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同济医院,武汉同济医院,华中科技大同济医院免疫抑制剂引起的有害效应专家

简介:

长江之滨,黄鹤楼下,有一所海内外闻名遐迩的医院,她就是华中科技大学同济医学院附属同济医院。1900年同济医院由德国医师埃里希·宝隆创建于上海。1955年迁至武汉,经过120余年的建设与发展,如今已成为学科门类齐全、英才名医荟萃、师资力量雄厚、医疗技术精湛、诊疗设备先进、科研实力强大、管理方法科学的集医疗、教学、科研、公共卫生和培干为一体的现代化综合性国家卫生健康委委管医院,综合实力居国内医院前列。传承百年文化精髓,培育医学泰斗精英。两院院士领衔、名医名家荟萃,其中,陈孝平2015年当选为中国科学院院士,马丁2017年当选中国工程院院士,另有各类国家级人才项目获得者近70人次,享受国务院政府特殊津贴者97名。重视平台建设,专科实力雄厚。医院现有汉口院区、光谷院区、中法新城院区,设63个临床和医技科室;是世界卫生组织康复培训中心、国家重大公共卫生事件医学中心、辅导类国家医学中心创建单位、国家妇产疾病临床医学研究中心、委省共建国家区域医疗中心建设输出单位;是委省共建国家高质量发展试点医院、建立健全现代医院管理制度试点医院;拥有国家重点学科11个(含培育学科3个)、国家临床重点专科建设项目33个(全国第二);全国重点实验室1个、教育部重点实验室3个、国家卫健委重点实验室2个,湖北省重点实验室5个;湖北省质控中心23个、湖北省级临床医学研究中心14个、湖北省工程研究中心3个。医疗服务立足华中,辐射全国,主要医疗指标居全国前列,荆楚前茅。积极开拓新服务,打造新医疗,全面建设“同济云医”,2022年互联医院服务量达216万人次。全国三级公立医院绩效考核A+。春华秋实,桃李芬芳。同济医院治学严谨在国内独树一帜,这里孕育了13位中国科学院、中国工程院院士;培育了3位共和国卫生部部长和副部长;哺育了无数中国医学界栋梁之才。当代医圣裘法祖院士是他们当中的杰出代表,其“裘氏风范”被称誉为医学史上不朽的丰碑。人民卫生出版社临床医学专业国家级规划教材主编和副主编人数在全国医院中排名第一,《医学导论》课程入选教育部课程思政示范课程,授课团队入选课程思政教学名师和团队。科研创新,呈现“同济现象”。2021年度中国医院科技量值和五年总科技量值均位列全国第四、中南第一;连续11年国家自然科学基金项目数超过100项;2017年达157项,居全国医疗机构第一;五度十年国际论文被引用次数全国医疗机构第二;2021年度我院SCIE收录论文数量在医疗机构排名第3位,国际论文被引次数在医疗机构中排名第3位,卓越科技论文数量在医疗机构中排名第5位;11项成果荣获国家级科技进步奖、发明奖和自然科学奖二等奖。管理创新,打造质量强院。推出一系列具有同济特色的医疗管理、绩效管理、多院区管理、科室管理新模式,积极推进质量认证、质量强院。2012年同济医院通过德国KTQ质量认证,2015年通过德国KTQ认证复评;2017年外科学系获“中国质量奖提名奖”、医院获“第七届武汉市市长质量奖”;2019年医院荣获“湖北省长江质量奖”;医院两次荣获中国医院协会医院科技创新奖一等奖。汇通中外,开放融合是同济医院迈向国际化的鲜明特色。先后与德国、美国、日本、法国、俄罗斯等25个国家和地区的70余家大学和医疗机构有长期合作关系。与国家同舟,与人民共济。在2020年新冠肺炎疫情防控中,同济医院作为抗疫排头兵,率先主动将发热门诊扩大50倍接诊病人,率先主动将中法新城院区和光谷院区开辟为抗疫主战场;重症床位数、接诊发热病人数、收治重症病人数均为全国最多;全国率先发布《新冠肺炎诊疗快速指南》,主编指南、共识72个;创建重症救治“同济模式”,被国务院联防联控机制医疗救治组发文推广;被中宣部授予“时代楷模”光荣称号;获“全国抗击新冠肺炎疫情先进集体”光荣称号。医院连续17年获得“全国文明单位”称号,先后被授予“全国五一劳动奖状”“全国职工职业道德建设十佳单位”“全国卫生系统先进集体”等光荣称号。2020年、2021年复旦版中国医院排行榜全国第六、中南第一(连续十年全国前十)。2021年国家卫健委发布的医护人员、病人双满意调查,位居综合医院全国第一。一所百年老院,沉淀着物茂风华;一个新的世纪,激荡着意气风发。沐浴着新世纪的曙光,百年同济绽放出无尽的光彩。。

