数月前，我在一篇文章中写了一个临床案例，一个IA期的男性肺腺癌病人，我的一个同事的父亲。这个患者在某省肿瘤医院手术后，由于分期很早，未行后续治疗，然而两年后出现锁骨上淋巴结转移，口服特罗凯半年后耐药，没多久就去世了。当时评论里很多网友在问，不是说早期肺癌治愈率很高吗？为何这么早期的肺癌却在短时间内发生了转移？
这个病人确实分期很早，在全省最好的肿瘤医院手术，手术方式也很正规，之所以这么快出现转移，主要原因是他的病理亚型是微乳头型。
以前讲过多次，肺腺癌的发展历程是腺瘤样增生—原位腺癌—微浸润腺癌—浸润腺癌。浸润腺癌根据术后病理分期分为I期、II期和III期，具体分期这里不再赘述。在浸润腺癌中又有许多的病理亚型，比如贴壁型、腺泡型、乳头型、实体型、微乳头型。不同的病理亚型中，具有不同的预后。一般来说，贴壁型的腺癌为低复发风险。腺泡型和乳头型为主的腺癌为中等复发风险；而微乳头与实体型腺癌则为有最高复发风险的病理亚型。
在肺腺癌的各种病理亚型中，微乳头成分被认为是最大的预后不良指标，常伴有转移，被认为是肺腺癌中预后最不好的病理亚型。有研究显示微乳头为主的腺癌，5年内复发概率较高。即使只有1%的微乳头成分，也会影响患者的生存。微乳头型肺腺癌常常在原发病灶很小时就容易出现广泛的淋巴管癌栓，更容易出现早期的远处转移，比如侵犯胸膜及骨转移。
2015年WHO肺部肿瘤分类中增加了微乳头为主腺癌作为主要的病理亚型。微乳头型腺癌发生率较低，我国统计资料其发生率不超过2%。其特点包括1.多见于中老年，病灶位于肺周边，以实性结节为主；2.具有小病灶，大转移的特点；3.多数发现时即为晚期，会表现为多发淋巴结转移，或者肺部广泛癌性淋巴管炎；4.即便早期，手术后的无复发生存时间在所有类型中最短。
通过上述分析，这个IA期病人两年后发生远处淋巴结转移也就不足为奇了。值得庆幸的是，微乳头型肺腺癌EGFR基因突变率很高，我国临床研究中高达85%。所以，这类病人最可能从EGFR靶向治疗中获益。
有微乳头型意味着预后不好，有些极早期含微乳头成分的病人就表现得很恐慌，那该怎么办？要不要化疗？要不要靶向治疗？该怎么预防？
按照最新版2021肺癌NCCN治疗指南，I期肺癌病人，无论IA期还是IB期，无论是不是微乳头型，都不推荐术后化疗。但也有专家认为，IB期年轻病人，如果有微乳头成分及其他高危因素，根据意愿可以进行4次术后化疗。而2021年NCCN指南也首次把三代靶向药奥希替尼作为IB-IIIB期患者术后辅助治疗推荐。所以，IB期含微乳头型腺癌也可以考虑靶向治疗，或者化疗后靶向维持治疗。
至于IA期的含微乳头成分的病人，由于完整切除后治愈率很高，术后不建议做任何治疗，也不需要使用任何药物预防复发转移，最重要的是术后的定期复查，摈弃不良生活习惯，增强体质，均衡营养，保持乐观心态。
发热是儿童最常见症状，也是儿科门诊特别是急诊最常见的主诉。
发热的定义发热是指机体在致热原的功能障碍时,体温升高超出正常范围,即体温升高超出一天中正常体温波动的上限（24小时内体温波动不超过1℃）。临床工作中通常采用肛温≥38℃或腋温≥37.5℃义为发热。体温的异常应视为疾病的一种表现。
发热分类：以腋温为准,
37.5~38.0℃为低热；38.1~38.9℃为中度发热；
39.0~40.9℃为高热；＞41℃为超高热。
评估发热儿童患有严重疾病的危险性（交通信号灯标准）
“红灯区”为高危,发热儿童只要存在该区任何一个症状或体征,即属于高危;
“黄灯区”为中危,存在该区任一症状或体征,而无“红灯区”任一表现;
“绿灯区”为低危,具有该区的症状或体征,而无“黄灯区”及“红灯区”任一表现者。
处于“绿灯区”的发热儿童可在家中护理,但需了解何时需要进一步就诊。如果发热儿童存在“黄灯区”的临床表现,应尽快就诊;如果发热儿童存在“红灯区”的临床特征,应立即就诊。
一、你都知道哪些退热药呢？
转载自：生命时报
前几年在新冠疫情暴发的阶段，许多人想尽办法囤了各种药，退烧药、肠胃药、抗生素、消炎药，还有各种各样的中成药、保健品。一般药品的保质期限在2~3年，当初囤下的药，如今大都到了过期的时间了。
实际上，一段时间以来，网上围绕“过期药”的话题，诸如“过期药能留着应急用吗”“过期药属于什么垃圾”“过期药怎么处理回收”等，也一再冲上热搜。人们对过期药的处理的充满疑问。
过期药真害人
