中医养生讲究“天人相应”，主张根据四季阴阳变化情况选择合适的养生方法。如中医经典著作《黄帝内经》中言：“夫四时阴阳者，万物之根本也。所以圣人春夏养阳，秋冬养阴，以从其根，故与万物沉浮于生长之门。”

       

春生、夏长、秋收、冬藏为四时季节变化之规律，故春天重在养“生”，夏季养“长”，秋养“收”，冬则养“藏”。在春天应借助大自然的生机，去激发人体的生机，鼓动生命的活力，从而进一步激发五脏之动力，尽快从冬天的藏伏状态中走出来，进入新一季的生命活动状态。

春季养生主要从以下四个方面入手：

1.饮食当以清淡食物为主，如大米、小米、糯米、苡米、面食、豆类、山药、胡萝卜、土豆等；适当食用辛味发散之品（如韭菜、香葱、蒜苗、蒜苔、芫荽）和清解郁热之品（如芹菜、菠菜）；桑葚、草莓、樱桃、菠萝等酸润之品应当少吃。

2.要注意调摄情志。春天肝气升发，故易动怒。所以要力戒暴怒，更忌情志忧郁，要做到心胸开阔，乐观向上，保持心境愉悦的好心态。如遇心情压抑或生活工作压力较大之时，可积极的与朋友及家人沟通，也可选择郊外旷野之地，通过大声的呼喊来宣泄内心的压抑。也可静下心来欣赏一些欢快昂扬向上的歌曲，以促进体内气机的宣发和展放。

3.从起居上来讲，冬去春来，白昼逐渐延长，人体之起居也当由冬季之“早睡晚起”逐步转变为“晚睡早起”。当然，“晚睡”不宜过晚，当在晚十一点之前入睡为好。此外，应当注意的是，初春时节，乍暖还寒，气温波动较大，因此不要减衣过快，应春捂以养阳气，特别是对于年老体弱者及心脑血管疾病者。

4.要充分利用、珍惜春季大自然“生发”之时，人体新陈代谢旺盛之机，通过适当的活动，使春阳之气得以宣达。活动的场所以户外为宜，公园、田野、森林都是不错的处所，可根据自己的体质及爱好选择踏青、慢跑、散步、做操、打球、太极拳、放风筝等。运动能使人体气血通畅，促进吐故纳新，强身健体。

你是不是又出现眼睛奇痒无比、畏光、刺痛、黏黏的分泌物、眼红、流泪呢？

悄悄的告诉你，最可能的原因就是，春季卡他性结膜炎哦，一般人我可不告诉他的

这是过敏性结膜炎的一种特殊类型，又称春季角结膜炎（Vernal keratoconjunctivitis，VKC）

VKC 多见于儿童或者青少年人群，多数患者在 10 岁以前发病。15 岁以下儿童中患病率报道为 3-10%，成人患者十分少见，紧占所有 VKC 患者的 2.7%。

VKC 常春季发病，冬季发病率相对下降，也有约 23%的患儿常年反复发作，居住在干燥/热带气候的青年男性为主要受累人群。该病容易复发，严重危害儿童眼部健康。

VKC 包括三种类型：睑结膜型，角膜缘型，混合型（结膜和角膜缘体征并存）

睑结膜型是典型的体征，可见上睑结膜乳头增生，呈铺路石样

角膜缘型可见角膜缘处灰白色结节样胶样增生，有时可见角膜血管翳

诱发因素：尘螨、花粉、动物皮毛、风、灰尘、阳光，部分研究显示可能与遗传因素有关

如何预防？

• 该病无传染性，主要是避免接触过敏原、改善生活环境。
• 外出可佩戴保护眼睛，尽量避免接触花粉、强烈的阳光和烟尘。空气不好使，尽量减少外出。
• 加强营养，增强体质
• 避免揉眼睛
• 切忌滥用药

怎么治疗？

• 避免接触过敏原，遵医嘱用药
• 药物治疗：肥大细胞稳定剂，如吡嘧司特钾；抗组胺药，如依美斯汀；双效药物，如盐酸奥洛他定；联合人工泪液。病情严重时可合并应用糖皮质激素或者免疫抑制剂。
• 避免湿热环境，痒时可以冰敷减轻症状。