杜广辉 主任医师

男性勃起功能障碍,阳痿,早泄,勃起困难,勃起不坚,射精时间快。男女性尿失禁,排尿困难,顽固的尿频尿急,下腹会阴胀痛等下尿路症状及普通泌尿疾患。诊治病种包括:尿失禁,膀胱过度活动,前列腺增生,膀胱颈梗阻,尿道狭窄,泌尿生殖系统肿瘤,结石,炎症,肾上腺疾病等

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接诊量 108
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擅长:男性勃起功能障碍,阳痿,早泄,勃起困难,勃起不坚,射精时间快。男女性尿失禁,排尿困难,顽固的尿频尿急,下腹会阴胀痛等下尿路症状及普通泌尿疾患。诊治病种包括:尿失禁,膀胱过度活动,前列腺增生,膀胱颈梗阻,尿道狭窄,泌尿生殖系统肿瘤,结石,炎症,肾上腺疾病等
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杨竣 副主任医师

男性勃起功能障碍、阳痿、早泄、男性不育、精索静脉曲张等泌尿男科常见疾病及疑难杂症的诊治,以及生殖医学遗传咨询等,熟练开展男性不育的显微手术,特别对无精子症有独到的治疗经验,为华中地区首例克氏综合征显微取精成功实施者。无精子症,血精,精索静脉曲张、性功能障碍及男性不育等

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平均等待 30分钟
擅长:男性勃起功能障碍、阳痿、早泄、男性不育、精索静脉曲张等泌尿男科常见疾病及疑难杂症的诊治,以及生殖医学遗传咨询等,熟练开展男性不育的显微手术,特别对无精子症有独到的治疗经验,为华中地区首例克氏综合征显微取精成功实施者。无精子症,血精,精索静脉曲张、性功能障碍及男性不育等
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刘卓 副主任医师

男科、阳痿、男性勃起功能障碍、早泄(硬度不够,勃起不坚,勃起困难,中途疲软,性欲低下,时间短,射精快)等性功能障碍疾病;手淫,龟头敏感,前列腺炎、弱精症、男性备孕,不孕不育;补肾,补肾壮阳,遗精,肾虚,阴囊潮湿,尿频,尿急尿等待,尿不尽,尿灼热,慢性前列腺炎,细菌性非细菌性前列腺炎,无精子症,男性生殖健康,男科疾病,男性不孕不育症等。

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接诊量 585
平均等待 15分钟
擅长:男科、阳痿、男性勃起功能障碍、早泄(硬度不够,勃起不坚,勃起困难,中途疲软,性欲低下,时间短,射精快)等性功能障碍疾病;手淫,龟头敏感,前列腺炎、弱精症、男性备孕,不孕不育;补肾,补肾壮阳,遗精,肾虚,阴囊潮湿,尿频,尿急尿等待,尿不尽,尿灼热,慢性前列腺炎,细菌性非细菌性前列腺炎,无精子症,男性生殖健康,男科疾病,男性不孕不育症等。
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栾阳 副主任医师

擅长诊治男性勃起功能障碍,阳痿,早泄,男性不育症,前列腺炎,前列腺增生,前列腺癌,特别在复杂男性性功能障碍和前列腺癌诊疗全程管理方面有丰富的临床经验。

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擅长:擅长诊治男性勃起功能障碍,阳痿,早泄,男性不育症,前列腺炎,前列腺增生,前列腺癌,特别在复杂男性性功能障碍和前列腺癌诊疗全程管理方面有丰富的临床经验。
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李瑞 副主任医师

阳痿、早泄、前列腺炎、前列腺增生、无精、弱精、少精、畸形精子症等男性疾病。 泌尿系结石,肾肿瘤,前列腺肿瘤,膀胱肿瘤等泌尿外科常见疾病的诊断、治疗和预防。 尤其擅长肾肿瘤保肾手术,经皮肾镜,输尿管软镜取石,输尿管狭窄和显微男科的诊治。

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擅长:阳痿、早泄、前列腺炎、前列腺增生、无精、弱精、少精、畸形精子症等男性疾病。 泌尿系结石,肾肿瘤,前列腺肿瘤,膀胱肿瘤等泌尿外科常见疾病的诊断、治疗和预防。 尤其擅长肾肿瘤保肾手术,经皮肾镜,输尿管软镜取石,输尿管狭窄和显微男科的诊治。
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邓云华 主任医师

白癜风、黄褐斑、痤疮、玫瑰痤疮、性病、疑难性皮肤病诊断与治疗。

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擅长:白癜风、黄褐斑、痤疮、玫瑰痤疮、性病、疑难性皮肤病诊断与治疗。
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谷龙杰 副主任医师

性功能障碍、阳痿、早泄男性不育、少精症、弱精症、畸形精子症、无精症、死精症、精索静脉曲张等泌尿男科常见病及疑难杂症的诊疗;女性多囊卵巢综合征、输卵管堵塞、子宫内膜异位症等导致的不孕症。熟练掌握人工授精、试管婴儿等辅助生殖技术,有超过3000例的睾丸附睾穿刺活检取精的经验。