据媒体报道，北京市民董先生是一位患有糖尿病、高血压的老年人。2020年左右，他在微信上看到有人推荐某种中成药可缓解中风症状。作为中风高风险人士，他花重金买了两颗，前段时间才发现已经过期了。董先生对此不以为意：“这是一种中成药，还有蜡封，应该没关系，关键时候还可以应急。” 家住上海的刘先生前些天感冒发烧，翻出家中小药箱里的退烧药布洛芬，服下后不仅烧没退，还出现了腹泻、头晕、呕吐的症状，家人赶紧送他去医院急诊。医生紧急对症处理后，询问他服用的药物，拿来后发现，已经过期半年多了。 “食品过期了都知道不能再吃了，药过期了怎么就不注意呢？真是太大意了。”刘先生后悔不已。 有的人认为，过期药如果过期的时间较短，不妨留在家中，万一到紧急时刻，没准还能“发挥余热”。其实，这种观念是错误的，有相关专家指出，药物过期可能产生有害物质，即使未拆封，过期药也绝对不能做应急用。
没过有效期≠没过期
根据我国的有关规定，药品有效期指的是药品在规定的贮存条件下，能够保持合格质量的期限，药品有效期是保证患者药物使用安全的保证。 美国食品和药品管理局（FDA）对它的解释是：药品包装上标注的允许使用日期，是指该药品在规定条件下储存时，被批准的使用时限；在此日期之后不得使用。 在药品的说明书上，会标明需要冷藏、需要遮光、需要阴凉保存等。比如，一瓶50片装的药品开封以后，可能会出现潮解、霉变、氧化，发生理化性质的变化，同时可能会被微生物污染，开封以后建议大家使用6个月之内服用完成。还有一些“救命药”，比如冠心病患者家中常备的硝酸甘油，就有十分严格的储存限制。 我们都知道，硝酸甘油和硝化甘油、炸药的成分是一样的，它特别怕光，怕氧化。这样救命的药，如果保证不了它的质量，不仅达不到救人的效果，甚至可能起到反作用。因此临床上一般建议，硝酸甘油应当每3个月换一瓶新的；如果开封以后，每月要更换。 除了失去药效外，很多过期药还会产生有毒物质。 比如：
- 硝普钠降压药，可能会产生剧毒的氰化物；
- 过期的四环素60%会分解成有害物质，会损伤人体肾脏的肾小管细胞，导致酸性物质不能排出而引起酸中毒；
- 中成药存放时间过长会发生霉变；
- 一些挥发性强的药品会成为过敏原，引发过敏反应，严重者导致过敏性休克。
因此，药物即便过期了一天也不要吃，无论药品外观有无变化，只要过了保质期，就一定要处理掉过期药品。
而开了封的药，使用时限又会大大缩短，不一定非要放到有效期，因为药品的有效期并不等于它的使用期限！
过期药随意丢
“海陆空”全污染
2021年版《国家危险废物名录》中指出，过期药属于生活垃圾中的危险废物。但由于家庭过期药来源分散，难以分类集中回收处理，老百姓家里的过期药品基本都像普通生活垃圾一样被扔掉。过期药随意扔，隐藏着极大的环境风险。 与一般废弃物不同，过期药品大多是化学制剂，有些毒性较大的过期药分解产物有生物性、放射性和化学性三大污染，不仅威胁人体健康，加上药品大多具有良好的水溶性，若随意抛弃或倾倒，会在土壤和水体中迅速扩散，造成地下水等环境污染，还可能会导致一些微生物变异，甚至出现耐药细菌。 此外，废弃药品还会对空气质量会造成危害，因为过期药品中易分解和易蒸发的成分容易与空气中的一些成分混合，散发出有害气体，严重时会对人们的呼吸系统造成伤害。
过期药交给专业的机构来处理
由于过期药品的特殊性，需要应用医疗用品的专业销毁方式进行销毁。目前，已有多地市场监管部门开展药品回收工作，通过在药店、医院、社区等地设置回收点，鼓励药品回收，并对回收的过期药品进行统一登记、统一收集。
人们也可以通过线上进行过期药回收。9月11日，京东健康发起了过期药回收公益项目，只需要两步——
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第一步，打开京东App搜索“过期药回收”；
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第二步，填写相关信息，预约免费快递小哥上门取药。取件完成即可获得优惠券，邀请好友还能获得能量币、解锁环保勋章哦！
据悉，过期药将归集至京东健康药品仓内指定不合格品库区，由专人专区封闭式管控，在完成环保局系统备案后，由危废处理公司统一执行销毁处理，保障流程可视、合规、高效。
家里的药品过期了，能直接扔了吗？
原来90%的人都做错了！
不同品牌药品的有效期，标注形式不同，常见有 3 种。
1、 看有效期：标到有效期至日的，则表示该药品可以使用到该日；标到至月，则表示可以使用到该月底。
举个例子：某药品标的有效期是2024年10月2日，表示这个药可使用到2024年10月2日；如果这个药品标注的有效期是2024年10月，则表示这个药可使用到2024年10月31日。
2、 看失效期：表示限时使用到该日期的前一天。
比如：某药品标注的“失效期”为2024年10月2日，表示该药品可使用到2024年10月1日；如果该药品失效期是2024年10月，表示这个药可使用到2024年9月30日。
3、 看生产日期：可结合看“有效期”的逻辑推算。
比如：某药品生产日期为2022年10月2日，有效期3年，则该药品可使用到2025年10月1日；如果某药品生产日期为2022年10月，有效期3年，则表示该药品可使用到2025年9月(即到2025年9月30日)。