2024年10月3日，FDA批准纳武利尤单抗（Opdivo）用于可切除非小细胞肺癌的新辅助（治疗）/ 辅助（治疗）[1]。纳武利尤单抗联合铂类双药化疗作为新辅助治疗，此后可在手术后单独使用纳武利尤单抗作为辅助治疗，用于可切除（肿瘤≥ 4cm 和/或淋巴结阳性）非小细胞肺癌 （NSCLC） 且无已知表皮生长因子受体 （EGFR） 突变或间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 重排的成人患者。

该项获批基于Ⅲ期随机双盲试验，试验目的是围辅助治疗（新辅助治疗，然后是辅助治疗）免疫疗法是否会延长早期非小细胞肺癌患者的无事件生存期。试验主要结果主要包括无事件生存期（EFS），时间范围从随机分组至疾病进展、恶化、复发或任何原因导致的死亡（最长约 44 个月）[2]。

试验纳入了 461 例既往未经治疗且可切除的 NSCLC 患者 （IIA 期至选择 IIIB 期）。患者被随机分配 （1:1） 接受纳武利尤单抗组/对照组，接受铂类化疗，每3周一次，最多4个周期（新辅助治疗），然后继续接受纳武利尤单抗单药或安慰剂，每4周一次，最多13个周期（辅助治疗）。试验结果表明，纳武利尤单抗组未达到中位EFS （95% CI： 28.9， 不可估计 [NE]），化疗组未达到 18.4 个月 （95% CI： 13.6， 28.1） （风险比 0.58 [95% CI： 0.43， 0.78];p 值 0.00025）[2]。

安全性方面，在接受新辅助纳武利尤单抗治疗的患者中，5.3%的患者因不良反应而无法接受手术，而安慰剂组为3.5%。此外，纳武利尤单抗组接受新辅助治疗和手术的患者有4.5%因不良反应而延误手术，而安慰剂组为 3.9%[1]。

根据该药说明书，纳武利尤单抗是一种单克隆抗体，与程序性死亡受体 1 （PD-1） 或 PD 配体 1 （PD-L1） 结合的药物，阻断 PD-1/PD-L1 通路，从而消除免疫反应的抑制，可能打破外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应。因此不良反应主要和免疫反应有关，总结如下，临床应用过程中需按医嘱用药。

A.可引起免疫介导的肺炎，发生率约为3.1%；

B.可引起免疫介导性结肠炎，发生率约为2.9%;

C.可引起免疫介导性肝炎，发生率约为1.8%

D.可导致原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，发生率约为1%。对于2级或更高级别的肾上腺皮质功能减退症，开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代治疗。

E.可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为与占位效应相关的急性症状，例如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退症。

F.可引起免疫介导的肾炎。

G.可引起免疫介导的皮疹或皮炎，PD-1/PD-L1 阻断抗体曾发生剥脱性皮炎，包括 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症 （TEN） 和 DRESS（伴有嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药疹）。

若因出现免疫反应而需停药，给予全身性皮质类固醇治疗（1 至 2 mg/kg/天泼尼松或等效药物），直到改善至1级或更低，并开始皮质类固醇减量，并在至少1个月内继续减量。对于皮质类固醇治疗无法控制免疫介导的不良反应的患者，考虑使用其他全身性免疫抑制剂。

此外，该药可引起严重的输液相关反应，在临床试验中，<1.0% 的患者报告了这种反应。对于有严重或危及生命的输液相关反应的患者，应停止使用。

参考来源：

1.FDA approves neoadjuvant/adjuvant nivolumab for resectable non-small cell lung cancer

2.A Study of Neoadjuvant Chemotherapy Plus Nivolumab Versus Neoadjuvant Chemotherapy Plus Placebo, Followed by Surgical Removal and Adjuvant Treatment With Nivolumab or Placebo for Participants With Surgically Removable Early Stage Non-small Cell Lung Cancer

3.product information：OPDIVO- nivolumab injection

2024年10月7日，卡罗林斯卡医学院决定将2024年诺贝尔生理学/医学奖共同授予给Victor Ambros和Gary Ruvkun，以表彰他们“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”[1]。

