人到中年，身体各项机能慢慢降低
你是否在某个瞬间感到自己“老了”？
或许是夜再也熬不了一点
或许是照镜子时突然多了一条浅浅的皱纹
以及气温骤降又感冒，又阳了......
更可怕的是，随着年龄的增长，我们体内与免疫力相关的细胞也在悄悄降低！
人到中年，免疫细胞开始走下拨路
协和医院曾发表一篇文章Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults[1]，研究国内健康人的衰老和免疫细胞间的关系。
淋巴细胞是重要的免疫细胞，调整人体免疫应答功能。包括T细胞、B细胞和NK细胞等。从研究结果可以看出，随着年龄增加，体内淋巴细胞一直降低。
图1 淋巴细胞与年龄变化
T细胞是最常见的免疫细胞，在人体免疫系统中有重要作用，研究将参与者分为3个组，19-44岁为年轻组，45-64岁为中年组，65-80岁为老年组。也出现相似结果，随着年龄的增长，T细胞水平一直降低。
图2 T细胞与年龄变化
NK细胞也是常见的淋巴细胞，主要存在于肝脏、骨髓和血液。人到中年NK细胞数量有一定降低，而老年人群反而有一定升高。
图3 NK细胞与年龄变化
老年NK细胞数量虽然升高，但细胞功能方面可能降低！在另外一项经典研究中[2]，老年人和年轻人的NK细胞与靶细胞结合能力相似，但与年轻人相比，老年人裂解靶细胞的能力明显较低。
图4 NK细胞功能与年龄变化
那么NK细胞在衰老中扮演什么角色？如果将协和试验80岁老人进一步扩大，在百岁老人中，是否能看到一些变化？
百岁老人的活性NK细胞增加
一项研究调查了26名百岁老人[3]，他们身体健康，没有影响免疫系统的疾病，没有患癌症、心脏病、大脑或肾脏疾病，也没有正在服用可能影响免疫系统的药物。
与协和试验一样，同样可以观察到百岁老人T细胞相对年轻人减少，但NK细胞数量增加，且具有高活性的NK细胞随年龄增长而增加。
图5 百岁老人的NK细胞水平
同样地，中年人的NK细胞比年轻人和百岁老人都低。或许这个时间点是补充NK细胞的时机。而通过长寿老人的数据不难发现，要想成功长寿，免疫力扔需努力。
NK细胞疗法知多少？
发现了NK细胞在长寿中的神奇密码，不妨一起来了解NK细胞。NK细胞翻译成中文是自然杀伤细胞，它们来自骨髓，我们的身体中大概有 2×10¹⁰个NK细胞，约占体内免疫细胞总数的1%和淋巴细胞总数的2%。在健康人群中，NK细胞主要存在于肝脏、骨髓和血液中。
NK细胞的功能受到一系列抑制性和激活性受体的调节，使其能够识别并消除应激细胞，同时不伤害正常细胞。绝大多数成熟的NK细胞具有细胞溶解作用，并且所有NK细胞都可以产生一些细胞因子。
NK细胞治疗癌症是怎么回事？
NK细胞和T细胞都是免疫细胞，但有一些不同，通过一张表格来快速了解：
正是基于NK细胞不同于T细胞的抗肿瘤特性，NK细胞被应用于治疗未被T细胞疗法满足的癌症领域。
1.NK细胞不需要抗原特异性启动，并且能广泛识别处于应激状态的细胞，而不论其胚胎起源或细胞应激触发。
2.控制肿瘤转移，NK细胞可通过产生干扰素 -γ让转移细胞休眠，也能在肿瘤细胞侵入转移微环境之前将其杀死，从而控制转移发展的显著特性。
3.可接受同种异体移植物，输注 NK 细胞已被证明是安全的，因为 NK 细胞不会介导移植物抗宿主病。
4.有效清除肿瘤细胞，当肿瘤细胞下调细胞表面的MHC-I表达时，NK细胞功能会增加。MHC-I表达的丧失是一种常见的T细胞免疫逃避机制。相比之下，由于 NK 细胞表达抑制性 MHC-I 受体，MHC-I 的缺失有助于 NK 细胞识别并有效清除肿瘤细胞。
因此，可以通过两种方法开展NK细胞治疗，一种是基于单克隆抗体，通过注射单克隆抗体来激活NK细胞的抗肿瘤免疫，从而杀死肿瘤细胞。
另外一种是直接注射NK细胞，这些NK细胞可以是体外培养的，也可以是基因改造的，通过注射进的NK细胞杀死肿瘤细胞。
参考文献：
1.Qin L, Jing X, Qiu Z, Cao W, Jiao Y, Routy JP, Li T. Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults. Aging (Albany NY). 2016 May;8(5):848-59. doi: 10.18632/aging.100894. PMID: 26886066; PMCID: PMC4931839.
2.Facchini A, Mariani E, Mariani AR, Papa S, Vitale M, Manzoli FA. Increased number of circulating Leu 11+ (CD 16) large granular lymphocytes and decreased NK activity during human ageing. Clin Exp Immunol. 1987 May;68(2):340-7. PMID: 3498573; PMCID: PMC1542727.
3.Sansoni P, Cossarizza A, Brianti V, Fagnoni F, Snelli G, Monti D, Marcato A, Passeri G, Ortolani C, Forti E, et al. Lymphocyte subsets and natural killer cell activity in healthy old people and centenarians. Blood. 1993 Nov 1;82(9):2767-73. PMID: 8219229.
4.Naumova E, Pawelec G, Mihaylova A. Natural killer cells, ageing and cancer. Cancer Immunol Immunother. 2016 Apr;65(4):367-70. doi: 10.1007/s00262-016-1817-6. Epub 2016 Mar 11. PMID: 26969613; PMCID: PMC11029170.
11
图1 淋巴细胞与年龄变化