如果包装拆开了，情况又不一样。 目前我国药典尚未对重新包装后的药品有效期进行明确规定。但参照美国重新包装药品有效期的说明：一般分包装后的药品使用期限不超过6个月，且效期不得超过原包装药品剩余有效期的25%。有些药品的使用期限可能更短。具体情况请遵药师的建议使用。
同房前可以用手预热一次吗？
10 月份开始，随着天气转凉，儿童呼吸道感染性疾病将增加，支原体肺炎卷土重来，学龄儿童是高发人群，重症率及耐药率高升，治疗困难。
- 什么是支原体肺炎？
支原体是介于病毒和细菌之间的一种微生物，是自然界中常见的病原体，肺炎支原体是其中一种。肺炎支原体主要通过呼吸道飞沫传播，在咳嗽、打喷嚏、流鼻涕时的分泌物中，均可携带病原体。
- 感染支原体肺炎主要症状
小儿支原体肺炎的主要症状是发热、咳嗽，发病初期全身不适、乏力、头痛， 2~3 天后出现发热，病程长的患儿可能还会出现呼吸困难、喘憋、喘鸣音等，情况严重者还可并发溶血性贫血、肾炎、吉兰 - 巴雷综合征等并发症。
- 感染支原体肺炎一定会得肺炎吗？会出现 “白肺”吗？
支原体肺炎是否会出现白肺需要根据实际情况进行判断，如果病情比较轻，通常不会 。 如果病情严重，一般会。如果患者的病情比较严重，出现了剧烈咳嗽、高热，呼吸困难等不适症状，如果患者不及时进行治疗，随着病原菌的感染，会导致肺部组织受到损伤，从而出现白肺的情况。
- 支原体肺炎如何治疗
大环内酯类抗菌药物是治疗儿童肺炎支原体感染的首选药物，包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉素等。这类药品在儿童中经过长期的临床使用，药品说明书均有明确的儿童用法用量，也有儿童适宜的剂型，故是我国现有指南推荐的首选药物 。
提示：本内容仅作参考，不能代替面诊（文中所提及药品，必须在专业医生的指导下使用），如有不适请尽快线下就医。
2024年10月3日，FDA批准纳武利尤单抗（Opdivo）用于可切除非小细胞肺癌的新辅助（治疗）/ 辅助（治疗）[1]。纳武利尤单抗联合铂类双药化疗作为新辅助治疗，此后可在手术后单独使用纳武利尤单抗作为辅助治疗，用于可切除（肿瘤≥ 4cm 和/或淋巴结阳性）非小细胞肺癌 （NSCLC） 且无已知表皮生长因子受体 （EGFR） 突变或间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 重排的成人患者。
该项获批基于Ⅲ期随机双盲试验，试验目的是围辅助治疗（新辅助治疗，然后是辅助治疗）免疫疗法是否会延长早期非小细胞肺癌患者的无事件生存期。试验主要结果主要包括无事件生存期（EFS），时间范围从随机分组至疾病进展、恶化、复发或任何原因导致的死亡（最长约 44 个月）[2]。
试验纳入了 461 例既往未经治疗且可切除的 NSCLC 患者 （IIA 期至选择 IIIB 期）。患者被随机分配 （1:1） 接受纳武利尤单抗组/对照组，接受铂类化疗，每3周一次，最多4个周期（新辅助治疗），然后继续接受纳武利尤单抗单药或安慰剂，每4周一次，最多13个周期（辅助治疗）。试验结果表明，纳武利尤单抗组未达到中位EFS （95% CI： 28.9， 不可估计 [NE]），化疗组未达到 18.4 个月 （95% CI： 13.6， 28.1） （风险比 0.58 [95% CI： 0.43， 0.78];p 值 0.00025）[2]。
安全性方面，在接受新辅助纳武利尤单抗治疗的患者中，5.3%的患者因不良反应而无法接受手术，而安慰剂组为3.5%。此外，纳武利尤单抗组接受新辅助治疗和手术的患者有4.5%因不良反应而延误手术，而安慰剂组为 3.9%[1]。
根据该药说明书，纳武利尤单抗是一种单克隆抗体，与程序性死亡受体 1 （PD-1） 或 PD 配体 1 （PD-L1） 结合的药物，阻断 PD-1/PD-L1 通路，从而消除免疫反应的抑制，可能打破外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应。因此不良反应主要和免疫反应有关，总结如下，临床应用过程中需按医嘱用药。
A.可引起免疫介导的肺炎，发生率约为3.1%；
B.可引起免疫介导性结肠炎，发生率约为2.9%;
C.可引起免疫介导性肝炎，发生率约为1.8%
D.可导致原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，发生率约为1%。对于2级或更高级别的肾上腺皮质功能减退症，开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代治疗。