Victor Ambros是在1953年12月1日出生在美国新罕布什尔州的汉诺威小镇，现就职于马萨诸塞大学医学院。Gary Ruvkun比Victor早一年出生，出生地是加利福尼亚州伯克利市，现就职于哈佛大学医学院麻省总医院。

二位诺奖得主一直专研的microRNA，通过PubMed来搜这一词，可以找到约17万条结果，其中有8000多条和癌症有关。

有助于癌症早期诊断

microRNA（miRNA）是一类进化上保守的短非编码调节RNA基因，影响miRNA 活性的无数调节机制都与致癌过程有关。差异化的miRNA表达在区分恶性与良性疾病、癌症分期、癌症分型方面已被广泛研究，在疾病诊断方面，许多研究已经证实microRNAs 在人类癌症的发病机制中起重要作用，鉴定与特定肿瘤细胞表型相关的表达模式可能为癌症的早期诊断和治疗开辟新的可能性[2]。

例如9-miRNA与早期乳腺癌患者的区域转移性疾病相关，可用于指导哪些患者在淋巴结转移风险低时可以选择不进行腋窝（前哨）淋巴结活检，哪些患者在高风险时应进行活检。在尿液样本里，两个miRNA（miR-148 和 miR-375）可以区分前列腺癌、前列腺良性病症患者以及健康人群，将这个 miRNA和血清里的前列腺特异性抗原（PSA）结合起来，诊断效果更好[3]。

在癌症治疗方面，miRNA 可用作药物或治疗靶点，很多临床前和体外实验在癌细胞里抑制了那些会致癌miRNA或者重新加入了有肿瘤抑制作用的miRNA，结果证明这些治疗方法在阻止癌细胞迁移/增殖、或者促进细胞凋亡方面很有效[4]。

miRNA新药奔向临床

越来越多miRNA药物开展临床试验，一篇发布于Cell的文章总结了进入临床试验的miRNA药物，这些药大多通过皮肤或静脉注射给药[5]。药物适应证涉及糖尿病、肺癌、心衰、肝炎和神经退行性疾病。

mRNA 药物名称	靶向miRNA	作用方式	疾病	体内应用 / 细胞摄取许可	临床试验编号
AMT-130	人工miRNA	amiRNA 表达	亨廷顿病	立体定向输注 / 病毒转移（腺相关载体）	NCT04120493
RG - 012/ademirsen/SAR339375	miR - 21	抗miRNA	奥尔波特综合征	皮下注射 / 化学修饰（硫代磷酸酯）	NCT03373786、NCT02855268
RG - 125/AZD4076	miR - 103/107	抗miRNA	2 型糖尿病 / 糖尿病前期患者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）	皮下注射 / 生物分子结合（GalNAc）	NCT02612662、NCT02826525
MRG - 110	miR - 92a	抗miRNA	伤口	皮肤注射 / 化学修饰（LNA）	NCT03603431
MesomiR1	miR - 16	miRNA 模拟物	恶性胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌	静脉注射 / 载体转移（非活性微细胞）	NCT02369198
CDR132Ld	miR - 132	抗miRNA	心力衰竭	静脉注射 / 化学修饰（LNA）	NCT04045405
RemlarsenMRG - 201	miR - 29	miRNA 模拟物	瘢痕疙瘩病	皮肤注射 / 生物分子结合（胆固醇）	NCT02603224、NCT03601052
Mravrsen/SPC3649	miR - 122	抗miRNA	慢性丙型肝炎病毒	皮下注射 / 化学修饰（LNA）	NCT02508090、NCT02452814、NCT01200420、NCT01872936、NCT01727934、NCT01646489
MRX34	miR - 34a	miRNA 模拟物	实体瘤（如肝细胞癌、黑色素瘤）	静脉注射 / 载体转移（脂质体）	NCT01829971、NCT02862145
RG - 101	miR - 122	抗miRNA	慢性丙型肝炎病毒	皮下注射 / 生物分子结合（GalNAc）	EudraCT 编号 2015 - 001535 - 21、2015 - 004702 - 42、2016 - 002069 - 77
CcbomarsenMRG - 106	miR - 155	抗miRNA	蕈样肉芽肿

