文献综述：新型免疫抑制剂一吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil，骁悉、赛可平、Cellcept、霉酚酸吗啉乙酯、霉酚酸酯）是一种有机化合物，能特异性地抑制淋巴细胞嘌呤从合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸(1MPDH)的活性，因而具有强大抑制淋巴细胞增殖的作用。

对于接受肾脏和心脏移植术后的患者，吗替麦考酚酯具有维持免疫抑制治疗和作为移植术后的患者接受环孢霉素治疗产生严重的肾毒性，溶血性尿毒症综合症等毒性时的替代疗法。

吗替麦考酚酯对EB病毒诱导的B淋巴细胞母细胞转化抑制作用更强。但对其他快速分裂的细胞抑制作用较弱。霉酚酸(MPA)能抑制人T淋巴细胞对有丝分裂增殖反应。抑制人B淋巴细胞对T细胞依赖和T细胞非依赖性抗原的增殖反应，抑制美洲商陆抗原诱导B细胞多克隆抗体的产生，抑制记忆B细胞参与的抗破伤风类毒素IgG抗体的产生。MPA对白细胞-内皮细胞间的相互作用也有影响，能使T细胞与内皮细胞间的黏附力下降，不能穿过内皮达到炎症局部，因而具有潜在的浸润阻断活性。在动物模型中，MPA能明显抑制Th2型细胞因子的表达，而对Th1型细胞因子的表达则不影响。

霉酚酸吗啉乙酯（MMF）是MPA的2-吗啉基乙酯化产物。MMF口服吸收迅速，并转化为活性代谢产物MPA，MPA继而在肝脏内代谢形成失活的霉酚酸葡糖苷酸(MPAG)。MPA的平均相对生物利用度为94%，口服后Cmax为1h，12h内MPA的血浆浓度低于2.5μg/ml。半衰期约为16h。一般在用药第7天达到稳态血清浓度。MPA97%与血浆白蛋白结合。MPA主要经肾脏清除，90%以上以MPAG的形式从尿中排泄，少量从粪便中排出。

吗替麦考酚酯不用于自身免疫性疾病如天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病等。对吗替麦考酚酯或MPA过敏者禁用。孕妇、严重的活动性消化性疾病、骨髓抑制(含严重的中性粒细胞减少症)及伴有次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖激酶遗传缺陷的患者慎用。

吗替麦考酚酯具有较好的耐受性，尚无报道证实其具有肾毒性与肝毒性；但少数患者可有一过性肝酶升高。主要不良反应有：1.胃肠道反应：较轻微，主要有恶心、呕吐、腹泻、便秘及消化不良，偶可发生严重不良反应如胆囊炎、出血性胃炎、肠穿孔、胰腺炎及肠梗阻。2.骨髓抑制：发生率7%～35%。包括贫血、白细胞减少及血小板减少，其中以贫血和白细胞减少最常见。3.肿瘤：接受MPA治疗的患者可发生非黑素瘤性皮肤肿瘤，且易发生淋巴瘤和淋巴增殖性疾病。4.感染：MPA可引起机会性感染。最常见的是巨细胞病毒感染，其次为HSV感染、带状疱疹及念珠菌感染。

无论吗替麦考酚酯胶囊，还是分散片，其含量有250mg和500mg。每次0.5～1.5g，每天2次，单用或与糖皮质激素合用。

吗替麦考酚酯与其他免疫抑制药联合应用时，增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤癌)发生的危险，免疫系统过度抑制也可能增加被感染的机会。阿昔洛韦、更昔洛韦与本药合用，MPA的血药浓度没有显著改变；而肾功损害的患者在合用时，阿昔洛韦或更昔洛韦浓度升高。磺吡酮可能干扰本药从肾小管分泌，合用时本药的毒性增加。与含镁或铝的抗酸剂(如氢氧化镁、氢氧化铝)同服，本药的吸收减少。松果菊可兴奋免疫系统，可使本药的药效降低。铁剂可使本药的吸收减少、药效下降。与能干扰肠肝循环的药物(如考来烯胺)同用，可能会降低本药的药效。不能排除长期服用本药后改变口服避孕药的药动学参数的可能性。这可能导致口服避孕药的药效降低。用药期间不应接种减毒活疫苗，使用其他疫苗也可能无效。

吗替麦考酚酯为免疫抑制药，一般用于不能耐受其他免疫抑制药或疗效不满意或有严重器官损害的(弥漫性)结缔组织病。如：天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、银屑病、狼疮肾炎、重症难治性结缔组织病、难治性肾病患者等。经环磷酰胺治疗后疗效不满意或出现白细胞低下、肝肾功能异常等不能耐受者，可考虑换用吗替麦考酚酯。

吗替麦考酚酯与皮质类固醇以及环孢素或他克莫司同时应用，适用于预防：同种异体肾脏或肝脏移植患者中器官的排斥反应。

吗替麦考酚酯有致畸和致突变的可能，同时免疫抑制剂会增加感染的易感性，可能促进淋巴瘤和其他肿瘤的发生。

对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应者；孕妇及哺乳期妇女；未使用高效避孕方法的育龄期妇女应禁用吗替麦考酚酯；而本品可对驾驶及操作机器的能力产生中度影响。因此建议患者在驾驶或操作机器时慎用本品。严重的活动性消化性疾病、骨髓抑制（含严重的中性粒细胞减少）、伴有次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖激酶遗传缺陷的患者。