E.可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为与占位效应相关的急性症状，例如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退症。
F.可引起免疫介导的肾炎。
G.可引起免疫介导的皮疹或皮炎，PD-1/PD-L1 阻断抗体曾发生剥脱性皮炎，包括 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症 （TEN） 和 DRESS（伴有嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药疹）。
若因出现免疫反应而需停药，给予全身性皮质类固醇治疗（1 至 2 mg/kg/天泼尼松或等效药物），直到改善至1级或更低，并开始皮质类固醇减量，并在至少1个月内继续减量。对于皮质类固醇治疗无法控制免疫介导的不良反应的患者，考虑使用其他全身性免疫抑制剂。
此外，该药可引起严重的输液相关反应，在临床试验中，<1.0% 的患者报告了这种反应。对于有严重或危及生命的输液相关反应的患者，应停止使用。
参考来源：
1.FDA approves neoadjuvant/adjuvant nivolumab for resectable non-small cell lung cancer
2.A Study of Neoadjuvant Chemotherapy Plus Nivolumab Versus Neoadjuvant Chemotherapy Plus Placebo, Followed by Surgical Removal and Adjuvant Treatment With Nivolumab or Placebo for Participants With Surgically Removable Early Stage Non-small Cell Lung Cancer
3.product information：OPDIVO- nivolumab injection
2024年10月7日，卡罗林斯卡医学院决定将2024年诺贝尔生理学/医学奖共同授予给Victor Ambros和Gary Ruvkun，以表彰他们“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”[1]。
Victor Ambros是在1953年12月1日出生在美国新罕布什尔州的汉诺威小镇，现就职于马萨诸塞大学医学院。Gary Ruvkun比Victor早一年出生，出生地是加利福尼亚州伯克利市，现就职于哈佛大学医学院麻省总医院。
二位诺奖得主一直专研的microRNA，通过PubMed来搜这一词，可以找到约17万条结果，其中有8000多条和癌症有关。
有助于癌症早期诊断
microRNA（miRNA）是一类进化上保守的短非编码调节RNA基因，影响miRNA 活性的无数调节机制都与致癌过程有关。差异化的miRNA表达在区分恶性与良性疾病、癌症分期、癌症分型方面已被广泛研究，在疾病诊断方面，许多研究已经证实microRNAs 在人类癌症的发病机制中起重要作用，鉴定与特定肿瘤细胞表型相关的表达模式可能为癌症的早期诊断和治疗开辟新的可能性[2]。
例如9-miRNA与早期乳腺癌患者的区域转移性疾病相关，可用于指导哪些患者在淋巴结转移风险低时可以选择不进行腋窝（前哨）淋巴结活检，哪些患者在高风险时应进行活检。在尿液样本里，两个miRNA（miR-148 和 miR-375）可以区分前列腺癌、前列腺良性病症患者以及健康人群，将这个 miRNA和血清里的前列腺特异性抗原（PSA）结合起来，诊断效果更好[3]。
在癌症治疗方面，miRNA 可用作药物或治疗靶点，很多临床前和体外实验在癌细胞里抑制了那些会致癌miRNA或者重新加入了有肿瘤抑制作用的miRNA，结果证明这些治疗方法在阻止癌细胞迁移/增殖、或者促进细胞凋亡方面很有效[4]。
miRNA新药奔向临床
越来越多miRNA药物开展临床试验，一篇发布于Cell的文章总结了进入临床试验的miRNA药物，这些药大多通过皮肤或静脉注射给药[5]。药物适应证涉及糖尿病、肺癌、心衰、肝炎和神经退行性疾病。
mRNA 药物名称 |
靶向miRNA |
作用方式 |
疾病 |
体内应用 / 细胞摄取许可 |
临床试验编号 |
AMT-130 |
人工miRNA |
amiRNA 表达 |
亨廷顿病 |
立体定向输注 / 病毒转移（腺相关载体） |
NCT04120493 |
RG - 012/ademirsen/SAR339375 |
miR - 21 |
抗miRNA |
奥尔波特综合征 |
皮下注射 / 化学修饰（硫代磷酸酯） |