参考来源：
1.https://www.nobelprize.org/
2.Szczepanek J, Skorupa M, Tretyn A. MicroRNA as a Potential Therapeutic Molecule in Cancer. Cells. 2022 Mar 16;11(6):1008. doi: 10.3390/cells11061008. PMID: 35326459; PMCID: PMC8947269.
3.Sempere LF, Azmi AS, Moore A. microRNA-based diagnostic and therapeutic applications in cancer medicine. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2021 Nov;12(6):e1662. doi: 10.1002/wrna.1662. Epub 2021 May 17. PMID: 33998154; PMCID: PMC8519065.
4.Hussen BM, Hidayat HJ, Salihi A, Sabir DK, Taheri M, Ghafouri-Fard S. MicroRNA: A signature for cancer progression. Biomed Pharmacother. 2021 Jun;138:111528. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111528. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33770669.
5.Diener C, Keller A, Meese E. Emerging concepts of miRNA therapeutics: from cells to clinic. Trends Genet. 2022 Jun;38(6):613-626. doi: 10.1016/j.tig.2022.02.006. Epub 2022 Mar 15. PMID: 35303998.

全球痴呆患病率持续上升，目前尚无有效治疗方法，预防干预成为公共卫生重点。队列研究表明饮食等可改变的风险因素在痴呆预防中起重要作用。

植物性饮食依从性高与认知障碍和阿尔茨海默病风险降低相关，黄酮类化合物也与痴呆风险降低有关，其机制包括减少神经炎症、改善脑血流和调节神经元信号通路等。黄酮类化合物还与痴呆的风险因素如高血压和抑郁症有关。

本研究目的为探究黄酮饮食评分以及黄酮子类摄入量与痴呆风险的关联，并根据痴呆的遗传风险以及是否存在抑郁和高血压进行分析。

研究结果

1.参与者特征

121986 名参与者，平均年龄 56.1 岁，55.6% 为女性。参与者报告每天摄入黄酮类食物中位数为 4.3 份，其中茶占 2.7 份。不同黄酮饮食评分五分位数的参与者在饮食摄入、身体活动、BMI 和社会经济剥夺等方面存在差异。

2.黄酮饮食评分与痴呆风险的关系

在所有参与者中，黄酮饮食评分最高与最低五分位数相比，多变量调整后痴呆风险降低（调整后风险比 [AHR] 为 0.72，95% CI 为 0.57 - 0.89）。在高遗传风险、有抑郁症状和高血压的参与者中，较高的黄酮饮食评分也与较低的痴呆风险相关。

对黄酮饮食评分中各食物成分分析发现，茶、红葡萄酒和浆果对降低痴呆风险有重要作用，满足至少 2 项理想摄入量（每天 5 份茶、1 份红葡萄酒和 0.5 份浆果）的参与者痴呆风险更低（AHR 为 0.62，95% CI 为 0.46 - 0.84）。

3.黄酮子类与痴呆风险的关系

较高的黄酮子类（花青素、黄烷 - 3 - 醇、黄酮醇和黄酮）摄入量与较低的痴呆风险相关。在高遗传风险参与者中，除黄烷酮和黄酮子类外，较高的黄酮子类摄入量与较低的痴呆风险相关，且与遗传风险存在显著交互作用。在有抑郁症状的参与者中，较高的黄烷 - 3 - 醇和聚合物摄入量与较低的痴呆风险相关。

研究结论

在该队列研究中，高黄酮类饮食评分与较低的痴呆风险相关，在高遗传风险、高血压和有抑郁症状的个体中降低更为明显。增加常见黄酮类食物的摄入可能降低痴呆风险，尤其是在高危人群中。

研究方法

1.研究对象

来自英国生物银行的 40 - 70 岁成年人，2006 - 2010 年招募，平均随访 9.2 年。排除 2023 年 4 月 25 日前撤回同意或在饮食评估期结束前被诊断为痴呆的参与者。

