化疗+免疫疗法在胃食管腺癌一线治疗中的作用
胃食管腺癌(GEA)是全球癌症死亡的第三大病因,食管癌是全球癌症死亡的第六大病因。2018年,胃癌和食管癌共造成超过120万人死亡。一线铂类双重化疗是GEA和食管鳞状细胞癌(ESCC)的标准治疗方法,HER2阳性GEA患者添加曲妥珠单抗。
对于GEA患者来说,如果是HER2阳性, 一线使用曲妥珠单抗,二线使用雷莫芦单抗,三线使用纳武单抗和曲氟尿苷替匹嘧啶,都能延长总生存期(OS)。然而,许多转移性疾病患者只能再多接受一线治疗,这意味着他们没有机会从这些新型疗法中获益。对于晚期ESCC,没有靶向药物被获批,直到最近纳武单抗才被批准作为二线疗法,因此,一线治疗之后的治疗选择很有限。
与安慰剂相比,PD-1抗体纳武单抗在化疗难治性GEA患者中显示可改善OS,但此后在二线、一线和维持治疗的研究中都没有显示出阳性结果。在2020年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO )主席研讨会上,公布了四项随机试验的结果,可能会改变GEA和ESCC患者的治疗现状。下文重点了讨论了其中两项试验(Checkmate 649和ATTRACTION-4)的结果。
化疗+纳武单抗能成为GEA一线治疗新标准吗?
第一项试验Checkmate 649,这是一项全球的III期随机化研究,评估了 奥沙利铂为基础的化疗方案基础上加用纳武单抗在晚期GEA一线治疗中的效果。研究纳入的是既往未经治疗的、不可切除的、晚期或转移性胃癌、胃食管连接处癌(GEJ)或食管腺癌患者,HER2阴性或HER2状态未知,纳入患者时不考虑PD-L1状态。按照1 : 1 : 1的比例,患者被随机分配接受纳武单抗+伊匹单抗,纳武单抗+卡培他滨/奥沙利铂(CAPOX)或FOLFOX,或研究者选择的CAPOX或FOLFOX方案单独治疗。在ESMO 2020会议上,公布了化疗+纳武单抗(n=789)与单独化疗(n= 792)的比较结果。
CheckMate 649试验中,根据肿瘤PD-L1表达(≥1%或<1%)、地理区域(亚洲vs. 其他地区)、ECOG PS评分和化疗方案进行分层。主要终点是PD-L1综合阳性评分(CPS)>5分的患者的OS和无进展生存期(PFS)。次要终点包括PD-L1 CPS ≥1的患者的OS,然后是所有患者的OS。不过,CheckMate 649的主要终点在试验过程中发生了变化,可能是为了和其他研究的新数据进行比较。
在CPS≥ 5患者中,纳武单抗治疗的患者放射学缓解率更高(45% vs 60%),最终带来了 1.7个月的PFS增加和3.3个月的OS增加, 即使用联合治疗导致死亡风险降低29%。这种有临床意义的OS改善将会改变CPS≥5患者的临床实践。一些研究显示,人群中CPS ≥5的占比<40%,如何将这些结果推广到临床是一个值得探索的问题。
在次要终点中, CPS ≥1的患者以及所有患者中,纳武单抗组的OS也具有统计学意义的改善,但获益的程度在下降。在CPS≥5患者占比较低的现状下,了解CPS 1-4和CPS< 1患者的获益情况将具有意义。这些肿瘤患者是否能从纳武单抗治疗中获益,这个问题还有待研究。
第二个将化疗+免疫疗法用于未经治疗GEA患者的研究是ATTRACTION-4试验。ATTRACTION-4试验是一项随机、多中心、亚洲的II/III期研究,纳入HER2阴性、晚期胃癌或GEJ腺癌患者进行化疗±纳武单抗的初始治疗。发表的II期研究结果显示,纳武单抗联合SOX (S-1+奥沙利铂)或CAPOX,耐受性良好,并且疗效良好。ATTRACTION-4试验将724名亚洲患者随机分配到纳武单抗+化疗(奥沙利铂+S-1或卡培他滨)。ATTRACTION-4的主要终点是PFS和OS;任何一个结果出现阳性就意味着该研究达到了目标。
在ATTRACTION-4试验中,大多数患者为男性(70%-75%),胃部肿瘤居多(约90%),这也是亚洲试验能预测到的。 纳武单抗联合化疗时,放射学缓解率得到改善(48% vs 58%),PFS也得到改善(化疗组的中位PFS为8.3个月,纳武单抗+化疗组为10.5个月)。因此,该研究达到了主要终点,被认为是成功的。
然而,在27个月的中位随访期中,两组的OS无差异,分别为17.2和17.5个月。这项试验因对照组的生存率良好而引起了关注,但这一存活率与近期其他亚洲一线研究的结果没有显著差异。ATTRACTION-4试验的PFS和OS结果之间存在差异,可能是由于总体人群和对照组人群中进行二线治疗的比例较高(分别为66%和27%),或者与CheckMate 649相比缺乏生物标志物的选择。
ATTRACTION-4试验的结果是否可用于确定亚洲患者的一线治疗方案尚不清楚,但CHECKMATE-649试验的结果可以用于推荐CPS≥5的亚洲患者进行免疫治疗,因为该试验纳入了足够多的亚洲患者。
化疗+免疫疗法对GEA和食管癌患者的安全性
关于免疫检查点抑制剂联合标准一线化疗方案的安全性,CheckMate 649和ATTACTION-4试验均显示, 化疗+免疫治疗组的毒性有所增加,包括3-4级毒性。
在CheckMate 649中,化疗+纳武单抗治疗的患者比单纯化疗组出现了更多的3-4级不良事件(59% vs 44%),由于毒性更易出现一次或多次停药(36% vs 24%),但因毒性而中断治疗的情况较少(5% vs 8%)。在两个试验组中,治疗相关死亡都很罕见(化疗和化疗+免疫治疗组分别为1%和2%)。大多数免疫学不良事件是低等级的,接受联合治疗的患者中<5%为3-4级免疫学毒性。
同样,在KEYNOTE-590试验中,接受派姆单抗+化疗的患者中,≥3级毒性增加了4%,治疗相关死亡率增加了约1%。这些结果还比较乐观,在未来,研究如何区分化疗相关毒性和重叠的免疫相关毒性(如腹泻),将是胃食管癌管理的一个重要目标。
总结
抗PD-1治疗将成为GEA和食管鳞癌的标准治疗方法,不过还有一些关键问题仍有待探索,包括化疗+免疫疗法在免疫原性低或中等的肿瘤患者中的益处,还需要交叉验证和标准化PD-L1水平检测。随着联合治疗用于疾病早期阶段的试验在继续招募患者,希望这种方法可带来GEA患者生存率的提高。
参考文献:
Ann Oncol. 2021;32(5):590-599.
京东健康互联网医院医学中心
作者:刘山水,医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病,已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。
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