一文读懂“CAR-T细胞免疫治疗”

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免疫治疗是继外科手术、放疗、化疗之后的第四种癌症疗法。和前三种疗法不同，免疫治疗利用自身的免疫系统攻击癌细胞，理论上具有更高的特异性。今天我们主要来讲讲免疫治疗中的CAR-T细胞疗法。

CAR-T细胞免疫疗法是近年来发展非常迅速的一种细胞治疗技术。该疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤治疗上有一定的疗效，被广大研究者认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一。近年来，CAR-T疗法除了治疗白血病和非霍奇金淋巴瘤，也有望用于治疗实体瘤、自身免疫疾病等。

那么，什么是CAR-T细胞免疫疗法？它有什么优势？又是如何操作的呢？

什么是CAR-T细胞免疫疗法？

CAR-T细胞免疫疗法全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单来说，就是将患者本人的Ｔ细胞在体外进行基因改造，提高其对癌细胞的攻击力后，再将改造后的细胞输回患者体内的一种治疗方法。

CAR-T技术的优势主要表现在以下几个方面：

1．治疗更精准。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁。

2．多靶向更精准。CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制。

3．杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用。

4．杀瘤效果更持久。新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。

那么，这种新型的治疗方法是如何实施的呢？

具体的治疗流程如下：

①采集T细胞

从患者体内提取T细胞，将其送至专门制作CAR-T细胞的机构。

②改造T细胞

CAR-T细胞制作机构利用基因工程技术，将患者的T细胞加以改造，使其变成可识别癌细胞特定抗原、且对癌细胞具有攻击力的细胞。

③扩增CAR-T细胞

将改造后的T细胞（CAR-T细胞）大量扩增，扩增到其数量可以对抗癌细胞的程度。

④检查品质

CAR-T细胞要经过严格的品质检查，才能作为成品送至患者所在的医疗机构。

⑤通过化学疗法去除淋巴细胞

为了让患者的身体能够接受CAR-T细胞，需要降低患者的白细胞水平，因此为患者实施去除淋巴细胞的化学疗法。

⑥CAR-T细胞输回人体

将CAR-T细胞输回患者的血液。CAR-T细胞疗法只需一次输注即可完成治疗。

⑦进攻癌细胞

CAR-T细胞会找到并附着于患者体内癌细胞特定抗原，并发起进攻。

CAR-T疗法CD19靶点的有效性及安全性

目前上市的CAR-T细胞免疫疗法的靶点都是CD19。为什么一开始就选择CD19作为CAR-T疗法的靶点呢？主要是因为CD19这种抗原能够表达于多数恶性增殖（尤其是白血病和淋巴瘤）的B细胞表面。与CD20和CD22等其他候选靶点相比，其表达频率更高。因此，以CD19为靶点的CAR-T疗法的缓解率极高，通常会超过50％，甚至有报告称可达到80％或90％以上。而且，其治疗效果会持续很长时间。

CD19在正常组织中的表达仅限于B细胞系统，所以其主要不良作用仅限于由On-target作用和肿瘤之外作用引起的B细胞缺陷。针对这个问题，可以用免疫球蛋白补充疗法来解决。

与所有癌症治疗方法一样，CAR-T细胞有时也会引起不良反应。其不良反应主要是细胞因子释放综合征（也叫细胞因子释放风暴，CRS）和神经毒性。所以，输注CAR-T细胞后必须严密监测。

CAR-T细胞免疫疗法的现状

Kymriah是一种CAR-T的免疫细胞疗法，由宾夕法尼亚大学和诺华公司共同研发的革命性免疫细胞疗法。

2017年8月，Kymriah已通过美国食品药品监督管理局（FDA）的正式上市批准。并于2019年2月，在日本获得厚生劳动省（相当于中国的卫生部）的生产与销售许可。

日本和美国的研究人员曾以B系急性淋巴细胞性白血病（25岁以下）与弥漫性大B细胞淋巴瘤（复发、难治性）患者为对象进行了临床研究。研究显示，75名白血病患者中有61人、81名淋巴瘤患者中有43人奏效。

今后的发展前景和方向

CAR-T疗法因为使用了T细胞基因改造技术，确立了高精度医疗的地位，它不仅适用于血液肿瘤，还可应用于实体瘤的治疗。已有研究人员以神经胶质瘤和胰腺癌为对象进行了临床试验，并取得了完全缓解和完全代谢反应等治疗成果。

今后的课题恐怕就是治疗费用的降低和细胞制作方法的改善。

目前的CAR-T细胞免疫疗法是一种高度个性化的癌症治疗方法，需要以患者自身的T细胞为原料（属于“自体”CAR-T），单独为患者制作制剂，因此治疗费用较高。为了实现价格更低廉、通用性更高的通用CAR-T疗法，需要确立“非自体”的CAR-T制作技术。“非自体”CAR-T制作技术还能与基因编辑技术相结合，另外，T细胞还可以通过人胚胎干细胞（ES细胞）或诱导多能干细胞（iPS细胞）制造出来。

研究人员认为，如果“非自体”T细胞使用了干细胞技术、合成生物学技术相结合的T细胞，那么将会从抗原特异性、非自我反应性，组织相容性或者功能特性等方面取得具大优势。

今后，随着CAR-T细胞免疫疗法的实际应用，可能会使癌症的治疗方式发生巨大的改变。