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接诊量 216
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擅长:性功能障碍、阳痿、早泄男性不育、少精症、弱精症、畸形精子症、无精症、死精症、精索静脉曲张等泌尿男科常见病及疑难杂症的诊疗;女性多囊卵巢综合征、输卵管堵塞、子宫内膜异位症等导致的不孕症。熟练掌握人工授精、试管婴儿等辅助生殖技术,有超过3000例的睾丸附睾穿刺活检取精的经验。
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王涛 主任医师

擅长勃起功能障碍(阳痿,勃起困难,勃起不坚,中途疲软)早泄(射精时间快,龟头敏感)男性不育(精子质量差,弱精,少精,精子畸形)前列炎,慢性前列腺炎,前列腺增生。阴茎异常、性激素异常、泌尿系肿瘤、结石及男科疾病的诊治,全面掌握肾上腺/前列腺肿瘤、输尿管/膀胱肿瘤、泌尿系结石及、血精、精索静脉曲张、睾丸及阴茎肿瘤等的优化诊疗方案。擅长泌尿外科肿瘤及结石的微创手术及精囊镜、显微镜、精道疏通、睾丸阴茎等各种男科手术。

好评 -
接诊量 10
平均等待 30分钟
擅长:擅长勃起功能障碍(阳痿,勃起困难,勃起不坚,中途疲软)早泄(射精时间快,龟头敏感)男性不育(精子质量差,弱精,少精,精子畸形)前列炎,慢性前列腺炎,前列腺增生。阴茎异常、性激素异常、泌尿系肿瘤、结石及男科疾病的诊治,全面掌握肾上腺/前列腺肿瘤、输尿管/膀胱肿瘤、泌尿系结石及、血精、精索静脉曲张、睾丸及阴茎肿瘤等的优化诊疗方案。擅长泌尿外科肿瘤及结石的微创手术及精囊镜、显微镜、精道疏通、睾丸阴茎等各种男科手术。
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许盛飞 副主任医师

擅长治疗早泄(时间短,射精快);阳痿(勃起不坚,勃起困难,中途疲软,性欲低下,肾虚壮阳);前列腺炎,前列腺增生,精索静脉曲张,少精,弱精,尿频、尿失禁、排尿困难、前列腺增生、尿潴留、盆底脱垂、神经源性膀胱等疾病诊治

好评 99%
接诊量 327
平均等待 1小时
擅长:擅长治疗早泄(时间短,射精快);阳痿(勃起不坚,勃起困难,中途疲软,性欲低下,肾虚壮阳);前列腺炎,前列腺增生,精索静脉曲张,少精,弱精,尿频、尿失禁、排尿困难、前列腺增生、尿潴留、盆底脱垂、神经源性膀胱等疾病诊治
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陈复琼 副主任医师

糖尿病,甲状腺疾病等内分泌疾病

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擅长:糖尿病,甲状腺疾病等内分泌疾病
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患友问诊

24岁的患者询问香菇菌多糖片的用法和注意事项,希望了解正确的服用方法和可能存在的风险。
3
2024-11-19 04:35:04
我想了解至灵菌丝胶囊的用途、副作用和使用注意事项。
2
2024-11-19 04:35:04
我想了解他克莫司胶囊0.5mg的用药问题,担心便宜的药品是假药。
30
2024-11-19 04:35:04
我想了解牛脾肽的服用方法和注意事项,以及在服用期间需要注意的饮食和生活习惯。
48
2024-11-19 04:35:04
我怀疑自己患有风湿性关节炎,关节疼痛,想了解甲氨喋呤的用法和副作用。
37
2024-11-19 04:35:04
我想了解他克莫司软膏的使用方法和注意事项,特别是针对特应性皮炎的治疗。
3
2024-11-19 04:35:04
我想了解转移因子口服溶液的用法和注意事项,是否需要在医生指导下使用?
63
2024-11-19 04:35:04
肾移植患者,45岁,想了解如何正确使用甲泼尼龙片,担心肝肾功能异常。
22
2024-11-19 04:35:04
我最近总是感觉喉咙不舒服,经常咳嗽,想问一下可能是什么问题?
28
2024-11-19 04:35:04
我想了解转移因子胶囊的安全性和用法,是否适合我?
8
2024-11-19 04:35:04

