诊刮后病理提示子宫内膜增生包括增生不伴不典型增生（EH）与不典型增生（AH）

对于 EH 首先药物治疗。可以应用高效孕激素（甲羟孕酮 炔诺酮等）作为规范性的治疗，有连续治疗和后半周期续贯治疗。推荐 3-6 个月的治疗后检查，6 个月内膜活检，也可以应用曼月乐环（更推荐，内膜逆转率 100%国外为 EH 治疗首选方案），曼月乐也适合口服孕激素效果不理想的患者。目前临床资料显示曼月乐更有优势，更高的逆转率，更好的控制出血模式，更低的停止治疗后的复发率，没有生育要求的可长期放置（宫腔内药物浓度是外周血的 1000 倍以上。有效期为 5 年）

内膜逆转 2 次可以延长复查时间（1 年查一次）。如果治疗 12 个月无逆转，或治疗后复发，或进展为 AH，持续异常子宫出血，可以行全子宫切除术。

AH 依据患者有无生育要求及年龄决定，因其约 14%-30%发展为子宫内膜癌或同时合并内膜癌，如果没有生育要求，子宫全切为首选治疗。

子宫内膜增生主要与长期雌激素刺激而缺乏孕激素拮抗有关。比如肥胖，脂肪可以储存雌激素，减缓其代谢，过量的脂肪可能变为雌酮和甲基胆蒽（有致癌作用哦）。老年肥胖者比不胖者雌激素高 15-20 倍。再如长期不排卵又丧失了孕酮对雌激素的拮抗。初潮早绝经晚意味着雌激素作用持久且强。下面总结了相关因素：

• 妇科内分泌因素：围绝经期无排卵、绝经延迟、初潮早、未产等。
• 疾病：代谢疾病（肥胖症、糖尿病、高血压）、不孕症、多囊卵巢综合症、分泌雌激素的肿瘤、Lynch 综合征、长期子宫内膜炎。
• 免疫因素：系统性红斑狼疮等。
• 遗传因素：比如家族癌瘤（尤其是子宫内膜癌、结肠癌、卵巢癌和乳腺癌）。
• 激素治疗：长期雌激素暴露，他莫昔芬（乳癌用药，其结构与雌激素相似）。

 

首先我们了解一下，子宫内膜过薄是什么原因造成的？

一般来说是内分泌紊乱导致的激素失衡，使子宫内膜的周期性发生了变化。例如雌激素水平偏低、孕激素水平不足、排卵障碍、生长激素分泌不足等都可造成子宫内膜变薄。

某些宫腔手术（如人流刮宫等）如果损伤到子宫内膜的基底层，内膜无法正常增殖、增厚。在此，建议大家如果暂时没有生育要求，一定要做好避孕措施，不要轻易做人流，否则可能对未来的生育影响很大。

正常情况下，子宫内膜厚度＜６mm 时，想要怀孕是有一定难度的，但子宫内膜偏薄并不等于绝对无法怀孕。

子宫内膜过厚又是什么原因造成的？

子宫内膜过厚主要也是由于卵巢功能紊乱导致的雌激素分泌过多所致。例如肥胖、子宫内膜增生、内分泌肿瘤等。

当子宫内膜厚度超出正常范围时会影响女性怀孕。一方面子宫内膜过厚与内分泌失调有关，排卵也会受到影响；内膜过厚>14mm 时，同样会造成受精卵不易着床。

女性一定要做好孕前检查，子宫内膜过薄或过厚都不利于受精卵的着床，会直接影响怀孕。如果女性子宫内膜异常，一定要在治疗后再怀孕。怀孕后也要时刻注意检查，一旦怀孕期间发现子宫内膜异常等现象时，需要及时就诊，以免影响胎儿的发育。

受精卵从输卵管分泌的液体中吸取营养和氧气，不断进行细胞分裂。与此同时，受精卵逐渐向宫腔方向移动，3-4 天后到达宫腔时已发育成为一个具有多个细胞的实体，形状象桑椹，所以称为桑椹胚。桑椹胚在子宫腔内继续细胞分裂形成胚泡，大约在受精后 6-8 天进入子宫内膜，这个过程叫做着床或种植，都需要合适肥沃的土壤----子宫内膜。

受精后 5-6 日，受精卵发育成晚期囊胚，通过定位、黏附和侵入三个过程着床。晚期囊胚首先接近子宫内膜，黏附在子宫内膜上开始分化。其分化出的滋养细胞穿透侵入子宫内膜、内 1/3 肌层及血管，囊胚完全埋入子宫内膜中且被内膜覆盖。自此着床完成。

