文献综述：免疫抑制剂

免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞、组织和器官，如胸腺、淋巴结、脾、扁桃体以及分布在全身体液和组织中的淋巴细胞和浆细胞。这些组织成分及其正常功能是机体免疫功能的基本保证，任何一方面的缺陷都将导致免疫功能障碍，丧失抵抗感染能力或形成免疫性疾病。

免疫反应过程涉及多种免疫细胞间的相互作用，如T-M，T-B Th-Ts和Ts-Tc等细胞间的相互作用，而其中Ts与Th在免疫调节中起关键作用。活化的Th细胞辅助B细胞产生抗体，辅助Tc细胞杀伤靶细胞，诱导M，表现迟发型超敏反应。而Ts细胞反过来对Th、Tc、B细胞和M的功能产生抑制作用。同样B细胞和M也可以通过多种机制对T细胞以及互相之间发挥促进和抑制的调节作用。

免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。

免疫抑制是指对于免疫应答的抑制作用。免疫力低下容易受到细菌、病毒、真菌等感染，甚至容易长肿瘤。但是免疫超常也会对身体产生损害，如很多自身免疫性疾病就是因为自身免疫力表达异常，把机体正常组织当作攻击对象，造成机体的损害。

免疫抑制剂主要用于器官移植抗排斥反应、自身免疫病和变态反应性疾病，如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血等。

常用的免疫抑制剂主要有五类：一是糖皮质激素类，如可的松和强的松。二是微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等。三是抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；四是多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；五是烷化剂类，如环磷酰胺等。

根据合成方法，免疫抑制剂大致还可分为：一是微生物酵解产物：环孢菌素CsA类、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕霉素Rapamycin（RPM）及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine（MZ）等。二是完全有机合成物：大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类（肾上腺皮质激素、糖皮质激素）、硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、甲氨蝶呤、Leflunomide、breqinar（BQR）等；三是半合成化合物：RS61443（mycophenolate mofetil，MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脱氧精瓜素）等；四是生物制剂：antithymocyte globulin（ATG）、antilymphocyte globulin（ALG）等。

根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为：

第一代以肾上腺皮质激素（包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等），药品有强的松和甲基强的松龙（Methyprednisolone）、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白（即抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG）为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂，ALG对骨髓没有抑制作用。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但移植界对此尚有争论。

第二代以环孢素（环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性；

第三代以雷帕霉素、霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）为代表，对PI3K相关相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增，与第二代制剂有协同作用；

第四代以抗IL-2受体单克隆抗体、FTYZO等为代表，主要作用是针对改变Cytokine蚓，如抑制TH1、增强TH2。

根据其临床应用情况，免疫抑制剂分类为：（1）预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；（2）治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。（3）诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。

临床主要免疫抑制剂

七十年代后期瑞士Borel发现了一种从霉菌酵解产物里提取的一种只含11个氨基酸的环形多肽，取名为环孢素（CsA），可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生。对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用，而对其他免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。经10年的临床试验应用研究证实其抗排斥反应作用较其他药物强而且副作用小的多。故于八十年代末被批准正式注册投入市场应用。CsA近20年的临床应用显示了神奇的效果，使得除小肠移植外，肝、肾、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率达70－85%，而在此之前仅30－50%。CsA相关性神经毒性症状的发生率大约为10-28%，是影响患者预后的一种较为重要的因素。轻度以头痛、肢体震颤、感觉障碍等多见，中度以视力障碍为主。CsA相关神经毒性的重症表现发生率极低。

他克莫司（tacrolimus，FK506）是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，其药物强度是环胞霉素A的10-100倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢菌素。1984年，日本藤泽公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地区分离出筑波链霉菌，通过酦酵、纯化及分离出Tacrolimus成分。1989年，美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心将普乐可复首次在临床试用。1993年，在日本以普乐可复（Prograf）上市。1995年经FDA获准后在多个国家正式使用。目前，普乐可复已广泛的应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中。根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救疗法中，肝移植患者应用FK506 有87%的成功率，而肾移植患者有74%成功率。1999年在中国上市以来，到目前为止，使用过该产品的移植患者累积已超过5000例人数，基本上每个移植中心和单位都应用普乐可复产品。2002年该品的全国医院用药金额为3.4亿元，占整个免疫抑制剂的5.44%；2003年为5.4亿元，占整个免疫抑制剂的8.17%。该品种在全国畅销药品徘名中名列第70位，居免疫抑制剂的第4位。但由于其价格昂贵，大多数患者经济上无法承受，使其应用受限。