科普文章

#免疫抑制剂引起的有害效应
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        免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞、组织和器官,如胸腺、淋巴结、脾、扁桃体以及分布在全身体液和组织中的淋巴细胞和浆细胞。这些组织成分及其正常功能是机体免疫功能的基本保证,任何一方面的缺陷都将导致免疫功能障碍,丧失抵抗感染能力或形成免疫性疾病。
        免疫反应过程涉及多种免疫细胞间的相互作用,如T-M,T-B Th-Ts和Ts-Tc等细胞间的相互作用,而其中Ts与Th在免疫调节中起关键作用。活化的Th细胞辅助B细胞产生抗体,辅助Tc细胞杀伤靶细胞,诱导M,表现迟发型超敏反应。而Ts细胞反过来对Th、Tc、B细胞和M的功能产生抑制作用。同样B细胞和M也可以通过多种机制对T细胞以及互相之间发挥促进和抑制的调节作用。
        免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物,能抑制与免疫反应有关细胞(T细胞和B细胞等巨噬细胞)的增殖和功能,能降低抗体免疫反应。 
        免疫抑制是指对于免疫应答的抑制作用。免疫力低下容易受到细菌、病毒、真菌等感染,甚至容易长肿瘤。但是免疫超常也会对身体产生损害,如很多自身免疫性疾病就是因为自身免疫力表达异常,把机体正常组织当作攻击对象,造成机体的损害。
         免疫抑制剂主要用于器官移植抗排斥反应、自身免疫病和变态反应性疾病,如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血等。
         常用的免疫抑制剂主要有五类:一是糖皮质激素类,如可的松和强的松。二是微生物代谢产物,如环孢菌素和藤霉素等。三是抗代谢物,如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等;四是多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体,如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等;五是烷化剂类,如环磷酰胺等。
        根据合成方法,免疫抑制剂大致还可分为:一是微生物酵解产物:环孢菌素CsA类、他克莫司Tacrolimus(FK506)、雷帕霉素Rapamycin(RPM)及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine(MZ)等。二是完全有机合成物:大部分来源于抗肿瘤物,主要有烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类(肾上腺皮质激素、糖皮质激素)、硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)、甲氨蝶呤、Leflunomide、breqinar(BQR)等;三是半合成化合物:RS61443(mycophenolate mofetil,MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG,脱氧精瓜素)等;四是生物制剂:antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。
       根据其发展状况,免疫抑制剂大致可分为:
        第一代以肾上腺皮质激素(包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等),药品有强的松和甲基强的松龙(Methyprednisolone)、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白(即抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG)为代表,主要作用为溶解免疫活性细胞,阻断细胞的分化,其特点为非特异性,为广泛的免疫抑制剂,ALG对骨髓没有抑制作用。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用,但移植界对此尚有争论。
         第二代以环孢素(环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵(Cy-A、Cs-A)、新出地明(Neoral)和他克莫司为代表,为细胞因子合成抑制剂,主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2(IL-2)的效应环节,干扰细胞活化,其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床,其余药物尚处于临床试验阶段,它们主要的副作用是具有肾毒性;
        第三代以雷帕霉素、霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil,MMF)为代表,对PI3K相关相关信号通路进行抑制,从而抑制免疫细胞增殖和扩增,与第二代制剂有协同作用;
        第四代以抗IL-2受体单克隆抗体、FTYZO等为代表,主要作用是针对改变Cytokine蚓,如抑制TH1、增强TH2。
        根据其临床应用情况,免疫抑制剂分类为:(1)预防性用药:CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone;(2)治疗/逆转急性排斥反应(救治用药):MP(甲基强的松龙)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。(3)诱导性用药(因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人):ATG或ALG、OKT3或OKT4,Simulect或Zenapax等。
临床主要免疫抑制剂

       七十年代后期瑞士Borel发现了一种从霉菌酵解产物里提取的一种只含11个氨基酸的环形多肽,取名为环孢素(CsA),可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生。对T细胞,尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用,而对其他免疫细胞的抑制作用则相对较弱,因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效;也用于自身免疫病的治疗,因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。经10年的临床试验应用研究证实其抗排斥反应作用较其他药物强而且副作用小的多。故于八十年代末被批准正式注册投入市场应用。CsA近20年的临床应用显示了神奇的效果,使得除小肠移植外,肝、肾、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率达70-85%,而在此之前仅30-50%。CsA相关性神经毒性症状的发生率大约为10-28%,是影响患者预后的一种较为重要的因素。轻度以头痛、肢体震颤、感觉障碍等多见,中度以视力障碍为主。CsA相关神经毒性的重症表现发生率极低。

       他克莫司(tacrolimus,FK506)是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素,具有较强的免疫抑制特性,其药物强度是环胞霉素A的10-100倍,预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢菌素。1984年,日本藤泽公司(Fujisawa)在日本大阪筑波地区分离出筑波链霉菌,通过酦酵、纯化及分离出Tacrolimus成分。1989年,美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心将普乐可复首次在临床试用。1993年,在日本以普乐可复(Prograf)上市。1995年经FDA获准后在多个国家正式使用。目前,普乐可复已广泛的应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中。根据美国匹兹堡大学报告,在使用环孢素无效的援救疗法中,肝移植患者应用FK506 有87%的成功率,而肾移植患者有74%成功率。1999年在中国上市以来,到目前为止,使用过该产品的移植患者累积已超过5000例人数,基本上每个移植中心和单位都应用普乐可复产品。2002年该品的全国医院用药金额为3.4亿元,占整个免疫抑制剂的5.44%;2003年为5.4亿元,占整个免疫抑制剂的8.17%。该品种在全国畅销药品徘名中名列第70位,居免疫抑制剂的第4位。但由于其价格昂贵,大多数患者经济上无法承受,使其应用受限。