肝损伤者：伴有严重肝实质病变的肾脏移植受者不需要做剂量调整。肾损伤者：严重慢性肾功能损害的肾移植患者，在渡过了术后早期后，应避免使用大于每次1g，每日2次的剂量。吗替麦考酚酯根据不同疾病、不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异。

吗替考酚酯的常用剂型：吗替麦考酚酯片： 0.25g；0.5g。吗替麦考酚酯胶囊：0.25g。吗替麦考酚酯分散片：0.25g；0.5g。注射用吗替麦考酚酯：0.5g。吗替麦考酚酯干混悬剂：0.5g。

成人常用量：一次口服0.75g~1.0g，一日2次。维持量：一次0.25~0.5g，一日2次，空腹服用。儿童常用量：2~6岁：一日0.5g，分2次服；7~12岁：一日1.0g，分2次服；13~16岁：一日1.5g，分2次服。或一日15~30mg/kg，分2次。

使用吗替麦考酚酯期间需要注意：①使用该药期间应该密切观察有无过敏反应，以及有无严重肝肾损害。②吗替麦考酚酯的药效半衰期约17.9个小时。③漏服该药会影响药物在人体内的血药浓度，影响疗效。应及时吃药。④使用吗替麦考酚酯过量可能会导致免疫系统的过度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性。如果出现中性粒细胞降低，请停用本品或减少剂量。若过量服用建议多喝温开水，加速药物的排泄。另外，通过增加药物的分泌，该药可被胆酸结合剂清除，如消胆胺。若症状严重建议尽快就诊/送医急救。⑤该药属于新型免疫抑制剂，尤其适用于对环磷酰胺有禁忌的老年人及儿童的难治性原发性肾病综合征。所以，该药对于肾病的治疗有一定的效果，但只能对此病起到免疫调剂作用，不能根治。

吗替麦考酚酯片为免疫抑制剂，用于预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应，也可以与环孢素和肾上腺皮质激素同时使用。接受免疫抑制剂治疗的患者包括联合用药，接受吗替麦考酚酯片作为部分免疫抑制剂治疗，发生淋巴瘤及其他恶性肿瘤的危险性增加，特别是皮肤。危险性与免疫抑制剂的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制剂无关。由于所有的病人发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或者使用高防护因子的防晒霜限制暴露于阳光和紫外线下的时间。免疫系统的过度抑制可以增加感染的易感性，包括机会致病原菌性感染、致死感染和脓毒病。

肾脏移植：成人：对肾移植患者，推荐口服剂量为1 g，bid（日剂量为2 g）。虽然在临床试验中用过每次1.5 g，bid（日剂量3 g），且是安全和有效的，但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2 g 吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受3 g 的患者要好。肝脏移植：成人肝脏移植患者推荐口服剂量为0.5-1 g bid（每天剂量1-2 g）。在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对MPA AUC 无影响，但使MPA Cmax 下降40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者，如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。肝功能异常的患者：伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是，其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚。对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。老年人：合适的推荐剂量肾脏移植患者为1 g bid，肝脏移植患者为0.5-1 g bid。剂量调整，对于有严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率小于25ml/min/1.73m2）的肾移植患者，在渡过了术后早期后，应避免使用大于每次1.5g。

与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立，一方面是因为基础疾病的存在，另一方面是因为其它多种药物的联合应用。 1.在预防性肾脏，心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中，使用骁悉联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐，而且有迹象表明存在着高频率的某种类型的感染，例如，条件致病菌感染等。 2.恶性肿瘤：接受免疫抑制方案的患者，包括合并药物的患者，接受骁悉作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加。 3.条件致病菌感染：所有移植患者的条件致病菌感染的风险都增高，风险随免疫抑制负荷增加而加大。 4.儿童（年龄在3个月到18周岁之间）：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。 5.老年患者（65周岁）：同年轻人相比，老年人，尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨细胞病毒属组织侵入病）、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加。 6.消化系统：结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起）、胰腺炎、小肠绒毛萎缩的个别病例。 7.免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内

阿昔洛韦：同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦，MPAG 和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药：同时服用抗酸药，吗替麦考酚酯吸收减少。消胆胺：推荐吗替麦考酚酯不和消胆胺或其他影响肝肠循环的药物合用。环孢菌素A：环孢菌素A（CsA）的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植患者中，与联合使用西罗莫司和类似量骁悉的患者相比，合并使用骁悉和环孢菌素A 可将MPA 降低30-50%。更昔洛韦：在肾损伤的患者当中，吗替麦考酚酯与更昔洛韦或者它的前药，如缬更昔洛韦联合给药时，应对其进行仔细监视。口服避孕药：口服避孕药的药代动力学不受同服骁悉的影响。利福平：经过剂量校正以后，在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA 的暴露（AUC0-12h）下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候，对MPA 的暴露水平进行监测，并相应地调整骁悉的剂量，以维持临床疗效。他克莫司：在接受肝脏移植的患者中，合并使用他克莫司和骁悉对MPA 的AUC 或Cmax 没有影响。最近在肾移植患者中进行的一项研究也观察到了类似。

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