全球使用普乐可复的移植患者例数逐年快速增加，97年03月约 2.2 万，98年12月 > 5.0 万， 99年12月 > 6.8 万2000年12月 > 9.3 万，2001年12月 > 12.0万。到2002年低，在美国和欧洲等许多国家中， 90%以上的肝脏移植患者服用普乐可复， 60%以上的肾脏移植患者服用普乐可复治疗，90%以上的胰肾联合移植患者服用普乐可复。到去年底，全球已超过15万例移植患者在使用普乐可复产品。

FK506其应用于临床只有十余年的历史，时间较短。因此，有些方面（药理和毒理）研究的不够全面。FK506的主要副作用为肾毒性、神经毒性以及对循环系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统功能的影响。他克莫司可诱发糖尿病（几率约10%～30%），严重时可引起酮症酸中毒。FK506相关高血压的发病率较CsA显著降低。雷帕霉素与FK506和CsA相比，雷帕霉素是一个与钙调素没有相互作用的新型免疫抑制剂，被认为对血压没有影响。大环内脂类免疫抑制剂（包括FK506和雷帕霉素等）不仅可内服，还可外用，主要是对一些皮肤病比如特应性皮炎、银屑病、扁平苔藓、接触性皮炎和秃斑等均有一定疗效。《关节炎和风湿病》杂志（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）12月发表一项报告说，免疫抑制剂他克莫司以2或3mg/天的剂量单独治疗活动的类风湿性关节炎（RA）似乎安全、有效，但通常剂量更大改善更大。[3][4]

雷帕霉素（纳巴霉素，西罗莫司，Rapamycin，Rapamune，RAPA，RPM， Sirolimus）

雷帕霉素是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easler 岛土壤样品中分离的吸水链霉菌（Streptomyceshygroscopicus）所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制药，是一种用于固体状器官移植排斥反应的免疫抑制剂。雷帕霉素结构与他克莫司相似，但作用机制不同。雷帕霉素与他克莫司之间的相互作用尚未经深入研究。

1989年Morris等首次将其用于抗移植物排斥反应，发现对外周血单核细胞的有效抗增殖作用比环孢素（C17A）强50～500倍，肾毒性比环孢素和他克罗司都低。1999年应用于临床。从目前临床应用来看，RAPA有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A（CsA）和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。

CsA和FK506与药物源性的肾功能障碍有关，特别是在移植肾功能延迟恢复的过程中，治疗上应尽量避免有肾毒性的药物。至今为止，尚未发现RAPA有明显的肾毒性。

RAPA与CsA、FK506、MMF等联合应用均有良好的协同作用，其益处在于①减少了治疗方案中各种免疫抑制剂的用量，②减少了免疫抑制剂的副作用，③增强了免疫抑制的效果。

RAPA有与FK506相似的副作用。在大量的临床试验中发现其副作用有剂量依赖性，并且为可逆的，治疗剂量的RAPA尚未发现有明显的肾毒性，无齿龈增生。主要毒副作用包括：头痛，恶心，头晕，鼻出血，关节疼痛。

SDZ RAD是雷帕霉素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一个羟乙基链，能增强该分子的极性，从而提高了口服的生物利用度，并且SDZ RAD可以与CsA同时给药，因它的半衰期比西罗莫司短，Ⅲ期试验将它与由CsA、激素和骁悉构成的标准方案进行比较，已取得一定进展。

霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF，RS-61443）

霉酚酸酯由青霉素属真菌产生的具有抗代谢的霉酚酸半合成物,是由美国Syntex公司的Nelson合成的，商品名为骁悉（Cellcept）。此药中的活性成分为霉酚酸（MPA），霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，具有较强的免疫抑制作用。[5][6]

咪唑立宾（mizoribine,MZ,bredinin,布累迪宁）是日本旭化成从土壤霉菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培养滤液中获得的咪唑类抗生素。作为免疫抑制剂，1991年12月起在日本临床肾移植中应用。日本许多临床移植中心已将咪唑立宾作为肾移植后的常规免疫抑制药物。我国近年也将其作为肾移植抗排斥药用于临床。咪唑立宾与同类药物硫唑嘌呤相比，肝毒性和骨髓抑制作用要小，它的主要不良反应是胃肠道反应、血液系统障碍和过敏症状，偶见骨髓功能抑制和急性肾功能衰竭。