        全球使用普乐可复的移植患者例数逐年快速增加,97年03月 约 2.2 万,98年12月 > 5.0 万, 99年12月 > 6.8 万2000年12月 > 9.3 万,2001年12月 > 12.0万。到2002年低,在美国和欧洲等许多国家中, 90%以上的肝脏移植患者服用普乐可复, 60%以上的肾脏移植患者服用普乐可复治疗,90%以上的胰肾联合移植患者服用普乐可复。到去年底,全球已超过15万例移植患者在使用普乐可复产品。

        FK506其应用于临床只有十余年的历史,时间较短。因此,有些方面(药理和毒理)研究的不够全面。FK506的主要副作用为肾毒性、神经毒性以及对循环系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统功能的影响。他克莫司可诱发糖尿病(几率约10%~30%),严重时可引起酮症酸中毒。FK506相关高血压的发病率较CsA显著降低。雷帕霉素与FK506和CsA相比,雷帕霉素是一个与钙调素没有相互作用的新型免疫抑制剂,被认为对血压没有影响。           大环内脂类免疫抑制剂(包括FK506和雷帕霉素等)不仅可内服,还可外用,主要是对一些皮肤病比如特应性皮炎、银屑病、扁平苔藓、接触性皮炎和秃斑等均有一定疗效。《关节炎和风湿病》杂志(Arthritis Rheum 2003;48:3328-3337)12月发表一项报告说,免疫抑制剂他克莫司以2或3mg/天的剂量单独治疗活动的类风湿性关节炎(RA)似乎安全、有效,但通常剂量更大改善更大。[3][4]

        雷帕霉素(纳巴霉素,西罗莫司,Rapamycin,Rapamune,RAPA,RPM, Sirolimus)
雷帕霉素是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easler 岛土壤样品中分离的吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制药,是一种用于固体状器官移植排斥反应的免疫抑制剂。雷帕霉素结构与他克莫司相似,但作用机制不同。雷帕霉素与他克莫司之间的相互作用尚未经深入研究。
        1989年Morris等首次将其用于抗移植物排斥反应,发现对外周血单核细胞的有效抗增殖作用比环孢素(C17A)强50~500倍,肾毒性比环孢素和他克罗司都低。1999年应用于临床。从目前临床应用来看,RAPA有很好的抗排斥作用,且与环孢霉素A(CsA)和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用,是一种疗效好,低毒,无肾毒性的新型免疫抑制剂。
         CsA和FK506与药物源性的肾功能障碍有关,特别是在移植肾功能延迟恢复的过程中,治疗上应尽量避免有肾毒性的药物。至今为止,尚未发现RAPA有明显的肾毒性。
RAPA与CsA、FK506、MMF等联合应用均有良好的协同作用,其益处在于①减少了治疗方案中各种免疫抑制剂的用量,②减少了免疫抑制剂的副作用,③增强了免疫抑制的效果。
        RAPA有与FK506相似的副作用。在大量的临床试验中发现其副作用有剂量依赖性,并且为可逆的,治疗剂量的RAPA尚未发现有明显的肾毒性,无齿龈增生。主要毒副作用包括:头痛,恶心,头晕,鼻出血,关节疼痛。
        SDZ RAD是雷帕霉素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一个羟乙基链,能增强该分子的极性,从而提高了口服的生物利用度,并且SDZ RAD可以与CsA同时给药,因它的半衰期比西罗莫司短,Ⅲ期试验将它与由CsA、激素和骁悉构成的标准方案进行比较,已取得一定进展。
霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil,MMF,RS-61443)
霉酚酸酯由青霉素属真菌产生的具有抗代谢的霉酚酸半合成物,是由美国Syntex公司的Nelson合成的,商品名为骁悉(Cellcept)。此药中的活性成分为霉酚酸(MPA),霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯类衍生物,具有较强的免疫抑制作用。[5][6]
       咪唑立宾(mizoribine,MZ,bredinin,布累迪宁)是日本旭化成从土壤霉菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培养滤液中获得的咪唑类抗生素。作为免疫抑制剂,1991年12月起在日本临床肾移植中应用。日本许多临床移植中心已将咪唑立宾作为肾移植后的常规免疫抑制药物。我国近年也将其作为肾移植抗排斥药用于临床。咪唑立宾与同类药物硫唑嘌呤相比,肝毒性和骨髓抑制作用要小,它的主要不良反应是胃肠道反应、血液系统障碍和过敏症状,偶见骨髓功能抑制和急性肾功能衰竭。
         环磷酰胺别名“癌得散;癌得星;安道生;环磷氮芥”,由于在被活化前无作用,所以与氮芥不同,无局部发皰和刺激作用不引起局部坏死或静脉炎。 胃肠道反应较氮芥轻,表现为食欲减退、恶心,大剂量注射亦可引起呕吐,但不甚严重。脱发较多见,一般在用药后3~4周出现,停药后可再生。 骨髓抑制:白细胞下降远较血小板下降明显。本品引起的骨髓抑制虽较常见,但一般较易恢复。 中毒性膀胱炎:为特有的毒性反应,在大剂量注射时可见。主要由于其水解产物在膀胱内浓集,引起膀胱刺激症状和少尿、血尿、蛋白尿等。肝功能损害较常见,对原有肝病病人应慎用。 少数病人尚可有头昏、不安、幻视等不良反应。 长期应用可致男性睾丸萎缩、精子缺乏、妇女闭经、卵巢纤维化、畸胎等。 孕妇禁用。 偶有胃溃疡、出血。
        依维莫司(Afinitor)是由诺华公司最先研制开发的一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂,临床上主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排异反应,2003年依维莫司在欧洲被批准用于治疗器官移植后排异反应并推向市场。依维莫司是西罗莫司衍生物,有效地用于预防器官移植排斥反应。其抗增殖和免疫抑制作用是通过与免疫结合蛋白形成复合物,干扰控制细胞代谢和增殖的调节蛋白的形成。依维莫司在局部组织吸收迅速,具有在细胞内残留时间长和细胞内活性,能显著减少新生内膜的增生。依维莫司应用范围较广,可用于治疗成年人肾脏和心脏手术后的排异、晚期肾癌、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤伴结节性脑硬化和治疗外科手术无法切除或已扩散到身体其他部位的进展性胰腺神经内分泌肿瘤。最常见的不良反应包括上呼吸道感染、鼻窦和耳部感染、口腔溃疡等。
DNA合成抑制剂
        1960年人们发现6-巯基嘌呤能延缓皮肤移植的排斥反应。在随后的几年中,人们陆续发现硫唑嘌呤能延缓器官移植排斥,包括人肾移植排斥反应。AZA代谢成活性产物6-巯基嘌呤能抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、RNA以及蛋白合成,抑制淋巴细胞增殖反应。AZA因其非选择性地抑制机体细胞嘌呤核苷酸的合成而被归为第一代免疫抑制剂,它口服吸收良好,体内代谢完全。多种细胞的嘌呤核苷酸合成受到相当程度的抑制,AZA 的不良反应包括骨髓抑制、肝毒性、胃肠道毒性以及诱发肿瘤危险、引起粒细胞缺乏及血小板数量下降等。

