疮和高 BMI 的关系还需要进一步深入的研究。
导致单倍型的同源 一致性(identity by descent，IBD )片段在此类患者中 分布要大于正常人群。基于此，Yang 等 [11] 运用 IBD 定 位的策略，对中国人群重型痤疮 GWAS 数据进行了深 度挖掘。
除了检测到此前报道的 DDB2 基因外，研究人员还发现了 2 个新的重型痤疮相关的风险基因 F13A1 (6p25, rs435048 ) 和 ADH7(4q23，rs1154469 )。 已有的研究表明，F13A1 突变可导致白细胞介素 6 水平升高，从而参与痤疮发病过程中的免疫应答反应 [12,13]。
这一研究结果丰富了中国人群重型痤疮易感性基因的图谱，为进一步阐明痤疮的发病机制奠定了分子基础，也为痤疮的精准化治疗提供了潜在的靶点。
2014 年，He 等[10]运用全基因组关联分析（genome- wide association analysis，GWAS），首次在中国人群中发现了两个和重型痤疮相关的易感基因 SELL 和 DDB2，这两个基因分别与雄激素代谢通路、炎症过程及瘢痕形成有关。
传统的 GWAS 研究针对的是人群中常见的变异，然而一些疾病相关的少见变异类型可能局限在一些特定的患者中而较难发现。幸运的是，特定患者中这些少见突变的单倍型没有被重组事件打断，导致单倍型的同源一致性（identity by descent，IBD）片段在此类患者中分布要大于正常人群。
基于此，Yang 等 [11] 运用 IBD 定位的策略，对中国人群重型痤疮 GWAS 数据进行了深度挖掘。除了检测到此前报道的 DDB2 基因外，研究人员还发现了 2 个新的重型痤疮相关的风险基因 F13A1（6p25，rs435048） 和 ADH7（4q23，rs1154469）。
寻常痤疮(acne vulgaris )是一种常见的累及毛囊 皮脂腺的慢性炎症性疾病，好发于青少年 [1,2]。
根据在我国青春期人群中的统计，95% 的男性和 85% 的女性 患过不同程度的寻常痤疮 [3,4]。
目前认为毛囊皮脂腺的炎症是痤疮病理生理过程中的主要因素 [5]，痤疮早期“微粉刺”的发生也是一种炎症反应，其中痤疮丙酸杆菌增殖 [6]、皮脂过度分泌 [5]、皮脂腺对雄激素亲和力增加 [7,8] 以及毛囊口异常的角化 [9] 在寻常痤疮炎症反应的发生和发展中发挥重要作用。
近年来随着研究的深入，寻常痤疮新的发病机制和易感因素被发现，也有越来越多的新型药物被开发出来。本文就 2019 年寻常痤疮有代表性的研究新进展进行综述。
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