环磷酰胺别名“癌得散;癌得星;安道生;环磷氮芥”，由于在被活化前无作用，所以与氮芥不同，无局部发皰和刺激作用不引起局部坏死或静脉炎。胃肠道反应较氮芥轻，表现为食欲减退、恶心，大剂量注射亦可引起呕吐，但不甚严重。脱发较多见，一般在用药后3～4周出现，停药后可再生。骨髓抑制：白细胞下降远较血小板下降明显。本品引起的骨髓抑制虽较常见，但一般较易恢复。中毒性膀胱炎：为特有的毒性反应，在大剂量注射时可见。主要由于其水解产物在膀胱内浓集，引起膀胱刺激症状和少尿、血尿、蛋白尿等。肝功能损害较常见，对原有肝病病人应慎用。少数病人尚可有头昏、不安、幻视等不良反应。长期应用可致男性睾丸萎缩、精子缺乏、妇女闭经、卵巢纤维化、畸胎等。孕妇禁用。偶有胃溃疡、出血。

依维莫司（Afinitor）是由诺华公司最先研制开发的一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，临床上主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排异反应，2003年依维莫司在欧洲被批准用于治疗器官移植后排异反应并推向市场。依维莫司是西罗莫司衍生物，有效地用于预防器官移植排斥反应。其抗增殖和免疫抑制作用是通过与免疫结合蛋白形成复合物，干扰控制细胞代谢和增殖的调节蛋白的形成。依维莫司在局部组织吸收迅速，具有在细胞内残留时间长和细胞内活性，能显著减少新生内膜的增生。依维莫司应用范围较广，可用于治疗成年人肾脏和心脏手术后的排异、晚期肾癌、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤伴结节性脑硬化和治疗外科手术无法切除或已扩散到身体其他部位的进展性胰腺神经内分泌肿瘤。最常见的不良反应包括上呼吸道感染、鼻窦和耳部感染、口腔溃疡等。

DNA合成抑制剂

1960年人们发现6-巯基嘌呤能延缓皮肤移植的排斥反应。在随后的几年中，人们陆续发现硫唑嘌呤能延缓器官移植排斥，包括人肾移植排斥反应。AZA代谢成活性产物6-巯基嘌呤能抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、RNA以及蛋白合成，抑制淋巴细胞增殖反应。AZA因其非选择性地抑制机体细胞嘌呤核苷酸的合成而被归为第一代免疫抑制剂，它口服吸收良好，体内代谢完全。多种细胞的嘌呤核苷酸合成受到相当程度的抑制，AZA 的不良反应包括骨髓抑制、肝毒性、胃肠道毒性以及诱发肿瘤危险、引起粒细胞缺乏及血小板数量下降等。

雷公藤是卫茅科雷公藤属长年生藤本植物，具有清热解毒、消肿、消积、杀虫、止血等功效，迄今为止免疫抑制作用最可靠的中药之一。其有效成分中以二萜和三萜类居多，如雷公藤内酯醇、雷公藤内酯酮、雷公藤红素等。由于其显著的免疫抑制活性和特殊的化学结构，国内外学者已合成了数百种衍生物，以期开发出新的高效、低毒的免疫抑制剂。我国目前已应用于临床的主要是雷公藤多苷，它是效果较好的中药类免疫抑制剂，能明显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能，无明显不良反应。

芬戈莫德（fingolimod）是1994年日本学者将冬虫夏草提取物的有效成分进行结构改造后共同研制成功的新合成化合物。其化学结构与作用机制均不同于目前所采用的免疫抑制剂，它可使外周血中的T、B 淋巴细胞数减少，从而对移植物的攻击减弱，不影响自然杀伤细胞、粒细胞及单核细胞功能。器官移植的动物实验和临床Ⅲ期实验均显示其强大的免疫抑制活性和独特的药理作用，不仅能预防排斥反应的发生，还可逆转已经发生的排斥反应。除自身具有免疫抑制活性外，与其他免疫抑制剂(如环孢素A、西罗莫司、他克莫司) 联合使用，具有良好的协同增效作用，不良反应小且生物利用度较高。

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