        雷公藤是卫茅科雷公藤属长年生藤本植物,具有清热解毒、消肿、消积、杀虫、止血等功效,迄今为止免疫抑制作用最可靠的中药之一。其有效成分中以二萜和三萜类居多,如雷公藤内酯醇、雷公藤内酯酮、雷公藤红素等。由于其显著的免疫抑制活性和特殊的化学结构,国内外学者已合成了数百种衍生物,以期开发出新的高效、低毒的免疫抑制剂。我国目前已应用于临床的主要是雷公藤多苷,它是效果较好的中药类免疫抑制剂,能明显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能,无明显不良反应。

       芬戈莫德(fingolimod)是1994年日本学者将冬虫夏草提取物的有效成分进行结构改造后共同研制成功的新合成化合物。其化学结构与作用机制均不同于目前所采用的免疫抑制剂,它可使外周血中的T、B 淋巴细胞数减少,从而对移植物的攻击减弱,不影响自然杀伤细胞、粒细胞及单核细胞功能。器官移植的动物实验和临床Ⅲ期实验均显示其强大的免疫抑制活性和独特的药理作用,不仅能预防排斥反应的发生,还可逆转已经发生的排斥反应。除自身具有免疫抑制活性外,与其他免疫抑制剂(如环孢素A、西罗莫司、他克莫司) 联合使用,具有良好的协同增效作用,不良反应小且生物利用度较高。