2.痴呆诊断确定

通过与医院住院记录和死亡登记处的数据链接确定全因痴呆病例，使用相关疾病分类代码识别。

3.饮食评估

使用牛津网络饮食问卷估计 24 小时内 206 种食物和 32 种饮料的消费频率，计算黄酮饮食评分和黄酮子类摄入量。

4.遗传风险和协变量

根据载脂蛋白 E（APOE）ε4 基因型或阿尔茨海默病相关多基因风险评分（PRS）确定高遗传风险参与者，同时考虑多种协变量。

5.统计分析

2023 年 9 月 1 - 30 日进行数据分析，采用多种统计方法，包括计算参与者特征、发病率，绘制生存曲线，使用多变量 Cox 比例风险回归模型分析关联和交互作用，进行敏感性分析等。

参考文献：Jennings A, Thompson AS, Tresserra-Rimbau A, O'Neill JK, Hill C, Bondonno NP, Kühn T, Cassidy A. Flavonoid-Rich Foods, Dementia Risk, and Interactions With Genetic Risk, Hypertension, and Depression. JAMA Netw Open. 2024 Sep 3;7(9):e2434136. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.34136. PMID: 39292460; PMCID: PMC11411383.

外出就餐在全球是一项受欢迎的活动，但关于外出就餐与长期健康结果之间关联的证据仍然有限。

研究结果

1.死亡情况

在 291475 人年的随访期间，发生了 2781 例死亡，其中包括 511 例心血管疾病死亡和 638 例癌症死亡。

2.外出就餐频率与死亡率的关联

在调整了年龄、性别、种族 / 民族、社会经济地位、饮食和生活方式因素以及体重指数后，与很少外出就餐（每周少于 1 餐）的参与者相比，非常频繁外出就餐（每天 2 餐或更多）的参与者的全因死亡率风险比为 1.49（95% CI 1.05 - 2.13），心血管死亡率风险比为 1.18（95% CI 0.55 - 2.55），癌症死亡率风险比为 1.67（95% CI 0.87 - 3.21）。

综上所述，频繁食用外出就餐的食物与全因死亡率风险增加显著相关。外出就餐与心血管死亡率和癌症死亡率的关联需要进一步研究。这一研究结果提示人们应关注外出就餐频率对健康的潜在影响，合理安排饮食。

研究方法

1.研究对象

本研究纳入了来自 1999 - 2014 年美国国家健康和营养检查调查的 35084 名 20 岁及以上的成年人。这些参与者在面对面的家庭访谈中通过问卷报告了他们的饮食习惯，包括外出就餐的频率。

2.主要观察指标

通过与截至 2015 年 12 月 31 日的死亡记录相关联，确定全因死亡率、心血管死亡率和癌症死亡率。

3.统计分析方法

采用多变量 Cox 比例风险模型来估计全因、心血管和癌症死亡率的调整后风险比。

参考文献：Du Y, Rong S, Sun Y, Liu B, Wu Y, Snetselaar LG, Wallace RB, Bao W. Association Between Frequency of Eating Away-From-Home Meals and Risk of All-Cause and Cause-Specific Mortality. J Acad Nutr Diet. 2021 Sep;121(9):1741-1749.e1. doi: 10.1016/j.jand.2021.01.012. Epub 2021 Mar 25. PMID: 33775622.

体力活动对健康的影响一直是医学研究的重点。指南推荐每周进行至少 150 分钟的中等至剧烈体力活动，这与降低不良心血管事件风险相关，是公共卫生的重要关注点。

然而，现实中体力活动常呈现 “周末战士” 模式，即大部分中等至剧烈体力活动集中在 1 - 2 天，而非均匀分布在一周内（常规模式）。对于这种活动模式在包括心脏代谢疾病在内的一系列疾病发生中的影响，此前并不明确。

研究方法

本研究的数据来自英国生物银行前瞻性队列研究。研究人员选取了 89573 名参与者（年龄 62±8 岁，56% 为女性），这些参与者在 2013 年 6 月至 2015 年 12 月期间佩戴了一周的加速度计。通过加速度计数据来分析体力活动模式，并研究其与 678 种疾病发生情况的关联。在分析过程中，模型对多种基线临床因素进行了调整，同时对 P 值阈值进行了多重性校正，以确保结果的准确性和可靠性。