目前，胚胎着床机制尚未充分阐明，但胚胎成功着床的要素包括高质量的胚胎、有接受性的子宫内膜和适宜的内分泌环境。在受精卵着床时，女性一般处于子宫内膜的分泌期，此时子宫内膜厚度在 8-12mm 之间。

而怀孕后，子宫内膜会出现一定变化。子宫内膜会比怀孕前增厚，约在 10-14mm 的范围内，甚至更厚一些，子宫内膜增厚，能对胚胎起到一定的保护作用。

子宫内膜增厚是指子宫内膜在炎症、内分泌紊乱，或某些药物的刺激下引起子宫内膜过度生长的一种疾病。在更年期，由于卵巢功能不断衰退，卵巢对垂体促性腺激素反应性低下，卵泡发育受阻而不能排卵，导致子宫内膜受雌激素持续作用而无孕激素拮抗，可以发生不同程度的增生性改变。

更年期子宫内膜增生症的治疗需要根据子宫内膜增生的性质、患者的症状来综合分析，制定治疗方案。

国际妇科病理协会把子宫内膜增生症分为三型。

• 一，单纯型增生。是最常见的子宫内膜增生类型。腺体和间质呈弥漫性增生，细胞与正常增生期内膜相似，腺上皮为单层或者假复层，细胞呈高柱状，没有异型性。发展为子宫内膜腺癌的几率仅为 1%。

• 二，复杂型增生。只是腺体增生，通常为局灶性。腺体增生明显，拥挤，结构复杂，出现腺体与腺体相邻，呈背靠背现象，增生的腺上皮可向腺腔内呈乳头状或者间质出牙样生长。腺上皮细胞没有异型性，约 3%可发展为子宫内膜腺癌。

• 三，不典型增生。腺体增生、拥挤，结构复杂，间质细胞显著减少，腺上皮细胞增生，出现异型性，细胞极性紊乱，体积增大，可见核分裂像。发展为子宫内膜腺癌几率为 23%。

从以上子宫内膜增生症的分型看，各型的预后是不一样的，所以更年期子宫内膜增厚，一般采取的治疗方法是刮宫，子宫内膜做病理，如果是单纯型增生，一般月经后半期可以用孕激素，促进子宫内膜由增生期转为分泌期，避免子宫内膜增厚。如果是复杂性和不典型增生，需要密切观察，如果还有阴道不规则流血，经期时间长，淋漓不尽的，可以宫腔镜手术治疗。

 子宫内膜增厚可能是不同的疾病引起的，不同的病变有不同的治疗方法：

1.单纯性增生：

   孕激素（有生育要求）

   孕激素+曼月乐环（无生育要求）

2.复杂增生：

   孕激素（有生育要求）

   孕激素+曼月乐环（无生育要求）

   3个月后宫腔镜检查，再取子宫内膜送病理

3.不典型增生：

（1）高效孕激素（有生育要求）

   3个月后宫腔镜二探，再取子宫内膜送病理

（2）子宫全切+双侧附件切除（无生育要求）

4.子宫内膜息肉：

（1）宫腔镜下子宫内膜息肉电切术（有生育要求）

（2）宫腔镜下子宫内膜息肉电切术+曼月乐环（无生育要求）

5.子宫粘膜下肌瘤：

宫腔镜下子宫粘膜下肌瘤电切术

6.子宫内膜癌：

做必要的手术-病理分期

基本术式：筋膜外子宫全切+双附件切除

必要时盆腔淋巴结/腹主动脉旁淋巴结清扫术

    在月经前半期时，子宫内膜在雌激素的作用下，呈增殖期状态改变，此时内膜厚度一般是4-8mm。所以此时超声显示子宫内膜6mm属于正常范围。

    在月经后半期时，子宫内膜在雌激素、孕激素的作用下，使继续增厚的子宫内膜呈分泌状态改变，此时内膜厚度一般是8-14mm，所以此时超声显示子宫内膜6mm是异常的，可能是因为刮宫次数过多，子宫内膜受到伤害，子宫粘连所致。

    绝经后女性，子宫内膜一般<4mm，超声显示子宫内膜6mm是异常的，有子宫内膜息肉、子宫粘膜下肌瘤、子宫内膜癌前病变、子宫内膜癌的可能性，必须进一步检查，针对不同的病因作出相应处理。

 

青春期及育龄期女性，子宫内膜的厚度随着月经周期的变化而改变

在月经前半期时，子宫内膜厚度一般是4-8mm；

在月经后半期时，子宫内膜内膜厚度一般是8-14mm；

绝经后女性，子宫内膜厚度应该<4mm

当子宫内膜增厚时，可能会出现异常子宫出血，如月经周期缩短、经期延长、经间期出血、月经淋漓不尽、经量增多、绝经后出血，不孕等症状。

无论是月经前半期（增生期），还是月经后半期（分泌期），阴道超声显示子宫内膜超过其厚度的正常上界，或者绝经后女性，子宫内膜厚度>=4mm，均为子宫内膜增厚，就要通过宫腔镜检查找寻原因，通过病理组织学检查作出最后诊断。通常有多囊卵巢综合征（PCOS）、AUB、子宫内膜息肉、子宫粘膜下肌瘤、子宫内膜癌前病变、子宫内膜癌之可能。