#免疫抑制剂引起的有害效应
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       吗替麦考酚酯(Mycophenolate Mofetil,骁悉、赛可平、Cellcept、霉酚酸吗啉乙酯、霉酚酸酯)是一种有机化合物,能特异性地抑制淋巴细胞嘌呤从合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸(1MPDH)的活性,因而具有强大抑制淋巴细胞增殖的作用。
        对于接受肾脏和心脏移植术后的患者,吗替麦考酚酯具有维持免疫抑制治疗和作为移植术后的患者接受环孢霉素治疗产生严重的肾毒性,溶血性尿毒症综合症等毒性时的替代疗法。
        吗替麦考酚酯对EB病毒诱导的B淋巴细胞母细胞转化抑制作用更强。但对其他快速分裂的细胞抑制作用较弱。霉酚酸(MPA)能抑制人T淋巴细胞对有丝分裂增殖反应。抑制人B淋巴细胞对T细胞依赖和T细胞非依赖性抗原的增殖反应,抑制美洲商陆抗原诱导B细胞多克隆抗体的产生,抑制记忆B细胞参与的抗破伤风类毒素IgG抗体的产生。MPA对白细胞-内皮细胞间的相互作用也有影响,能使T细胞与内皮细胞间的黏附力下降,不能穿过内皮达到炎症局部,因而具有潜在的浸润阻断活性。在动物模型中,MPA能明显抑制Th2型细胞因子的表达,而对Th1型细胞因子的表达则不影响。
      霉酚酸吗啉乙酯(MMF)是MPA的2-吗啉基乙酯化产物。MMF口服吸收迅速,并转化为活性代谢产物MPA,MPA继而在肝脏内代谢形成失活的霉酚酸葡糖苷酸(MPAG)。MPA的平均相对生物利用度为94%,口服后Cmax为1h,12h内MPA的血浆浓度低于2.5μg/ml。半衰期约为16h。一般在用药第7天达到稳态血清浓度。MPA97%与血浆白蛋白结合。MPA主要经肾脏清除,90%以上以MPAG的形式从尿中排泄,少量从粪便中排出。
        吗替麦考酚酯不用于自身免疫性疾病如天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病等。对吗替麦考酚酯或MPA过敏者禁用。孕妇、严重的活动性消化性疾病、骨髓抑制(含严重的中性粒细胞减少症)及伴有次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖激酶遗传缺陷的患者慎用。
         吗替麦考酚酯具有较好的耐受性,尚无报道证实其具有肾毒性与肝毒性;但少数患者可有一过性肝酶升高。主要不良反应有:1.胃肠道反应:较轻微,主要有恶心、呕吐、腹泻、便秘及消化不良,偶可发生严重不良反应如胆囊炎、出血性胃炎、肠穿孔、胰腺炎及肠梗阻。2.骨髓抑制:发生率7%~35%。包括贫血、白细胞减少及血小板减少,其中以贫血和白细胞减少最常见。3.肿瘤:接受MPA治疗的患者可发生非黑素瘤性皮肤肿瘤,且易发生淋巴瘤和淋巴增殖性疾病。4.感染:MPA可引起机会性感染。最常见的是巨细胞病毒感染,其次为HSV感染、带状疱疹及念珠菌感染。
         无论吗替麦考酚酯胶囊,还是分散片,其含量有250mg和500mg。每次0.5~1.5g,每天2次,单用或与糖皮质激素合用。
        吗替麦考酚酯与其他免疫抑制药联合应用时,增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤癌)发生的危险,免疫系统过度抑制也可能增加被感染的机会。阿昔洛韦、更昔洛韦与本药合用,MPA的血药浓度没有显著改变;而肾功损害的患者在合用时,阿昔洛韦或更昔洛韦浓度升高。磺吡酮可能干扰本药从肾小管分泌,合用时本药的毒性增加。与含镁或铝的抗酸剂(如氢氧化镁、氢氧化铝)同服,本药的吸收减少。松果菊可兴奋免疫系统,可使本药的药效降低。铁剂可使本药的吸收减少、药效下降。与能干扰肠肝循环的药物(如考来烯胺)同用,可能会降低本药的药效。不能排除长期服用本药后改变口服避孕药的药动学参数的可能性。这可能导致口服避孕药的药效降低。用药期间不应接种减毒活疫苗,使用其他疫苗也可能无效。
        吗替麦考酚酯为免疫抑制药,一般用于不能耐受其他免疫抑制药或疗效不满意或有严重器官损害的(弥漫性)结缔组织病。如:天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、银屑病、狼疮肾炎、重症难治性结缔组织病、难治性肾病患者等。经环磷酰胺治疗后疗效不满意或出现白细胞低下、肝肾功能异常等不能耐受者,可考虑换用吗替麦考酚酯。
        吗替麦考酚酯与皮质类固醇以及环孢素或他克莫司同时应用,适用于预防:同种异体肾脏或肝脏移植患者中器官的排斥反应。
       吗替麦考酚酯有致畸和致突变的可能,同时免疫抑制剂会增加感染的易感性,可能促进淋巴瘤和其他肿瘤的发生。
       对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应者;孕妇及哺乳期妇女;未使用高效避孕方法的育龄期妇女应禁用吗替麦考酚酯;而本品可对驾驶及操作机器的能力产生中度影响。因此建议患者在驾驶或操作机器时慎用本品。严重的活动性消化性疾病、骨髓抑制(含严重的中性粒细胞减少)、伴有次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖激酶遗传缺陷的患者。
        肝损伤者:伴有严重肝实质病变的肾脏移植受者不需要做剂量调整。肾损伤者:严重慢性肾功能损害的肾移植患者,在渡过了术后早期后,应避免使用大于每次1g,每日2次的剂量。吗替麦考酚酯根据不同疾病、不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异。
       吗替考酚酯的常用剂型:吗替麦考酚酯片: 0.25g;0.5g。吗替麦考酚酯胶囊:0.25g。吗替麦考酚酯分散片:0.25g;0.5g。注射用吗替麦考酚酯:0.5g。吗替麦考酚酯干混悬剂:0.5g。
       成人常用量:一次口服0.75g~1.0g,一日2次。维持量:一次0.25~0.5g,一日2次,空腹服用。儿童常用量:2~6岁:一日0.5g,分2次服;7~12岁:一日1.0g,分2次服;13~16岁:一日1.5g,分2次服。或一日15~30mg/kg,分2次。