NCT03373786、NCT02855268 |
RG - 125/AZD4076 |
miR - 103/107 |
抗miRNA |
2 型糖尿病 / 糖尿病前期患者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH） |
皮下注射 / 生物分子结合（GalNAc） |
NCT02612662、NCT02826525 |
MRG - 110 |
miR - 92a |
抗miRNA |
伤口 |
皮肤注射 / 化学修饰（LNA） |
NCT03603431 |
MesomiR1 |
miR - 16 |
miRNA 模拟物 |
恶性胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌 |
静脉注射 / 载体转移（非活性微细胞） |
NCT02369198 |
CDR132Ld |
miR - 132 |
抗miRNA |
心力衰竭 |
静脉注射 / 化学修饰（LNA） |
NCT04045405 |
RemlarsenMRG - 201 |
miR - 29 |
miRNA 模拟物 |
瘢痕疙瘩病 |
皮肤注射 / 生物分子结合（胆固醇） |
NCT02603224、NCT03601052 |
Mravrsen/SPC3649 |
miR - 122 |
抗miRNA |
慢性丙型肝炎病毒 |
皮下注射 / 化学修饰（LNA） |
NCT02508090、NCT02452814、NCT01200420、NCT01872936、NCT01727934、NCT01646489 |
MRX34 |
miR - 34a |
miRNA 模拟物 |
实体瘤（如肝细胞癌、黑色素瘤） |
静脉注射 / 载体转移（脂质体） |
NCT01829971、NCT02862145 |
RG - 101 |
miR - 122 |
抗miRNA |
慢性丙型肝炎病毒 |
皮下注射 / 生物分子结合（GalNAc） |
EudraCT 编号 2015 - 001535 - 21、2015 - 004702 - 42、2016 - 002069 - 77 |
CcbomarsenMRG - 106 |
miR - 155 |
抗miRNA |
蕈样肉芽肿 |
参考来源：
1.https://www.nobelprize.org/
2.Szczepanek J, Skorupa M, Tretyn A. MicroRNA as a Potential Therapeutic Molecule in Cancer. Cells. 2022 Mar 16;11(6):1008. doi: 10.3390/cells11061008. PMID: 35326459; PMCID: PMC8947269.
3.Sempere LF, Azmi AS, Moore A. microRNA-based diagnostic and therapeutic applications in cancer medicine. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2021 Nov;12(6):e1662. doi: 10.1002/wrna.1662. Epub 2021 May 17. PMID: 33998154; PMCID: PMC8519065.
4.Hussen BM, Hidayat HJ, Salihi A, Sabir DK, Taheri M, Ghafouri-Fard S. MicroRNA: A signature for cancer progression. Biomed Pharmacother. 2021 Jun;138:111528. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111528. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33770669.
5.Diener C, Keller A, Meese E. Emerging concepts of miRNA therapeutics: from cells to clinic. Trends Genet. 2022 Jun;38(6):613-626. doi: 10.1016/j.tig.2022.02.006. Epub 2022 Mar 15. PMID: 35303998.
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