针对子宫内膜厚度的问题，因为个体的差异，还有子宫周期性的问题和激素的影响，子宫内膜的厚度也会随着时间不同。

增生期子宫内膜的厚度约为九毫米到十毫米。分泌期子宫内膜的厚度大约为五毫米到六毫米；月经期子宫内膜厚度大约是八毫米到十毫米；子宫内膜厚度是随卵巢周期的改变而产生变化的，到了月经结束第 5 天的时候子宫内膜正处于增生期，内膜不断增厚到月经第十四天，可以增厚三毫米到四毫米的样子；到了月经后半期的时候，内膜就是处于分泌期了，但是仍然在继续增厚，至月经来潮之前的内膜厚可达十毫米。

所以说在正常情况下，女性的子宫内膜厚度为八毫米到十二毫米，就是最低也不能低于六毫米。

2024年9月4日，罗氏公司（Roche）官宣了fenebrutinib在复发型多发性硬化症患者的效果，最新数据将于第 40届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会（ECTRIMS）大会上公布^[1]。

接下来我们结合此次官宣数据和clinicaltrial公布数据，和大家先睹为快。

FENopta研究

FENopta研究是一项随机双盲对照研究，评估fenebrutinib 在复发型多发性硬化症中的疗效，也包含安全性和药代动力学信息。

主要结果

研究的主要结果是用药后第 4、8 、12 周的MRI扫描，观察新发 T1 钆增强（T1-Gd+）病灶率。次要终点包括在第4、8、12周通过脑部MRI扫描的新的或扩大的 T2 加权病变的数量、无任何新 T1 病变和新的或扩大的 T2 加权病变的患者比例（T1）。

12周研究的数据显示，fenebrutinib可穿过血脑屏障。与安慰剂相比，fenebrutinib组显著减少了新的T1病变和新的/扩大的T2病变（TI为活动性炎症的标志，T2体积变化代表慢性疾病负担）。T1病灶率方面，fenebrutinib组为0.077（0.043-0.135），对照组为0.245（0.144-0.418）^[2]。

fenebrutinib的安全性特征与先前和正在进行的 fenebrutinib临床试验一致，并且没有发现新的安全问题。发生率大于 5% 的最常见不良事件（AEs）为尿路感染（8%）、新冠肺炎（7%）和咽炎（5%）。一名患者（1%）发生了严重不良事件。在开放标签扩展期，一名患者（1%）新出现无症状丙氨酸氨基转移酶升高，并在停药后恢复。

罗氏还公布了更长期的数据^[1]：

接受fenebrutinib治疗的患者在一年时无复发的比例达96%，年复发率（ARR）为 0.04，并且通过扩展残疾状态量表（EDSS）测量，48 周内残疾无变化。

MRI显示fenebrutinib 治疗抑制了大脑中的疾病活动。在 48 周时，99%的患者无 T1 钆增强病变。在持续使用 fenebrutinib 治疗的 48 周内，T2 病变体积减少量是双盲期结束时（12周）的3倍。

临床试验方法

在双盲阶段，参与者分为两组，一组接受 200mg fenebrutinib口服，每日2次，持续12周。另外一组接受与 fenebrutinib匹配的安慰剂口服，每日2次，持续12周。

关于fenebrutinib

Fenebrutinib 是一种口服、可逆且非共价的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。 fenebrutinib 具有强效和高选择性的特点，对BTK的选择性是其他激酶的130倍，这种高选择特性有助于提高长期安全性^[1]。

此外，它是目前唯一处于多发性硬化症Ⅲ期试验中的可逆抑制剂。fenebrutinib 是 B 细胞和小胶质细胞激活的双重抑制剂，这种双重抑制可能减少多发性硬化症的疾病活动和残疾进展，从而有可能满足多发性硬化症患者的目前未满足的医疗需求。

关于多发性硬化

多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，病变具有时间多发与空间多发的特征。MS分为临床孤立综合征、复发缓解型MS、继发进展型MS和原发进展型MS（PPMS）。

复发缓解型MS的病程表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后不留或仅留下轻微症状。80%~85%的MS患者疾病初期表现为本类型[3]。