       使用吗替麦考酚酯期间需要注意:①使用该药期间应该密切观察有无过敏反应,以及有无严重肝肾损害。②吗替麦考酚酯的药效半衰期约17.9个小时。③漏服该药会影响药物在人体内的血药浓度,影响疗效。应及时吃药。④使用吗替麦考酚酯过量可能会导致免疫系统的过度抑制,增加感染和骨髓抑制的易感性。如果出现中性粒细胞降低,请停用本品或减少剂量。若过量服用建议多喝温开水,加速药物的排泄。另外,通过增加药物的分泌,该药可被胆酸结合剂清除,如消胆胺。若症状严重建议尽快就诊/送医急救。⑤该药属于新型免疫抑制剂,尤其适用于对环磷酰胺有禁忌的老年人及儿童的难治性原发性肾病综合征。所以,该药对于肾病的治疗有一定的效果,但只能对此病起到免疫调剂作用,不能根治。
       吗替麦考酚酯片为免疫抑制剂,用于预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应,也可以与环孢素和肾上腺皮质激素同时使用。接受免疫抑制剂治疗的患者包括联合用药,接受吗替麦考酚酯片作为部分免疫抑制剂治疗,发生淋巴瘤及其他恶性肿瘤的危险性增加,特别是皮肤。危险性与免疫抑制剂的强度和疗程有关,而与特定的免疫抑制剂无关。由于所有的病人发生皮肤癌的危险性增加,应通过穿防护衣或者使用高防护因子的防晒霜限制暴露于阳光和紫外线下的时间。免疫系统的过度抑制可以增加感染的易感性,包括机会致病原菌性感染、致死感染和脓毒病。
        肾脏移植:成人:对肾移植患者,推荐口服剂量为1 g,bid(日剂量为2 g)。虽然在临床试验中用过每次1.5 g,bid(日剂量3 g),且是安全和有效的,但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2 g 吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受3 g 的患者要好。 肝脏移植:成人肝脏移植患者推荐口服剂量为0.5-1 g bid(每天剂量1-2 g)。在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对MPA AUC 无影响,但使MPA Cmax 下降40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者,如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。 肝功能异常的患者:伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是,其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚。对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。 老年人:合适的推荐剂量肾脏移植患者为1 g bid,肝脏移植患者为0.5-1 g bid。 剂量调整 ,对于有严重慢性肾功能损害( 肾小球滤过率小于25ml/min/1.73m2)的肾移植患者,在渡过了术后早期后,应避免使用大于每次1.5g。
       与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立,一方面是因为基础疾病的存在,另一方面是因为其它多种药物的联合应用。 1.在预防性肾脏,心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中,使用骁悉联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐,而且有迹象表明存在着高频率的某种类型的感染,例如,条件致病菌感染等。 2.恶性肿瘤:接受免疫抑制方案的患者,包括合并药物的患者,接受骁悉作为部分免疫抑制的患者,发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加,尤其是皮肤发生的危险性增加。 3.条件致病菌感染:所有移植患者的条件致病菌感染的风险都增高,风险随免疫抑制负荷增加而加大。 4.儿童(年龄在3个月到18周岁之间):腹泻,白细胞减少症,败血症,感染以及贫血。 5.老年患者(65周岁):同年轻人相比,老年人,尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者,某些感染(包括巨细胞病毒属组织侵入病)、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加。 6.消化系统:结肠炎(有时由巨细胞病毒属引起)、胰腺炎、小肠绒毛萎缩的个别病例。 7.免疫抑制紊乱:严重的威胁生命的感染,例如脑膜炎和感染性心内
       阿昔洛韦:同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦,MPAG 和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。 含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药:同时服用抗酸药,吗替麦考酚酯吸收减少。 消胆胺:推荐吗替麦考酚酯不和消胆胺或其他影响肝肠循环的药物合用。 环孢菌素A:环孢菌素A(CsA)的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植患者中,与联合使用西罗莫司和类似量骁悉的患者相比,合并使用骁悉和环孢菌素A 可将MPA 降低30-50%。 更昔洛韦:在肾损伤的患者当中,吗替麦考酚酯与更昔洛韦或者它的前药,如缬更昔洛韦联合给药时,应对其进行仔细监视。 口服避孕药:口服避孕药的药代动力学不受同服骁悉的影响。 利福平:经过剂量校正以后,在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA 的暴露(AUC0-12h)下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候,对MPA 的暴露水平进行监测,并相应地调整骁悉的剂量,以维持临床疗效。 他克莫司:在接受肝脏移植的患者中,合并使用他克莫司和骁悉对MPA 的AUC 或Cmax 没有影响。最近在肾移植患者中进行的一项研究也观察到了类似。
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