研究结果

1.与疾病风险的关联

与不活动（每周中等至剧烈体力活动＜150 分钟）相比，“周末战士” 模式（共 267 种关联，其中 264 种 [99%] 与较低疾病风险相关，风险比 [HR] 范围为 0.35 - 0.89）和常规活动模式（209 种关联，其中 205 种 [98%] 与较低疾病风险相关，HR 范围为 0.41 - 0.88）都广泛地与较低的疾病发生风险相关。

在心脏代谢疾病方面，这种关联更为显著。例如，对于高血压，“周末战士” 模式的 HR 为 0.77（95% CI，0.73 - 0.80；P = 1.2×10⁻²⁷），常规活动模式的 HR 为 0.72（95% CI，0.68 - 0.77；P = 4.5×10⁻²⁸）；对于糖尿病，“周末战士” 模式的 HR 为 0.57（95% CI，0.51 - 0.62；P = 3.9×10⁻³²），常规活动模式的 HR 为 0.54（95% CI，0.48 - 0.60；P = 8.7×10⁻²⁶）；

对于肥胖，“周末战士” 模式的 HR 为 0.55（95% CI，0.50 - 0.60；P = 2.4×10⁻⁴³），常规活动模式的 HR 为 0.44（95% CI，0.40 - 0.50；P = 9.6×10⁻⁴7）；对于睡眠呼吸暂停，“周末战士” 模式的 HR 为 0.57（95% CI，0.48 - 0.69；P = 1.6×10⁻⁹），常规活动模式的 HR 为 0.49（95% CI，0.39 - 0.62；P = 7.4×10⁻¹⁰）。

2.两种活动模式的比较

当直接比较 “周末战士” 模式和常规活动模式时，没有发现哪种疾病的影响存在显著差异。即使将活动量阈值设定为样本中位数（每周中等至剧烈体力活动≥230.4 分钟），观察结果也相似。

研究结论

达到与指南推荐相符的体力活动量与 200 多种疾病的较低风险相关，对心脏代谢疾病的影响尤为突出。

无论是 “周末战士” 模式还是均匀分布在一周内的常规活动模式，其与疾病的关联似乎相似。这一结果提示，人们在安排体力活动时，即使无法做到每天均匀活动，只要能达到一定的活动量，也可能对健康产生有益影响。这为体力活动的推广和健康指导提供了新的视角和依据，有助于鼓励更多人积极参与体力活动，以改善健康状况。

参考来源;Kany S, Al-Alusi MA, Rämö JT, Pirruccello JP, Churchill TW, Lubitz SA, Maddah M, Guseh JS, Ellinor PT, Khurshid S. Associations of "Weekend Warrior" Physical Activity With Incident Disease and Cardiometabolic Health. Circulation. 2024 Sep 26. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.068669. Epub ahead of print. PMID: 39324186.

代谢能力下降：随着年龄增长，人体的基础代谢率逐渐降低，这意味着身体消耗能量的速度变慢。因此，即使摄入的热量与年轻时相同，也可能因为代谢能力下降而导致脂肪堆积。

 

饮食结构变化：中年人可能因为工作、家庭等原因，饮食习惯发生变化，摄入更多高热量、高脂肪的食物，如应酬增多、快餐、零食等，这些食物容易转化为脂肪储存在体内。

运动量减少：随着年龄的增长，中年人可能因为工作繁忙、家庭压力等原因，运动量减少，身体消耗的热量也随之减少，容易导致脂肪堆积。

 

激素水平变化：女性在中年时期可能面临绝经等生理变化，雌激素水平下降会影响脂肪的代谢和分布，使脂肪更容易堆积在腹部等部位。

心理压力：中年人可能面临更多的生活和工作压力，这些压力可能导致内分泌失调，影响代谢和食欲，从而导致发福。

 

脾虚：从中医角度分析，腹部变胖是脂浊堆积于局部的表现，而脾虚则会导致运化水湿的功能下降，使痰湿水湿积滞于体内，进而引发发福。

为了保持健康的体重，中年人需要注意调整饮食结构，增加运动量，保持良好的心理状态，并定期进行体检和健康管理。同时，也可以

 

采取一些中医方法来调理身体，如健脾消食、祛湿化痰等。

“宗筋”起不来？

大大大大大大