原发进展型MS中，10%~15%的MS患者残疾功能障碍与临床复发无关，呈缓慢进行性加重，病程大于1年。PPMS分型包括原有MS疾病分型中的进展复发型MS（PRMS）。头颅MRI和（或）脊髓MRI具备典型MS病灶特征，脑脊液特异性寡克隆区带（oligoclonal bands，OCB）常为阳性[3]。

MS一经明确诊断，应尽早开始DMT并长期维持治疗，推荐患者共同参与制定治疗决策，设立明确的治疗目标及随访计划，定期评估，在确保安全的前提下尽快达到治疗目标。

关于罗氏制药^[4]

罗氏制药始终致力于将科学成果转化为创新药品。 凝聚了来自罗氏、基因泰克、中外制药和全球250多个合作伙伴的全产业链成果，覆盖临床开发、制造和商业运营等。

罗氏制药拥有丰富的产品组合和产品管线罗氏聚焦于科学研究的成果转化可以追溯到一个多世纪前。罗氏专注于抗肿瘤、免疫、眼科、抗感染、神经科学和罕见病等疾病领域，坚信科学成果能为减轻人类痛苦、延长人类生命，从而拥有更加美好健康的未来，发挥巨大作用。50多年来，罗氏一直走在癌症研究和治疗的最前沿。如今，罗氏研发的药物，已经惠及了很多乳腺癌患者、皮肤癌患者、卵巢癌患者以及肺癌患者等，为他们赢得了宝贵的时间。

在世界卫生组织基本药物目录中，有超过30个罗氏开发的药品。通过聚焦创新、不断研发，以解决大量尚未被满足的患者需求，罗氏以实际行动兑现对社会，对患者的长期承诺。

参考文献：
1.Roche’s fenebrutinib demonstrated near-complete suppression of disease activity and disability progression for up to 48 weeks in patients with relapsing multiple sclerosis.
2.A Study to Investigate the Efficacy of Fenebrutinib in Relapsing Multiple Sclerosis (RMS) (FENopta)
3.中华医学会神经病学分会神经免疫学组 . 多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版)[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(1): 10-23. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20230918-00173.
4.https://www.roche.com.cn/about/business/pharmaceuticals

2024年9月4日，信达生物制药集团宣布其PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363获得美国食品和药物监督管理局（FDA）授予快速通道资格（fast track designation, FTD），拟定适应症为既往接受过至少一线含PD-1/L1检查点抑制剂系统性治疗后进展的局部晚期或转移性黑色素瘤（脉络膜黑色素瘤除外）。

主要结果

37例既往接受过免疫治疗的黑色素瘤患者接受了1mg/kg IBI363治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估，11例患者获得了客观缓解，包括1例CR和10例PR，ORR和DCR分别为29.7%和73.0%。

8例既往未经过免疫治疗的黏膜型黑色素瘤受试者中，6例受试者达到客观缓解，其中1例受试者最佳疗效为CR，5例受试者最佳疗效为PR，总体ORR达到75.0%，DCR为100%。

关于IBI363（PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白）

IBI363是由信达生物自主研发的全球首创PD-1/IL-2双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。

IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。

由于新激活的肿瘤特异性T细胞同时表达PD-1和IL-2α，这一差异性策略可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。IBI363不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在PD-1耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。

从临床迫切需求出发，信达生物正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究探索IBI363在针对各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。

关于黑色素瘤

黑色素瘤是一种从黑色素细胞发展而来的恶性肿瘤，是美国第五大最常见的癌症病因3。虽然黑色素瘤只占所有类型皮肤癌的3%，但它的死亡率是所有类型中最高的，而且最容易发生转移。

在中国，黑色素瘤的发生率和死亡率也在逐年增加。按发病部位分类，黑色素瘤主要分为皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤等。中国黑色素瘤与欧美白种人差异较大，两者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大。

对于晚期皮肤和肢端黑色素瘤，如携带 BRAF V600 突变，则首选分子靶向药物BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，无BRAF V600突变的患者一线治疗可考虑化疗与抗血管生成药物联合治疗，免疫治疗尚未在国内获批晚期黑色素瘤一线治疗的适应症。二线主要考虑与已接受一线治疗不同的药物治疗，对于一线未使用过PD-1单抗的受试者，二线治疗可选择PD-1单抗。

对于晚期粘膜黑色素瘤，一线治疗可考虑化疗或PD-1单抗联合抗血管生成药物，如携带BRAF V600突变，可选择BRAF抑制剂±MEK 抑制剂，后线治疗选择十分有限]。

关于信达

信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有10个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液，贝伐珠单抗注射液，阿达木单抗注射液，利妥昔单抗注射液，佩米替尼片，奥雷巴替尼片， 雷莫西尤单抗注射液，塞普替尼胶囊，伊基奥仑赛注射液和托莱西单抗注射液。

目前，同时还有4个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。

公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。